Akute Porphyrien ergeben sich aus Mangel an bestimmten Enzymen in der Häm-Biosynthese, was zu einer Akkumulation von Häm-Vorstufen führt, welche intermittierende Anfälle abdominaler Schmerzen und neurologische Symptome verursachen. Die Anfälle werden durch bestimmte Medikamente und andere Faktoren ausgelöst. Die Diagnostik basiert auf dem Nachweis erhöhter Spiegel des Porphyrinvorläufers Delta-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen im Urin während eines Anfalls. Die Anfälle werden mit Glukose oder in schweren Fällen mit einer IV Gabe von Häm behandelt. Eine symptomatische Behandlung, zu der die Analgesie zählt, wird nach Bedarf verabreicht.
(Siehe auch Übersicht über Porphyrie.)
Zu den akuten Porphyrien gehören, in der Reihenfolge der abnehmenden Prävalenz:
Akute intermittierende Porphyrie (AIP)
Porphyria variegata (VP)
Hereditäre Koproporphyrie (HC)
Delta-Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defizit-Porphyrie (ALAD)
Patienten mit Porphyria variegata und hereditärer Koproporphyrie, mit oder ohne neuroviszerale Symptome, können bullöse Eruptionen entwickeln, vor allem auf den Händen, den Unterarmen, im Gesicht, am Hals oder an anderen Bereichen der dem Sonnenlicht ausgesetzten Haut.
Bei den Heterozygoten zeigen akute Porphyrien nur selten vor der Pubertät eine klinische Manifestation; und nach der Pubertät in nur 2 bis 4% der Fälle. Bei Homozygoten und zusammengesetzten Heterozygoten liegt der Krankheitsbeginn für gewöhnlich in der Kindheit, und der Krankheitsverlauf ist meist schwer.
auslösende Faktoren
Es gibt viele auslösende Faktoren, die in der Regel die Biosynthese von Häm-Vorläufern über die katalytische Kapazität des defekten Enzyms hinaus beschleunigen. Daraus resultiert eine Akkumulation der Porphyrinvorläufer Porphobilinogen (PBG) und Delta-Aminolävulinsäure (ALA), oder im Fall von ALA-Dehydratase (ALAD)-Mangel-Porphyrie nur eine Akkumulation der ALA.
Die Anfälle werden vermutlich durch verschiedene, manchmal auch durch nicht zu identifizierende Faktoren ausgelöst. Identifizierte auslösende Faktoren umfassen:
Hormonelle Veränderungen bei Frauen, insbesondere während der Lutealphase des Menstruationszyklus
Medikamente
Kalorienarme, kohlenhydratarme Ernährung
Alkohol
Ausgesetztheit gegenüber organischen Lösungsmitteln
Infektionen und andere Krankheiten
Operative Eingriffe
Emotionaler Stress
Hormonelle Faktoren spielen eine wichtige Rolle. Frauen zeigen häufiger Anfälle als Männer, insbesondere in Zeiten hormoneller Umstellungen (z. B. während der Lutealphase des Menstruationszyklus, bei Gebrauch oraler Kontrazeptiva, in den ersten Schwangerschaftswochen oder in der Zeit direkt nach der Geburt). Dennoch ist eine Schwangerschaft nicht kontraindiziert.
Weitere Faktoren sind Medikamente, insbesondere solche, die die hepatische ALA-Synthase und Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren. Die Anfälle treten für gewöhnlich innerhalb von 24 Stunden nach Exposition gegenüber dem auslösenden Medikamentes auf. Viele Medikamente sind problematisch, vor allem Barbiturate, Hydantoine, andere Antiepileptika, Trimethoprim und Fortpflanzungshormone (Progesteron und verwandte Steroide). Der Risikograd und der Grad der Sicherheit variieren jedoch erheblich; aktuelle Informationen sollten in Online-Datenbanken wie www.drugs-porphyria.org und der American Porphyria Foundation gesucht werden.
Die Exposition gegenüber Sonnenlicht löst bei der variegaten Porphyrie und selten auch bei der hereditären Koproporphyrie kutane Symptome aus.
Symptome und Anzeichen von akuten Porphyrien
Die Symptome und Beschwerden der akuten Porphyrie betreffen das Nervensystem, das Abdomen oder beides (neuroviszerale Symptome). Die Anfälle entwickeln sich über Stunden oder Tage und können bis zu mehrere Wochen andauern. Die meisten Träger des Gens erleben zeitlebens keine oder nur wenige Anfälle. Andere leiden unter stets wiederkehrenden Symptomen. Bei einigen Frauen treten wiederkehrende Anfälle häufig im Zusammenhang mit der zweiten Phase des Menstruationszyklus (Lutealphase) auf.
