Das familiäre Mittelmeerfieber ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die durch wiederkehrende Fieberschübe und Peritonitis, manchmal mit Pleuritis, erysipelartigem Erythem, Arthritis und selten auch Perikarditis gekennzeichnet ist. Es kann sich eine Amyloidose entwickeln, die manchmal zu Nierenversagen führt. Menschen mit genetischen Ursprung im Mittelmeerraum sind häufiger als andere ethnische Gruppen betroffen. Die Diagnose basiert auf klinischem Verdacht und Gentest. Die Behandlung besteht aus einer prophylaktischen Gabe von Colchicin, die bei den meisten Patienten die akuten Anfälle sowie eine renale Amyloidose verhindern kann. Patienten, die Colchicin-resistent sind oder es nicht vertragen, können mit Interleukin-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab, Rilonacept) behandelt werden. Die Prognose ist mit Behandlung ausgezeichnet.
Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) tritt vornehmlich bei Menschen auf, die ihren genetischen Ursprung im Mittelmeerraum haben, so etwa die sephardischen Juden, die nordafrikanischen Araber, Armenier, Türken, Griechen und Italiener. Es sind jedoch auch bei genügend anderen Gruppen Fälle aufgetreten (z. B. bei Menschen mit aschkenasisch-jüdischer, kubanischer oder japanischer Abstammung), so dass die Diagnose nicht allein auf der Grundlage der Abstammung ausgeschlossen werden sollte.
Ätiologie des familiären Mittelmeerfiebers
Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) wird verursacht durch
Mutationen im MEFV Gen am kurzen Arm von Chromosom 16
Die Mutation wird klassischerweise autosomal-rezessiv vererbt, aber auch Heterozygote können einen klinischen Phänotyp aufweisen. Familiäres Mittelmeerfieber-Mutationen sind Funktionsgewinne, d. h. sie verleihen einem Protein eine neue oder verstärkte Aktivität, mit einem Gendosierungseffekt (d. h. mehr Kopien des abnormen Gens vermitteln eine größere Wirkung). Das MEFV-Gen kodiert normalerweise für ein Protein (Pyrin oder Marenostrin), das in den zirkulierenden Neutrophilen exprimiert wird.
Pyrin spielt eine Rolle bei der angeborenen Immunität. Es erkennt Veränderungen in der Aktivität der kleinen GTPase RhoA, einem molekularen Schalter, der eine Vielzahl von Signaltransduktionswegen einschließlich der Organisation des Zytoskeletts reguliert. Pathogene Virulenztoxine (wie Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, und Vibrio cholera) egulieren die RhoA-Aktivität herunter und bewirken, dass sich Pyrin zusammen mit anderen Proteinen zu einem Pyrin-Inflammasom zusammenfügt, das schließlich zur Produktion des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-1 beta (IL-1 beta) führt. Die pathogenen MEFV-Varianten begünstigen den aktiven Zustand von Pyrin und führen zur Ruptur der Zellmembran (Pyroptose) und zur Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (1).
Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass Yersinia pestis, der Erreger der Beulenpest, zur positiven Selektion von familiären Mittelmeerfieber-assoziierten MEFV-Mutationen geführt hat. Diese Mutationen verschaffen bestimmten Menschen, die Yersinia pestis beherbergen, einen Überlebensvorteil (2).
Literatur zur Ätiologie
1. Ben-Chetrit E: Old paradigms and new concepts in familial Mediterranean fever (FMF) - an update 2023. Rheumatology (Oxford) kead439, 2023. doi: 10.1093/rheumatology/kead439
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol 21(8):857–867, 2020. doi: 10.1038/s41590-020-0705-6
Symptome und Anzeichen des familiären Mittelmeerfiebers
Der Beginn des familiären Mittelmeerfiebers liegt in der Regel zwischen 5 und 15 Jahren, kann aber viel später oder früher auftreten, auch im Kindesalter. Die Anfälle treten unregelmäßig auf. Sie dauern 12–72 Stunden, in manchen Fällen sogar länger. Die Häufigkeit der Anfälle schwankt zwischen zwei Anfällen pro Woche bis zu einem Anfall pro Jahr (in den meisten Fällen tritt alle 2–6 Wochen ein Anfall auf). Körperliche und emotionale Stressoren (z. B. körperliches Trauma, Infektion, Menstruation) können Anfälle auslösen (1). Schweregrad und Häufigkeit nehmen mit zunehmendem Alter, während der Schwangerschaft oder bei Patienten mit einer Amyloidose oft ab. Spontanremissionen können über mehrere Jahre anhalten.
