Kennzeichen der chronischen Granulomatose sind die Unfähigkeit der Leukozyten, aktivierte O2Verbindungen zu produzieren, und ein Defekt der mikrobiziden Funktion der Phagozyten. Diese Störungen manifestieren sich in rezidivierenden Infektionen, multiplen granulomatösen Läsionen der Lunge, Leber, Lymphknoten sowie des Gastrointestinal- und Urogenitaltrakts; ferner kann es zu Abszessen, Lymphadenitis, Hypergammaglobulinämie, erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit und Anämie kommen. Die Diagnose wird mittels Durchflusszytometrie (oxidatives Burst-Assay) gestellt, die der Bestimmung der Bildung von O2Radikalen in Leukozyten dient. Die Behandlung besteht in der Gabe von Antibiotika, fungiziden Substanzen und Interferon-gamma; Transfusionen von Granulozyten können notwendig werden.
(Siehe auch Übersicht über Immunodeficiency Disorders und Annäherung an den Patienten mit einer Immunschwäche-Störung.)
Die chronische Granulomatose (CGD) ist ein primäre Immunschwächekrankheit, dazu gehören phagozytische Zelldefekte. In mehr als 50% der Fälle mit CGD ist die Krankheit als X-chromosomal-rezessives Merkmal vererbt und tritt daher nur bei Männern auf. In den übrigen Fällen erfolgt die Vererbung autosomal-rezessiv. Häufige Mutationen, die für CGD verantwortlich sind, betreffen die gp91 phox- (X-chromosomale Form), p22phox-, p47phox- und p67phox-Gene.
Wegen eines Aktivitätsmangels der Nikotinamid-Adenindinukleotid-Phosphatoxidase können die Leukozyten von Patienten mit CGD kein Wasserstoffperoxid, kein Superoxid und keine anderen aktivierten O2-Verbindungen bilden. Aufgrund eines Defekts der mikrobiziden Funktion können Bakterien und Pilze, trotz normaler Phagozytose nicht zerstört werden.
Symptome und Anzeichen von CGD
Die chronische Granulomatose manifestiert sich mit rezidivierenden Abszessen in der frühen Kindheit. Bei einigen Patienten kann sich der Ausbruch der Krankheit bis in das frühe Adoleszentenalter verzögern. Typische Pathogene sind Katalase-produzierende Erreger (z. B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas sp. und Pilze). Aspergillus-Infektionen sind die Haupttodesursache.
Multiple granulomatöse Läsionen treten in Lunge, Leber, Lymphknoten, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt auf (wo sie Obstruktionen verursachen). Eitrige Lymphadenitis, Hepatosplenomegalie, Pneumonie und hämatologische Zeichen einer chronischen Infektion sind häufig zu sehen. Außerdem kommen Haut-, Lymphknoten-, Lungen-, Leber- und perianale Abszesse, Stomatitis und Osteomyelitis vor.
Das Wachstum kann verzögert sein.
X-chromosomale Träger der chronischen granulomatösen Erkrankung gp91 phox können asymptomatisch sein oder verschiedene, meist weniger schwere Symptome entwickeln, darunter Gelenkschmerzen mit einem lupusähnlichen Syndrom, aphthöse Ulzera, chorioretinale Läsionen und Photosensibilität (1).
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Battersby AC, Braggins H, Pearce MS, et al: Inflammatory and autoimmune manifestations in X-linked carriers of chronic granulomatous disease in the United Kingdom. J Allergy Clin Immunol 140:628–630, 2017.
Diagnose von CGD
Durchflusszytometrisches oxidatives (Respiratory) Burst-Assay
Die Diagnose einer chronischen granulomatösen Erkrankung erfolgt durch einen durchflusszytometrischen oxidativen (respiratorischen) Burst-Assay zum Nachweis der Sauerstoffradikalproduktion mit Dihydrorhodamin 123 (DHR) oder nitroblauem Tetrazolium (NBT). Dieser Test kann auch die weiblichen Träger der X-chromosomal gebundenen Form und rezessiver Formen identifizieren. Bei diesen Formen zeigt der Test mit DHR 2 Populationen von Phagozyten, normale und betroffene.
Gentests werden durchgeführt, um den Gendefekt zu bestätigen, sind aber nicht erforderlich, um die Diagnose zu stellen. Geschwister werden in der Regel mit DHR gescreent.
Hypergammaglobulinämie und Anämie können auftreten, die Erythrozytensedimentationsrate ist erhöht.
Behandlung von CGD
Prophylaktische Antibiotika und in der Regel Antimykotika
Normalerweise Interferon-gamma
Bei schweren Infektionen, Granulozyten-Transfusionen
Hämatopoetische Stammzellentransplantation
Die Behandlung der chronischen granulomatösen Erkrankung besteht in einer kontinuierlichen prophylaktischen Antibiotikabehandlung, insbesondere Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160/800 mg oral 2-mal täglich. Oral Antimykotika werden als primäre Prophylaxe gegeben oder hinzugefügt werden, wenn Pilzinfektionen auch nur einmal auftreten; nützlichsten sind
Itraconazol oral einmal täglich (100 mg Kapsel für Patienten < 13 Jahre oder mit einem Gewicht < 50 kg; 200 mg Tablette für Patienten ≥ 13 Jahre oder mit einem Gewicht > 50 kg)
Voriconazol oral alle 12 Stunden (9 mg/kg orale Suspension für Patienten von 2–12 Jahren oder mit einem Gewicht < 40 kg; 200 mg Tablette für Patienten mit einem Gewicht ≥ 40 kg)
Posaconazol 300 mg Retardtablette oral 2-mal täglich an Tag 1, danach 300 mg einmal täglich; gewichtsabhängige Dosierung für Patienten mit einem Gewicht < 40 kg
Interferon-gamma kann die Schwere und die Häufigkeit von Infektionen verringern und wird der Behandlung in der Regel hinzugefügt. Die übliche Dosis beträgt 50 mcg/m2 subkutan 3-mal/Woche.
Bei schweren Infektionen können Granulozytentransfusionen lebensrettend sein.
Wenn der Transplantation eine Chemotherapie vorausgeht, ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation von einem humanen Leukozytenantigen-identischen Geschwistern in der Regel erfolgreich.
Eine Gentherapie wird in aktuellen Studien untersucht.
Wichtige Punkte
Eine chronische Granulomatose (CGD) wird vermutet, wenn die Patienten während der Kindheit rezidivierende Abszesse haben (manchmal nicht vor dem frühen Jugendalter), insbesondere dann, wenn das Pathogen ein Katalase-produzierender Erreger ist (z. B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas und Pilze).
Das durchflusszytometrische oxidative Burst-Assay wird zur Diagnose von CGD und zur Identifikation der Träger angewandt.
Die meisten Patienten werden mit prophylaktischen Antibiotika, Antimykotika und Interferon-gamma behandelt.
Bei schweren Infektionen werden Granulozyttransfusionen verabreicht.
Ziehen Sie eine hämatopoetische Knochenmarktransplantation in Erwägung.