Der akute Porphyrieanfall
Die Symptome und Anzeichen von Anfällen sind unspezifisch und können viele andere Krankheitsprozesse imitieren. Verstopfung, Müdigkeit, Veränderungen des geistigen Zustands (oft als "Nebel" beschrieben) und Schlaflosigkeit gehen einem akuten Anfall in der Regel voraus. Die häufigsten Symptome eines Anfalls sind
Bauchschmerzen
Erbrechen
Die Unterleibsschmerzen sind oft unerträglich und stehen in keinem Verhältnis zu schmerzhafter Bauchdeckenspannung oder anderen physischen Beschwerden. Abdominelle Manifestationen können auf Auswirkungen auf die viszeralen Nerven zurückzuführen sein. Oft ist keine Entzündung vorhanden, das Abdomen ist weich und es gibt keine Anzeichen einer Peritonitis.
Eine Minderheit von Patienten mit akuten hepatischen Porphyrien entwickelt auch eine akute Pankreatitis, für die alternative mögliche Ursachen, wie Gallensteine, übermäßiger Alkoholkonsum und schwere Hypertriglyzeridämie, nicht gefunden werden.
Temperatur und Leukozytenzahlen sind in der Regel normal oder nur leicht erhöht. Eine Darmdistension kann infolge eines paralytischen Ileus auftreten. Der Urin ist rot oder rötlich-braun und während eines Anfalls stark positiv für Porphobilinogen.
Alle Teile des peripheren Nervensystems sowie das Zentralnervensystem können betroffen sein. Eine motorische Neuropathie mit schweren und anhaltenden Anfällen ist häufig. Die Muskelschwäche beginnt normalerweise in den Extremitäten, kann aber jedes Motoneuron oder jeden Hirnnerv betreffen und bis zur Tetraplegie fortschreiten. Eine bulbäre Beteiligung kann Atemlähmung verursachen.
Die Beteiligung des Zentralnervensystems kann Krampfanfälle oder mentale Störungen (z. B. Apathie, Delirium, Depression, Agitation, Psychosen, Halluzinationen) verursachen. Krampfanfälle, psychotisches Verhalten und Halluzinationen können auf eine Hyponatriämie oder Hypomagnesiämie zurückzuführen sein oder durch diese verschlimmert werden. Hyponatriämie kann während eines akuten Anfalls aufgrund einer übermäßigen Freisetzung von Vasopressin (antidiuretisches Hormon [ADH]) und/oder der Verabreichung von hypotonen Infusionslösungen (5% oder 10% Dextrose in Wasser), eine Standard-Behandlung bei akuten Attacken, auftreten. Die Ursache der Hypomagnesiämie ist nur wenig bekannt. Einige Patienten entwickeln Merkmale des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES), das durch Kopfschmerzen, veränderten mentalen Status, Krampfanfälle und Sehstörungen gekennzeichnet ist, von denen angenommen wird, dass sie auf ein Ödem im hinteren Okzipital- und Parietallappen zurückzuführen sind (1)
Eine exzessive Katecholaminausschüttung verursacht generell Unruhe und Tachykardien. Selten führt eine Katecholamin-induzierte Arrhythmie zum plötzlichen Tod. Die labile Hypertonie mit transient hohem Blutdruck kann Gefäßveränderungen verursachen und unbehandelt zu einer irreversiblen Hypertonie führen. Die chronische Nierenerkrankung bei akuter Porphyrie ist multifaktoriell; die akute Hypertonie (die möglicherweise zu chronischer Hypertonie führt) ist wahrscheinlich ein Hauptauslöser. Bei Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie, die eine chronische Nierenerkrankung entwickelt haben, wurden jedoch genetische Faktoren gefunden, insbesondere eine genetische Variation im Peptid-Transporter 2 (PEPT2)-Gen, das für einen Peptid- und Aminosäuretransporter kodiert, der die Rückresorption von ALA im proximalen Tubulus beeinflussen kann. Insbesondere wurde festgestellt, dass Träger der Variante mit höherer Affinität (PEPT2*1*1) eine schwerere Nierenfunktionsstörung haben als Träger der Varianten mit geringerer Affinität.