Das Hauptsymptom ist Fieber bis zu 40° C, meist begleitet von einer Peritonitis. Bei 95% der Patienten kommt es zu Bauchschmerzen (die meist in einem Quadranten beginnen und sich dann über den ganzen Bauchraum ausbreiten), die in ihrem Schweregrad von Anfall zu Anfall variieren können. Auf dem Höhepunkt eines Anfalls kann es zu Symptomen wie abgeschwächten Darmgeräuschen, geblähtem Abdomen, Abwehrspannung und reaktiver Schmerzhaftigkeit kommen, die bei der körperlichen Untersuchung nicht von einer Darmperforation zu unterscheiden sind. Infolgedessen werden einige Patienten dringend einer Laparotomie unterzogen, bevor die richtige Diagnose gestellt wird. Bei einer Pleurabeteiligung kann es zu Dyspnoe aufgrund von Pleuraschmerzen kommen.
Zu den weiteren Erscheinungsformen des familiären Mittelmeerfiebers gehören Arthritis (in 25%), die in der Regel Knie, Knöchel und Hüfte betrifft; ein Erysipel-ähnlicher Ausschlag am Unterschenkel; und skrotale Schwellung und Schmerzen, die durch eine Entzündung der Tunica vaginalis des Hodens verursacht werden. Eine rezidivierende Perikarditis mit Brustschmerzen ist selten. Die pleuralen, synovialen und dermalen Manifestationen des FMF variieren in ihrer Häufigkeit bei den verschiedenen Bevölkerungsgruppen (2).
Trotz der Schwere der Symptome im akuten Anfall erholen sich die meisten Patienten rasch und bleiben bis zum nächsten Anfall krankheitsfrei.
Autoinflammatorische periodische Fiebererkrankungen
CAPS = Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome; NOMID = neonatal einsetzende multisystemale entzündliche Erkrankung; PFAPA = periodisches Fieber mit Aphthenstomatitis, Pharyngitis und Adenitis; TRAPS = Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Komplikationen des familiären Mittelmeerfiebers
Die bedeutendste langfristige Komplikation des familiären Mittelmeerfiebers ist
Chronische Niereninsuffizienz, die durch die Ablagerungen des Amyloids in den Nieren verursacht wird.
Amyloid kann sich auch im Gastrointestinaltrakt, in der Leber, im Herz, in den Hoden und in der Schilddrüse ablagern.
Familiäres Mittelmeerfieber kann bei bis zu einem Drittel der unbehandelten Frauen zu Unfruchtbarkeit oder Spontanabort führen, da sich peritoneale pelvine Adhäsionen bilden, die die Empfängnis beeinträchtigen.
FMF erhöht das Risiko für andere entzündliche Erkrankungen, wie z. B. ankylosierende Spondylitis, Immunglobulin-A-assoziierte (IgA) Vaskulitis, Polyarteriitis nodosa, und Behçet-Krankheit (3).
Literatur zu Symptomen und Beschwerden
1. Yenokyan G, Armenian HK: Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol 175(10):1054-1061, 2012. doi: 10.1093/aje/kwr460
2. Ben-Chetrit E, Yazici H: Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol 37 Suppl 121(6):18-22, 2019. PMID: 31694745
3. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al: Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford) 59(6):1372–1380, 2020. doi: 10.1093/rheumatology/kez410
Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers
Klinische Abklärung
Gentests
Die Diagnose von familiärem Mittelmeerfieber wird hauptsächlich klinisch basierend auf Tel HaShomer-Kriterien gestellt (siehe Tabelle Tel HaShomer Criteria for the Diagnosis of Familial Mediterranean Fever) (1), aber Gentests sind verfügbar und sind besonders nützlich bei der Bewertung atypischer Fälle. Allerdings sind die derzeitigen Gentests nicht unfehlbar; einige Patienten mit phänotypisch unverwechselbarem familiären Mittelmeerfieber haben nur ein einziges mutiertes Gen oder gelegentlich keine offensichtlichen Mutationen im MEFV-Gen. Etwa 10 bis 20% der Patienten, die die diagnostischen Kriterien für familiäres Mittelmeerfieber erfüllen, weisen keine MEFV-Mutationen auf, was darauf hindeutet, dass epigenetische und umweltbedingte Faktoren zur Pathogenese der Krankheit beitragen (2).
Unspezifische Befunde sind erhöhte Leukozyten mit einem Überwiegen der Segmentkernigen, eine erhöhte Erythrozytensedimentationsrate, CRP und erhöhtes Fibrinogen. Eine Urinausscheidung von > 0,5 g Protein/24 h weist auf eine renale Amyloidose hin.
