Die erblichen Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome sind eine Gruppe autosomal-dominanter autoinflammatorischer Erkrankungen, die durch wiederkehrende Fieberschübe und Entzündungssymptome gekennzeichnet sind; zu ihnen gehören das familiäre kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom, das Muckle-Wells-Syndrom und die neonatal beginnende entzündliche Systemerkrankung (NOMID). Die Diagnose wird klinisch gestellt. Die Behandlung erfolgt mit Interleukin-1-Inhibitoren.
Erbliche Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) stellen ein Spektrum von klinisch überschneidenden autoinflammatorischen Erkrankungen dar.
Sie werden verursacht durch:
Mutationen in dem NLRP3 Gen, das das Protein Cryopyrin kodiert, welches in die Entzündung und in die Verarbeitung von Interleukin-1Beta (IL1 Beta) eingreift.
Die Mutationen werden in einem autosomal-dominanten Muster vererbt und sind in der Regel Funktionsgewinnmutationen, die zu einer erhöhten Cryopyrin-Aktivität führen und dadurch eine verstärkte Freisetzung von IL-1-beta aus dem NLRP3-Inflammasom auslösen; dies führt zu Entzündungen und Fieber.
Das familiäre kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom (FCAS) verursacht typischerweise einen kälteinduzierten Urtikariaausschlag, begleitet von Fieber, Konjunktivitis und manchmal Arthralgien. Der Zustand tritt oft in den ersten Jahren des Lebens auf. FCAS ist die mildeste Form von CAPS.
Muckle-Wells-Syndrom (MWS) manifestiert sich sehr früh im Leben mit intermittierenden Fieberschüben, urtikariellen Hautausschlägen, Arthralgien und einem progredienten sensorineuralen Hörverlust. Eine sekundäre Amyloidose (AA-Amyloidose) kann sich im Laufe der Zeit entwickeln und zu Nierenfunktionsstörungen (z. B. Proteinurie, Niereninsuffizienz) bei 25 % der Patienten führen (1).
Die neonatal einsetzende multisystemische autoentzündliche Krankheit (NOMID) kann zusätzlich zu Fieber und einem wandernden urtikariellen Ausschlag Gelenk- und Gliedmaßendeformitäten, Gesichtsfehlbildungen, chronische aseptische Meningitis, zerebrale Atrophie, Uveitis, Papillenödem, Entwicklungsverzögerung und Amyloidose verursachen. NOMID ist die schwerste Form der CAPS. Bis zu 20% der Patienten sterben bis zum Alter von 20 Jahren, wenn sie nicht mit IL-1-Inhibitoren behandelt werden (2).
Autoinflammatorische periodische Fiebererkrankungen
CAPS = Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome; FMF = familiäres Mittelmeerfieber; NOMID = neonatal einsetzende multisystemale entzündliche Erkrankung; PFAPA = periodisches Fieber mit Aphthenstomatitis, Pharyngitis und zervikaler Adenitis; TRAPS = Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Allgemeine Literatur
1. Scarpioni R, Rigante D, Cantarini L, et al. Renal involvement in secondary amyloidosis of Muckle-Wells syndrome: marked improvement of renal function and reduction of proteinuria after therapy with human anti-interleukin-1β monoclonal antibody canakinumab. Clin Rheumatol. 2015;34(7):1311-1316. doi:10.1007/s10067-013-2481-2
2. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006;355(6):581-592. doi:10.1056/NEJMoa055137
Diagnose von erblichen Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen
Klinische Kriterien
Zu den vorgeschlagenen Diagnosekriterien für CAPS gehören erhöhte Entzündungsmarker und mindestens 2 der Folgenden (1):
urtikariaähnlicher Ausschlag
Episoden, die durch Kälte und/oder Stress ausgelöst werden
Schallempfindungsschwerhörigkeit
Muskuloskelettale Symptome, einschließlich Arthralgien, Arthritis und Myalgien
Chronische aseptische Meningitis
Skelettanomalien, einschließlich epiphysärem Überwuchs und frontaler Vorwölbung
Diese Kriterien haben eine Sensitivität von 81% und eine Spezifität von 94% (1). Die European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) haben ebenfalls diagnostische Überlegungen für CAPS angestellt (2).
Obwohl ein frühes Erkrankungsalter die Diagnose von Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) wahrscheinlicher macht, sollten CAPS auch bei Menschen mit einem späten Erkrankungsalter in Betracht gezogen werden, und zwar aufgrund der Seltenheit der Krankheit (so dass sie oft nicht in Betracht gezogen wird), des milden Phänotyps (der im frühen Leben nicht erkannt werden kann) und der somatischen Mutationen (keine Familienanamnese) (3).
Literatur zur Diagnose
1. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76(6):942-947. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209686
2. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
3. Putnam CD, Broderick L, Hoffman HM. The discovery of NLRP3 and its function in cryopyrin-associated periodic syndromes and innate immunity. Immunol Rev. 2024;322(1):259-282. doi:10.1111/imr.13292
Behandlung der erblichen Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome
IL-1 Inhibitoren
CAPS werden mit einem IL-1-Inhibitor behandelt (1). Eine frühzeitige Einleitung einer IL-1-gerichteten Therapie ist entscheidend, um irreversible Organschäden zu verhindern und die Prognose zu verbessern.
Therapeutische Optionen umfassen Anakinra einmal täglich, Rilonacept einmal wöchentlich oder Canakinumab alle 8 Wochen oder alle 4 Wochen bei refraktären Fällen (2–4). Dosisanpassungen können für Patienten mit NOMID aufgrund des Schweregrades der Erkrankung und für Patienten mit unvollständigem therapeutischem Ansprechen erforderlich sein.
Literatur zur Behandlung
1. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
2. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al: Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 360(23):2416–2425, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810787
3. Sibley CH, Plass N, Snow J, et al: Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: A cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 64(7):2375–2386, 2012. doi: 10.1002/art.34409
4. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, et al: Long-term efficacy and safety profile of rilonacept in the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes: Results of a 72-week open-label extension study. Clin Ther 34(10):2091–2103, 2012. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.09.009