Subakute und chronische Symptome
Einige Patienten zeigen über einen langen Zeitraum subakute Beschwerden (z. B. Verstopfung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rücken- und Oberschenkelschmerzen, Parästhesien, Tachykardien, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Depression, Angstgefühl oder andere Beeinträchtigungen der Stimmung, Krampfanfälle). Chronische Symptome zwischen den Anfällen treten wahrscheinlich bei vielen Patienten auf, insbesondere bei denen, die mehr als einen akuten Anfall erlebt haben, wobei Schmerzen das häufigste Symptom sind (2). Bei vielen Patienten traten täglich Symptome auf.
Hautsymptome bei Variegata-Porphyrie und erblicher Koproporphyrie
Photodermatose und bullöse Hautveränderungen können sich auf sonnenexponierten Hautpartien entwickeln, selbst bei Abwesenheit neuroviszeraler Symptome. Oftmals bemerken die Patienten den Zusammenhang mit der Sonnenlichtexposition nicht. Kutane Manifestationen sind identisch mit denen der Porphyria cutanea tarda; Läsionen treten in der Regel auf den Dorsalseiten der Hände und Unterarme, dem Gesicht, der Ohren und dem Hals auf.
Spätkomplikationen bei akuten Porphyrien
Eine Beteiligung der Motorik während des akuten Anfalls kann auch zwischen den Anfällen zu fortbestehender Muskelschwäche und Muskelatrophie führen. Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom, systemischer Bluthochdruck und eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion treten mit Erreichen der mittleren Altersstufe häufiger bei akuter intermittierender Porphyrie und vermutlich auch bei Porphyria variegata und hereditärer Koproporphyrie auf, insbesondere bei Patienten mit früheren porphyrischen Attacken (3).
Literatur zu Symptomen und Beschwerden
1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019. doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011
2. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018. doi:10.1007/s40271-018-0319-3
3. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021. doi:10.1002/hep.31460
Diagnose von akuten Porphyrien
Urinuntersuchung auf Porphobilinogen (PBG) und Kreatinin
Bei positivem Urinbefund quantitative Bestimmung von Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogem (PBG) im Urin sowie Kreatininbestimmung
Zur Bestätigung einer akuten hepatischen Porphyrie (AHP) und zur Bestimmung des Typs ist eine genetische Analyse erforderlich.
Bevor genaue Gentests zur Verfügung standen, wurde zur Bestätigung der AIP-Diagnose die Aktivität der PBG-Deaminase (auch HMBS genannt) in den Erythrozyten gemessen. Da jedoch ~5% der AIP-Patienten eine normale PBG-Deaminase-Aktivität in den Erythrozyten aufweisen und bis zu 20% eine grenzwertige Aktivität haben, die sich mit der von Normalen überschneidet, ist es möglich, dass die Aktivität der PBG-Deaminase in den Erythrozyten zu hoch ist. Es wird nicht mehr empfohlen, solche Tests routinemäßig zur Bestätigung der Diagnose durchzuführen. Sie können in seltenen Fällen auch dann erforderlich sein, wenn biochemische Tests erhöhte ALA- und PBG/Kreatininwerte im Urin ergeben, genetische Tests jedoch keine ursächliche Mutation ergeben haben. Letzteres tritt selten auf [~ 1/500].
Akuter Anfall
Fehldiagnosen sind häufig, denn die Symptome des akuten Anfalls ähneln anderen Ursachen für akute abdominalen Schmerzen (was manchmal zu unnötigen chirurgischen Eingriffen führt) oder primär neurologischen oder psychiatrischen Störungen. Allerdings sollte bei Patienten, die bereits als Genträger bekannt sind oder eine positive Familiengeschichte hinsichtlich einer Porphyrie haben, an Porphyrie gedacht werden. Dennoch müssen selbst bei einem Genträger andere Ursachen in Betracht gezogen werden.
Roter oder rötlich-brauner Urin, der bis zum Zeitpunkt der ersten Symptome nicht nachweisbar war und sich nun oft während eines ausgeprägten Anfalls zeigt, ist ein sehr wichtiger Hinweis. Bei allen Patienten mit abdominalen Schmerzen unklarer Ursache sollte eine Urinprobe erfolgen, insbesondere wenn schwere Verstopfung, Erbrechen, Tachykardien, Muskelschwäche, bulbäre Beteiligung oder psychiatrische Symptome auftreten.
