Immuntherapeutika

Monoklonale Antikörper (mAbs) werden in vitro hergestellt, um spezifische Zielantigene (Ags) zu erkennen; sie werden zur Behandlung von soliden und hämatopoetischen Tumoren, entzündlichen Erkrankungen und Infektionen eingesetzt. Die meisten mAbs im klinischen Einsatz zielen auf ein einzelnes Ag ab, aber einige wenige sind so konstruiert, dass sie bispezifisch sind. Zu den monoklonalen Antikörpern, die sich derzeit im klinischen Einsatz befinden, gehören

• Murine

• Chimäre

• Humanisierte

• Völlig menschlich

Murine monoklonale Antikörper werden hergestellt, indem einer Maus ein Antigen injiziert wird, ihre Milz geerntet wird, um B-Zellen zu erhalten, die für dieses Antigen spezifische Antikörper produzieren, diese Zellen mit unsterblichen Maus-Myelom-Zellen fusioniert werden, diese Hybridom-Zellen gezüchtet werden (z. B. in Zellkultur) und der Antikörper geerntet wird. Obwohl Maus-Antikörper den menschlichen Antikörpern ähnlich sind, ist die klinische Anwendung von Maus-monoklonalem Antikörper aufgrund der Produktion von humaner Anti-Maus-Antikörperproduktion begrenzt. Sie können eine Immunkomplex-Serumkrankheit (eine Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion) verursachen und werden schnell eliminiert.

Um die Probleme aufgrund der Verwendung von reinen Maus-Antikörper zu minimieren, haben Forscher rekombinante DNA-Techniken für die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern verwendet, die teilweise vom Menschen und teilweise von der Maus stammen. Je nach Anteil des Antikörper-Moleküls, das vom Menschen stammt, wird das resultierende Produkt auf eine der folgenden beiden Weisen bezeichnet:

• Chimär

• Humanisiert

Sowohl bei chimären als auch bei humanisierten monoklonalen Antikörpern beginnt der Prozess in der Regel wie oben beschrieben mit der Produktion von Maushybridomzellen, die Antikörper gegen das gewünschte Antigen bilden. Anschließend wird die DNA einiger oder aller variablen Anteile des Maus-Antikörpers mit DNA für Human-Immunglobulin verschmolzen. Die resultierende DNA kommt in eine Säugetier-Zellkultur, die dann das resultierende Gen hervorbringt, das den gewünschten Antikörper produziert. Wird das Mausgen für die gesamte variable Region neben der menschlichen Konstantenregion gespleißt, spricht man von "chimär". Wird das Mausgen nur für die Antigen-bindenden hypervariablen Regionen der variablen Region verwendet, wird das Produkt als "humanisiert" bezeichnet.

Die chimären monoklonalen Antiköropern aktivieren antigenpräsentierende Zellen (APC) und T-Zellen effektiver als murine monoklonale Antikörper, können aber immer noch die Produktion humaner Anti-Chimären-Antikörper induzieren.

Humanisierte monoklonale Antikörper gegen verschiedene Antigene sind für die Behandlung von Darmkrebs, Brustkrebs, Leukämie, Allergien, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung und Infektionen mit dem Respiratory-Syncytial-Virus verfügbar.

Voll menschliche monoklonale Antikörper werden unter Verwendung von transgenen Mäusen, die menschliche Immunglobulingene enthalten, oder unter Verwendung von Phagendisplay (d. h. eines auf Bakteriophagen basierenden Klonierungsverfahrens) von Immunglobulingenen, die aus humanen B-Zellen isoliert wurden, hergestellt. Vollständig humane monoklonale Antikörper haben eine geringere Immunogenität und können daher weniger unerwünschte Wirkungen haben.

Monoklonale Antikörper, die auf Checkpoint-Moleküle auf T-Zellen oder Tumorzellen abzielen (als Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet - siehe Tabelle Einige Immuntherapeutika im klinischen Einsatz) werden eingesetzt, um die Herunterregulierung von Antitumorreaktionen zu verhindern und einige bisher resistente Krebsarten wirksam zu behandeln. Da Checkpoint-Moleküle jedoch auch an anderen Arten der Immunantwort beteiligt sind, können Checkpoint-Inhibitoren schwere immunbedingte Entzündungs- und Autoimmunreaktionen (sowohl systemische als auch organspezifische) verursachen.