Die Differenzialdiagnose sollte eine akute intermittierende Porphyrie, ein hereditäres Angioödem mit abdominalen Anfällen, eine Pankreatitis und andere erbliche Arten eines erneuten Fieberanfalls einschließen.
Tel HaShomer-Kriterien für die Diagnose von familiärem Mittelmeerfieber *
Hauptkriterien |
Typische Anfälle† von
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Unvollständige Anfälle ‡ des Abdomens |
Nebenkriterien |
Unvollständige Anfälle‡, die die Brust, die Gelenke oder beides betreffen |
Beinschmerzen bei Anstrengung |
Günstiges Ansprechen auf die Behandlung mit Colchicin |
* Diagnose erfordert ≥ 1 Hauptkriterium oder ≥ 2 untergeordnete Kriterien. |
† Typische Anfälle sind rezidivierend (mindestens 3 Episoden des gleichen Typs), febril (Rektaltemperatur ≥ 38° C) und von kurzer Dauer (12-72 Stunden). |
‡ Unvollständige Anfälle sind schmerzhaft und rezidivierend. Sie unterscheiden sich von typischen Angriffen in 1 oder 2 Merkmalen:
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Data from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Literatur zur Diagnose
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers
Täglich Colchicin
Bei Patienten, die Colchicin-resistent oder -intolerant sind, Interleukin-1 (IL-1)-Inhibitoren
Zur Vorbeugung von Anfällen und Amyloidose sollte sofort nach Diagnosestellung mit täglichem prophylaktischem Colchicin begonnen werden (1). Colchicin führt bei fast 95% der Patienten zu einer vollständigen Remission oder deutlichen Verbesserung. Wenn Anfälle oder subklinische Entzündungen fortbestehen, sollte die Colchicin-Dosis erhöht werden. Die Einführung von Colchicin auf dem Höhepunkt eines Anfalls ist nicht von Vorteil. Kinder benötigen eine Dosisanpassung für Colchicin, die in der Regel auf Alter, Gewicht und Schwere von Phänotyp und Genotyp basiert (2). Auch bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden. Die breite, prophylaktische Anwendung von Colchicin ist mit einem dramatischen Rückgang der Inzidenz von Amyloidose und konsekutivem Nierenversagen assoziiert.
Colchicin trägt nicht zu dem erhöhten Risiko von Unfruchtbarkeit oder Spontanaborten bei den betroffenen Frauen bei; wenn es während der Schwangerschaft eingenommen wird, erhöht es nicht das Risiko von teratogenen Ereignissen. Ein mangelndes Ansprechen auf Colchicin ist häufig auf eine schlechte Compliance mit der Therapie zurückzuführen.
Patienten, die gegen Colchicin resistent sind oder es nicht vertragen, können mit IL-1-Inhibitoren behandelt werden (Anakinra einmal täglich, Rilonacept wöchentlich oder Canakinumab alle 4 Wochen) (3, 4). Die Rolle der IL-1-Hemmer bei der Vorbeugung von Amyloidose ist jedoch nach wie vor unbekannt, und Patienten, die IL-Hemmer einnehmen, sollten weiterhin Colchicin einnehmen, wenn sie es vertragen.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) und Paracetamol werden manchmal zur Analgesie benötigt.
Literatur zur Behandlung
1. Ter Haar N, Lachmann H, Özen S, et al: Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 72(5):678-685, 2013. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268
2. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al: Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum 49(3):459-463, 2019. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
2. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690
3. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314
Wichtige Punkte
Familiäres Mittelmeerfieber wird durch eine autosomal-rezessive Mutation im MEFV-Gen verursacht, das für das Pyrin-Protein kodiert, das die Entzündungsreaktion der Neutrophilen moduliert.
Menschen mit genetischen Ursprung im Mittelmeerraum sind häufiger (aber nicht ausschließlich) betroffen.
Die Patienten haben kurze Anfälle von Fieber, Bauchschmerzen und manchmal auch andere Symptome wie Pleuritis, Arthritis und Hautausschlag.
Die renale Amyloidose, die manchmal zu Nierenversagen führt, ist die häufigste Komplikation. Eine prophylaktische Colchicingabe bietet jedoch Schutz gegen die Amyloidose.
Diagnostizieren Sie klinisch; Gentests sind verfügbar und können die Diagnose unterstützen.
Tägliches Colchicin führt bei den meisten Patienten zu einem deutlichen Schutz vor Anfällen, aber Patienten, die Colchicin-resistent oder -intolerant sind, können einen IL-1-Hemmer (Anakinra, Rilonacept oder Canakinumab) erhalten.