Falls der Verdacht auf eine Porphyrie besteht, wird der Urin auf PBG untersucht. Hierzu verwendet man einen qualitativen oder semiquantitativen Schnelltest. Ein positives Ergebnis oder der starke klinische Verdacht macht eine quantitative Urin-ALA-, PBG- und Kreatininmessungen, am besten aus derselben Urinprobe, notwendig. PBG- und ALA-Spiegel, normalisiert auf die Kreatininkonzentration im Urin, die > 5-mal höher als der Normwert sind, deuten auf einen akuten Porphyrin-Anfall hin, es sei denn, die Patienten sind Genträger, bei denen die Ausscheidung von Porphyrin-Vorläufern auch in der Latenzphase der Erkrankung in ähnlicher Höhe erfolgt.
Wenn das Verhältnis von PBG/Kreatinin und ALA/Kreatinin im Urin normal ist, muss eine andere Diagnose in Betracht gezogen werden. Die Messung der gesamten Porphyrine im Urin und eine Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie dieser Porphyrine sind hilfreich. Erhöhte Aminolävulinsäure - (ALA) und Koproporphyrinwerte im Urin bei normalem oder leicht erhöhtem Porphobilinogem (PBG) deuten auf eine Bleivergiftung, eine Delta-Aminolävulinsäure-Dehydratase (ALAD)-Mangelporphyrie oder eine hereditäre Tyrosinämie Typ 1 hin. Eine 24-Stunde-Analyse des Urins ist nicht notwendig. Stattdessen kann eine beliebige Urinprobe untersucht werden, und die PBG- und ALA-Spiegel sollten mit Hilfe des Creatininspiegels in der Probe hinsichtlich einer möglichen Verdünnung korrigiert werden.
Die Elektrolyte, einschließlich Magnesium, sollten bestimmt werden. Eine Hyponatriämie kann durch exzessives Erbrechen oder Diarrhoe nach hypotonem Flüssigkeitsersatz oder durch ein Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) bedingt sein.
Bestimmung des akuten Porphyrietyps
Da die Behandlung nicht von der Art der akuten Porphyrie abhängt, ist die Identifizierung des speziellen Porphyrietyps vor allem für die Suche nach weiteren Genträgern in der Verwandtschaft interessant. Wenn die Art und Mutation bereits aus früheren Tests von Verwandten bekannt ist, ist die Diagnose klar, kann aber durch Gen-Analyse bestätigt werden.
Die Aktivität des Enzyms ALAD in den roten Blutkörperchen ist leicht messbar und kann bei der Diagnose einer ALAD-Mangelporphyrie hilfreich sein, bei der die ALAD-Aktivität stark verringert ist (< 10% des Normalwerts). In ähnlicher Weise kann die PBG-Deaminase-Aktivität in den roten Blutkörperchen gemessen werden, um die Diagnose einer akuten intermittierenden Porphyrie zu unterstützen, die durch PBG-Deaminase-Werte in den roten Blutkörperchen nahegelegt wird, die etwa 50% des Normalwertes betragen. Bei etwa 5% der Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie ist die PBG-Deaminase-Aktivität in den Erythrozyten jedoch normal. So ersetzen in vielen Zentren Gentests die Messung der Enzymaktivität in den Erythrozyten.
Gibt es keine Familiengeschichte, die die Diagnose anleitet, werden die verschiedenen Formen der akuten Porphyrie durch die charakteristischen Muster der Porphyrinakkumulation (bzw. durch die Akkumulation von Vorläuferstufen) und ihre Ausscheidung in Plasma, Urin und Stuhl unterschieden. Wenn spezielle Tests erhöhte Spiegel von Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogem (PBG) ergeben, können die Porphyrine im Stuhl gemessen werden. Die fäkalen Porphyrine sind bei akuter intermittierender Porphyrie normalerweise normal oder minimal erhöht, bei hereditärer Koproporphyrie und Porphyria variegata jedoch erhöht. In der Ruhephase der akuten Porphyrie sind fäkale Porphyrine oft nicht vorhanden.
Die Plasma-Fluoreszenzemission nach Anregung mit der Soret-Bande (~ 410 nm) kann zur Differenzierung von hereditärer Koproporphyrie und Porphyria variegata verwendet werden, die unterschiedliche Spitzenemissionen aufweisen. Insbesondere gibt es eine einzigartige Fluoreszenzspitze bei 626 nm bei variegater Porphyrie, die für die korrekte Diagnose nützlich ist. Dieser einfache und nützliche Test ist in vielen großen Referenzlabors nicht verfügbar.