Diese hybriden Proteine werden durch Verknüpfen der Gensequenzen erzeugt, die alles oder einen Teil von 2 verschiedenen Proteinen kodieren, um ein chimäres Polypeptid zu generieren, das wünschenswerte Eigenschaften von Stammverbindungen besitzt (z. B. eine Zell-Target-Komponente mit einem Zellgift kombiniert). Die Halbwertszeit von therapeutischen Proteinen im Blutkreislauf können oft auch durch Verschmelzen an ein anderes Protein, das natürlicherweise eine längere Serum-Halbwertszeit hat (zum Beispiel die Fc-Region von IgG) verlängert werden.

Lösliche Versionen von Zytokinrezeptoren können die Wirkung von Zytokinen blockieren, indem sie sich mit ihnen verbinden, bevor sie sich an ihren normalen Zelloberflächenrezeptor binden.

Etanercept, ein Fusionsprotein, besteht aus 2 identischen Ketten vom CD120b Rezeptor für Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha. Dieser Wirkstoff blockiert Tumornekrosefaktor-Alpha und findet Anwendung in der Behandlung von rheumatoider Arthrititis, polyartikuläre Juvenile idiopathische Arthritis bei Spondylitis ankylosans, Psoriasisarthritis und Plaque-Psoriasis.

Mit koloniestimulierenden Faktoren (CSF) wie Erythropoietin, Granulozyten-CSF (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-CSF (GM-CSF) werden Patienten behandelt, die sich einer Chemotherapie oder Transplantation wegen hämatologischer Krankheiten und Krebs unterziehen, sowie bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie (siehe Tabelle Einige Immuntherapeutika in der klinischen Anwendung). Interferon-Alpha (IFN-Alpha) und IFN-gamma werden in der Behandlung von Krebs, Immunmangelkrankheiten und viralen Infektionen eingesetzt. IFN-beta wird zur Behandlung der rezidivierenden multiplen Sklerose eingesetzt.

Anakinra, eine leicht modifizierte Form des natürlich vorkommenden Interleukin-1R-Antagonisten, wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt; es heftet sich an den Interleukin-1-Rezeptor und verhindert so die Bindung von Interleukin-1, aber im Gegensatz zu Interleukin-1, aktiviert es den Rezeptor nicht.

Zellen, die Zytokinrezeptoren exprimieren, können Zielzellen sein für modifizierte Versionen des entsprechenden Zytokins (z. B. Denileukin Diftitox, ein Fusionsprotein mit Sequenzen von Interleukin-2 und von Diphtherietoxin). Denileukin wird beim T-Zell-Lymphom der Haut angewendet, um das Zellgift anzugreifen, die CD25-Komponenten des Interleukin-2-Rezeptors exprimieren.

Kleine lineare Peptide, ringförmige Peptide und kleine organische Moleküle sind als Agonisten oder Antagonisten für unterschiedliche Anwendungen entwickelt worden. Mit Screeningserien von Peptiden und organischen Verbindungen können potenzielle Mimetika identifiziert werden (z. B. Agonisten für Rezeptoren für Erythropoietin, Thrombopoietin und G-CSF).

Immunsystemzellen werden geerntet (z. B. durch Leukaphorese) und in vitro aktiviert, bevor sie dem Patienten zurückgegeben werden. Das Ziel ist, die normalerweise unzureichende Immunantwort auf Krebs zu verstärken. Zu den Verfahren zur Aktivierung von Immunzellen gehören die Erhöhung der Anzahl von zytotoxischen Antitumor-T-Zellen sowie deren Stimulierung durch Zytokine und die gepulste Exposition gegenüber Antigen-präsentierenden Zellen, wie dendritische Zellen mit Tumor-Antigenen. Vor der Rückübertragung an den Patienten können T-Zellen gentechnisch so verändert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CAR) oder T-Zell-Rezeptoren (TCR) exprimieren, die in der Lage sind, Tumorantigene zu erkennen, ein Ansatz, der sich bei Patienten mit Leukämie und Lymphom als wirksam erwiesen hat.