Familienuntersuchungen bei akuten Porphyrien
Kinder eines Genträgers für eine autosomal dominante Form der akuten Porphyrie (akute intermittierende Porphyrie, hereditäre Koproporphyrie, Porphyria variegata) haben ein 50%iges Risiko, die Erkrankung zu vererben. Im Gegensatz dazu sind Kinder von Patienten mit ALAD-Mangel-Porphyrie (autosomal-rezessive Vererbung) obligate Träger, entwickeln aber sehr unwahrscheinlich eine klinische Krankheit. Da eine frühe Diagnose gefolgt von Beratung das Morbiditätsrisiko senken, sollten Kinder in betroffenen Familien vor dem Eintreten der Pubertät getestet werden.
Genetische Tests werden vorzugsweise zuerst beim Indexfall durchgeführt und dann mit gezielten Gentests bei allen Verwandten ersten Grades wiederholt. In den seltenen Fällen, in denen Gentests keine krankheitsverursachende Mutation aufgedeckt haben, können die entsprechenden Enzymaktivitäten der Erythrozyten gemessen werden. Wegen der bereits beschriebenen Überschneidung der Aktivitäten der PBG-Desaminase in den Erythrozyten und weil die Messung der Aktivitäten der Coproporphyrinogen-Oxidase (CPOX) oder der Protoporphyrinogen-Oxidase (PPOX) in den weißen Blutkörperchen schwierig ist und weder in kommerziellen noch in Forschungslaboratorien zur Verfügung steht, wird für eine endgültige Diagnose jedoch ein Gentest bevorzugt.
Die Messung der Enzymaktivität in roten Blutkörperchen unterliegt Schwankungen bei der Verarbeitung und dem Versand der Proben.
Es gibt Überschneidungen zwischen der Aktivität der PBG-Deaminase bei Menschen ohne Porphyrie und bei Patienten mit AIP.
Etwa 5% der Patienten mit AIP haben eine normale PBG-Deaminase-Aktivität in den Erythrozyten.
Eine Genanalyse kann auch für die intrauterine Diagnostik verwendet werden (mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie), wird aber aufgrund der sehr guten Prognose für die meisten Genträger nur selten indiziert.
Prognose für akute Porphyrien
Die Fortschritte in der medizinischen Versorgung und Selbstversorgung haben die Prognose der akuten Porphyrien für symptomatische Patienten verbessert. Dennoch entwickeln einige Patienten wiederkehrende Anfälle und eine Progredienz der Erkrankung mit anhaltenden Lähmungen und Nierenversagen. Ebenfalls kann das häufige Bedürfnis nach Opioid-Analgetika zu Opioidabhängigkeit führen.
Therapie der akuten Schübe
Wenn möglich Beseitigung der Trigger
Dextrose (oral oder IV)
Narkotika und andere Analgetika bei starken Schmerzen
Ondansetron und/oder Promethazin bei Übelkeit und Erbrechen
Häm (IV)
Givosiran (subkutan)
Die Behandlung des akuten Anfall ist identisch für alle akuten Porphyrien. Mögliche Auslöser (z. B. übermäßiger Alkoholkonsum, Medikamente) werden identifiziert und eliminiert. Außer bei einem sehr leichten Anfall wird der Patient in einem abgedunkelten, ruhigen Einzelzimmer hospitalisiert. Die Herzfrequenz, der Blutdruck und der Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt werden überwacht. Der neurologische Status, die Blasenfunktion, die Muskeln- und Sehnenreflexfunktion, die Atemfunktion und die Sauerstoffsättigung werden kontinuierlich überwacht.
Symptome (z. B. Schmerzen, Erbrechen) werden nach Bedarf mit nichtporphyrinogenen Medikamenten behandelt.
Dextrose 300–500 g täglich regelt die hepatische ALA-Synthase (ALAS 1) herunter und bessert die Symptome. Glukose kann oral verabreicht werden, wenn die Patienten nicht erbrechen; anderenfalls wird es IV verabreicht. Die übliche Therapie ist 3 l 10%iger Glukoselösung, verabreicht durch einen zentralen Venenkatheter über 24 Stunde (125 ml/h). Um eine Hyperhydratation mit nachfolgender Hyponatriämie zu verhindern, kann stattdessen 1 l einer 50%igen Dextroselösung verwendet werden.
I.v. Häm ist effektiver als Dextrose und sollte sofort bei schweren Attacken, Elektrolyt-Ungleichgewicht oder Muskelschwäche gegeben werden. Häm bessert die Symptome für gewöhnlich innerhalb von 3–4 Tagen. Wenn die Hämtherapie verzögert einsetzt, sind Nervenschäden stärker ausgeprägt und die Erholung verläuft langsamer und möglicherweise unvollständig. Häm ist in den USA als lyophilisiertes Hämatin erhältlich, das in sterilem Wasser in einem Glasfläschchen wieder hergestellt wird. Die Dosis beträgt in der Regel 3–4 mg/kg IV einmal täglich für 4 Tage. Eine Alternative ist Hämin-Arginat, das in der gleichen Dosis verabreicht wird, mit der Ausnahme, dass es in 5% Dextrose oder der Hälfte oder einem Viertel der normalen Kochsalzlösung verdünnt wird. Hämatin und Hämin-Arginat können Venenthrombose und/oder Thrombophlebitis verursachen. Das Risiko dieser Nebenwirkungen scheint niedriger zu sein, wenn Häm gebunden an humanes Serumalbumin verabreicht wird. Eine solche Bindung verringert auch die Geschwindigkeit der Entwicklung von Hämatin-Aggregaten. Daher empfehlen die meisten Fachkräfte die Verabreichung von Hämatin oder Hämin-Arginat mit humanem Serumalbumin (1).
Einzelerfahrungen zeigen, dass Tolvaptan, ein Vasopressin-Rezeptor-Blocker, hilfreich bei der Verwaltung der Hyponatriämie während akuter Attacken ist.
Givosiran kann zur Behandlung von Erwachsenen mit akuter hepatischer Porphyrie eingesetzt werden. Es handelt sich um eine sogenannte "small interferring RNA" (siRNA), die selektiv auf die hepatische ALA-Synthase-1 abzielt und diese deutlich herunterreguliert (2, 3). Wenn sie in einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal im Monat subkutan verabreicht wird, reduziert sie die Häufigkeit und den Schweregrad von wiederkehrenden AIP-Attacken. Givosiran wird von den Hepatozyten aufgenommen, wo es die Aktivität der ALA-Synthase-1 verringert, was zu einer deutlichen Abnahme der Plasma- und Urinkonzentrationen von ALA und PBG, weniger akuten Attacken, weniger Bedarf an i.v. "Rescue"-Häm und einer verbesserten Lebensqualität führt. Givosiran wurde im Allgemeinen gut vertragen, nur bei wenigen Patienten traten Erhöhungen der Serum-Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase (ohne Gelbsucht) auf, die schwer genug waren, um ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen des Medikaments zu erfordern. Es wurde auch mit einem leichten Anstieg der Serumkreatininwerte und einem variablen Anstieg der Plasmahomocysteinwerte in Verbindung gebracht. Es kann auch ein Risiko für eine Pankreatitis aufgrund von Givosiran bestehen (4, 5). Andere haben schwere Müdigkeit aufgrund von Givosiran beschrieben.
Die Behandlung von Anfällen ist problematisch, da viele der üblicherweise verwendeten Antiepileptika einen Anfall verschlimmern würden. Levetiracetam ist ein Antiepileptikum, das in der Anwendung sicher zu sein scheint.
Wiederkehrende Anfälle
Bei Patienten, bei denen trotz optimaler chronischer Behandlung mit Givosiran schwere rezidivierende Attacken auftreten oder die Givosiran nicht vertragen und bei denen das Risiko einer Nierenschädigung oder dauerhafter neurologischer Schäden besteht, bleibt die Lebertransplantation eine Option. Eine erfolgreiche Lebertransplantation führt zu einer dauerhaften Heilung der akuten intermittierenden Porphyrie. Der Mangel an hepatischer PBG-Deaminase wird durch Lebertransplantation korrigiert, was zu biochemischer (normale Spiegel von PBG und ALA) und symptomatischer Auflösung führt (6). Die klinischen Erfahrungen mit Lebertransplantationen bei AIP in Europa wurden kürzlich in einer retrospektiven Studie beschrieben, die 38 Patienten (34 Frauen) aus 12 Ländern umfasste, die zwischen 2002 und 2019 transplantiert wurden (7). Die Überlebensrate nach 1 und 5 Jahren betrug 92% bzw. 82%, was mit den Überlebensraten bei Lebertransplantationen bei anderen Stoffwechselstörungen vergleichbar ist. Die Überlebensrate war bei Patienten mit fortgeschrittener neurologischer Beeinträchtigung zum Zeitpunkt der Transplantation geringer. Keiner der Patienten hatte nach der Lebertransplantation AIP-Anfälle, mit Ausnahme einer Patientin, die ein Hilfstransplantat erhielt, wobei ihre ursprüngliche Leber an Ort und Stelle belassen wurde. Auch kombinierte Leber- und Nierentransplantationen sind erfolgreich gewesen (8). Eine Lebertransplantation wurde bei der erblichen Koproporphyrie nicht beschrieben. Ein Kind mit ALAD-Mangelporphyrie wurde einer Lebertransplantation unterzogen, wobei die Zahl der Krankenhauseinweisungen zurückging, aber keine Verbesserung der biochemischen Marker eintrat (9).
Obwohl nicht in der neuesten amerikanischen Vereinigung für das Studium der Lebererkrankung (AASLD) Practice Guideline als eindeutige Indikation für eine Lebertransplantation anerkannt, würden die Leberporphyriden genau in die Leber-basierten metabolischen Zustände mit systemischen Manifestationen eingeschlossen sein. In Ermangelung eines standardisierten Modells für MELD-Ausnahmepunkte (End-Stage Liver Disease) würde sich die Lebertransplantation für AIP auf eine Petition an den regionalen Prüfungsausschuss innerhalb der United Network for Organ Sharing (UNOS) Region des Transplantationszentrums stützen.
Patienten mit akuter Porphyrie sollten nicht als Leberspender dienen, obwohl ihre Leber strukturell normal erscheinen kann (d. h. keine Zirrhose), weil Empfänger ohne zuvor diagnostizierte Porphyrie akute Porphyrie-Syndrome entwickelt haben; ein solches Ergebnis half festzustellen, dass es sich bei den akuten Porphyrien um Lebererkrankungen handelt. Nierentransplantation, mit oder ohne gleichzeitigem Leberaustausch, sollte bei Patienten mit aktiver Erkrankung und terminaler Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden, denn es gibt ein erhebliches Risiko, dass Nervenschäden zu Beginn der Dialyse fortschreiten.
Literatur zur Behandlung
1. Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, and Gerron GG: Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria. Evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools. Am J Gastroenterol 86: 1050–1056, 1991.
2. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al: Phase 3 trial of RNAi therapeutic givosiran for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 382: 2289–2301, 2020.
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380: 549–558, 2019.
4. Majeed CN, Ma CD, Xiao T, et al: Spotlight on givosiran as a treatment Option for adults with acute hepatic porphyria: Design, development, and place in therapy. Drug Des Devel Ther 16:1827–1845, 2022. doi:10.2147/DDDT.S281631
5. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int 42(1):161–172, 2022. doi:10.1111/liv.15090
6. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345
7. Lissing M, Nowak G, Adam R, et al: Liver transplantation for acute intermittent porphyria. Liver Transpl 27(4):491–501, 2021. doi:10.1002/lt.25959
8. Wahlin S, Harper P, Sardh E, et al: Combined liver and kidney transplantation in acute intermittent porphyria. Transpl Int 23(6):e18–e21, 2010. doi:10.1111/j.1432-2277.2009.01035.x
9. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992.
Prävention von akuten Porphyrien
Träger der akuten Porphyrie sollten Folgendes vermeiden:
Potenziell schädliche Medikamente (siehe die Arzneimitteldatenbank für akute Porphyrie oder die Arzneimitteldatenbank der American Porphyria Foundation)
Schwerer Alkoholkonsum
Rauchen
Physischer oder emotionaler Stress oder Erschöpfung
Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln (z. B. in Herbiziden, Farben oder chemischen Reinigungsmitteln)
Crash-Diäten
Hungerperioden
Diäten zur Reduktion von Übergewicht sollten einen allmählichen Gewichtsverlust zum Ziel haben und nur in Phasen der Remission durchgeführt werden. Träger der Porphyria variegata oder der hereditären Koproporphyrie sollten die Sonnenexposition minimieren; Sonnenschutzmittel, die nur ultraviolettes B-Licht blockieren, sind unwirksam, opake Zinkoxid- oder Titandioxidpräparate sind jedoch vorteilhaft. Unterstützende Verbände wie die United Porphyrias Association, American Porphyria Foundation und die European Porphyria Network (Epnet), können schriftliche Informationen unddirekte Beratung bereitstellen.
Patienten sollten in der Krankenakte an prominenter Stelle als Träger identifiziert werden und eine Karte mit sich führen und medizinischen Schmuck tragen, der den Trägerstatus und die zu beachtenden Vorsichtsmaßnahmen verifiziert.
Eine kohlenhydratreiche Ernährung kann das Risiko eines akuten Anfalls senken. Einige Patienten können leichte akute Anfälle manchmal durch die Erhöhung der Einnahme von Dextrose oder Glukose behandeln. Eine Langzeitanwendung sollte wegen des Risikos von Übergewicht und Zahnkaries unterbleiben.
Um Nierenschäden zu vermeiden, sollte chronische Hypertonie aggressiv behandelt werden (mit sicheren Medikamenten). Patienten mit Nachweis einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion werden zu einem Nephrologen überwiesen.
Die Inzidenz der hepatozellulären Krebserkrankung ist hoch unter den Trägern der akuten Porphyrie, insbesondere bei Patienten mit aktiver Erkrankung. Patienten, die > 49 Jahre alt sind, sollten sich einer jährlichen oder halbjährlichen Überwachung unterziehen, einschließlich Leber-Screening mit Ultraschall. Frühe Intervention kann heilsam sein und erhöht die Lebenserwartung.
Rezidivierende oder vorhersehbare Angriffe
Patienten mit wiederkehrenden und vorhersehbaren Anfällen (typischerweise Frauen mit Anfällen im Zusammenhang mit dem Menstruationszyklus) können monatlich Givosiran in einer Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht durch subkutane Injektion erhalten. Alternativ können Patienten von einer prophylaktischen Häm-Therapie profitieren, die kurz vor dem erwarteten Ausbruch einer akuten Attacke oder wöchentlich als Prophylaxe gegeben wird, was weniger kostspielig ist (1). Ein standardisiertes Therapiekonzept existiert nicht; in jedem Fall sollte aber ein Spezialist konsultiert werden (1, 2).
Häufige prämenstruelle Anfälle bei einigen Frauen können durch die Gabe von Gonadotropin-ausschüttenden Hormon-Agonisten in Kombination mit niedrigdosiertem Östrogen verhindert werden. Niedrigdosierte orale Kontrazeptiva werden gelegentlich erfolgreich eingesetzt, jedoch provoziert die Progesteronkomponente oftmals einen Porphyrieanfall.
Die Einführung von Wildtyp-Messenger-RNA (mRNA) für Porphyrinogen-Desaminase H in Hepatozyten zur Erhöhung des Enzymspiegels ist ein weiterer Ansatz, der sich in vorklinischen Studien als vielversprechend erwiesen hat (3, 4).
Literatur zur Prävention
1. Yarra P, Faust D, Bennett M, et al: Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 19:100450, 2019. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.01.002
2. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021. doi:10.3389/fphar.2021.712305
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380(6): 549–558, 2019.
4. Wang B, Rudnick S, Cengia, Bonkovsy HL: Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress. Hepatol Commun 3:193−206, 2019.
Wichtige Punkte
Akute Porphyrien verursachen intermittierende Anfälle von Bauchschmerzen und neurologische Symptome; einige Arten haben auch kutane Manifestationen, die durch Sonneneinstrahlung ausgelöst werden.
Die Anfälle haben viele Auslöser, darunter Hormone, Medikamente, kalorienarme und kohlenhydratarme Ernährung und Alkoholkonsum.
Anfälle beinhalten typischerweise starke Bauchschmerzen (mit einem angespannten Bauch) und Erbrechen, jede Komponente des peripheren und zentralen Nervensystem kann betroffen sein, aber Muskelschwäche ist weit verbreitet.
Der Urin ist während eines Anfalls oft rötlich-braun.
Machen Sie einen qualitativen Urintest auf Porphobilinogen (PBG) und bestätigen Sie ein positives Ergebnis mit quantitativen Delta-Aminolävulinsäure (ALA) und PBG-Messungen.
Behandeln Sie akute Anfälle mit oral oder IV verabreichter Dextrose und schwere Anfälle mit IV verabreichtem Häm.
Behandeln Sie Patienten mit rezidivierenden akuten Attacken mit intravenösem Häm, Givosiran oder, in einigen Fällen, mit einer Lebertransplantation.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Martin P, DiMartini A, Feng S, et al: Evaluation for Liver Transplantation in Adults: 2013 Practice Guideline by the AASLD and the American Society of Transplantation. American Association for the Study of Liver Diseases 2013.
American Porphyria Foundation: Ziel ist es, Patienten und Familien, die von Porphyrien betroffen sind, aufzuklären und zu unterstützen und die Forschung zur Behandlung und Prävention von Porphyrien zu fördern
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: Aufklärung und Unterstützung für Patienten und ihre Familien; Bereitstellung zuverlässiger Informationen für Gesundheitsdienstleister; Förderung und Unterstützung der klinischen Forschung zur Verbesserung der Diagnose und Behandlung von Porphyrie
