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Hereditärer und erworbener C1-Inhibitor-Mangel

(Erworbenes Angioödem)

VonJames Fernandez, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University
Reviewed ByBrian F. Mandell, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University
Überprüft/überarbeitet Geändert Aug. 2024
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Hereditäres Angioödem und erworbenes Angioödem aufgrund eines C1-Inhibitor-Mangels werden durch einen Mangel oder eine Dysfunktion des Komplement 1 (C1)-Inhibitors verursacht, einem Protein, das an der Regulation der klassischen und Lektin-Komplementaktivierungswege sowie der Kinin-, Gerinnungs- und Fibrinolysewege beteiligt ist Das Hauptsymptom ist eine Schwellung, oft im Gesicht, im Mund und in den oberen Atemwegen, die schwerwiegend sein kann; Juckreiz und Urtikaria treten nicht auf. Die Diagnose wird durch die Bestimmung des Komplementspiegels gestellt. Zur Behandlung akuter Attacken werden C1-Inhibitor eingesetzt. Prophylaxe ist mit abgeschwächten Androgene, die C1-Inhibitor zu erhöhen.

Quellen zum Thema

(Siehe auch Übersicht über allergische und atopische Erkrankungen, Angioödem, und US HAEA [Hereditary Angioedema Association] Leitlinien des Medical Advisory Board 2020 für die Behandlung des hereditären Angioödems [2020]).

Ein C1-Inhibitormangel oder eine C1-Inhibitorstörung wirkt sich nicht nur auf die Komplementaktivierung aus, sondern führt auch zu erhöhten Bradykininwerten, da der C1-Inhibitor das aktivierte Kallikrein (das für die Bildung von Bradykinin erforderlich ist) im Kinin-Systemweg hemmt (1).

Wege der Komplementaktivierung

Der klassische, der Lektin- und der alternative Weg münden zuletzt in einem gemeinsamen Weg, wenn die C3-Konvertase (C3 con) C3 in C3a und C3b spaltet. Ab = Antikörper; Ag = Antigen; C1-INH =C1-Inhibitor, MAC = Membran-Angriffs-Komplex; MASP = MBL-assoziierten Serinprotease; MBL = Mannose-bindende Lektin. Querstrich zeigt die Aktivierung.

Hereditäres Angioödem

Es gibt 3 Arten des hereditären Angioödems:

  • Typ 1 (80 bis 85%): gekennzeichnet durch C1-Inhibitor-Mangel

  • Typ 2 (15 bis 20%): gekennzeichnet durch C1-Inhibitor-Dysfunktion

  • Typ 3 (selten): Gekennzeichnet durch normale C1-Inhibitor-Funktion und -Spiegel

Bei Typ 1 und Typ 2 liegt eine Mutation des Gens vor, das für den C1-Inhibitor kodiert. Der Erbgang bei Typ 1 ist autosomal-dominant. Die klinische Manifestation erfolgt in der Regel im Kindes- oder Jugendalter; 75% der Patienten mit Typ 1 haben bis zum Alter von 15 Jahren einen Anfall (1).

Typ 2 entsteht durch einen dysfunktionellen C1-Inhibitor. Der Erbgang ist autosomal-dominant, obwohl in etwa 25% der Fälle De-novo-Mutationen auftreten (1).

Typ 3 ist selten. Sie ist durch einen normalen C1-Inhibitor gekennzeichnet und wird manchmal durch genetische Mutationen verursacht, die zu abnormen Formen von Faktor XII, Plasminogen, Angiopoietin 1 oder Kininogen führen. Typ 3 tritt häufiger bei Frauen auf.

Erworbener C1-Inhibitor-Mangel

C1-Inhibitor-Mangel kann erworben werden, wenn

Klinische zeigt er sich in der Regel im höheren Alter, wenn die Patienten eine assoziierte Störung haben.

Auslöser

Bei allen Formen des hereditären und erworbenen Angioödems können Attacken ausgelöst werden durch

  • Leichtes Trauma (z. B. Zahnarbeit, Zungenpiercing)

  • Viruserkrankung

  • Kälteeinwirkung

  • Schwangerschaft

  • Östrogen-haltige Medikamente und Tamoxifen

  • Einnahme bestimmter Lebensmittel

Ein Angioödem kann durch emotionalen Stress verschlimmert werden.

Allgemeiner Hinweis

  1. 1. Miyata T, Horiuchi T. Biochemistry, molecular genetics, and clinical aspects of hereditary angioedema with and without C1 inhibitor deficiency. Allergol Int 2023;72(3):375-384. doi:10.1016/j.alit.2023.04.004

Symptome und Anzeichen des hereditären und erworbenen C1-Inhibitor-Mangels

Symptome und Beschwerden des hereditären und erworbenen Angioödems sind ähnlich denen anderer Formen des Bradykinin-vermittelten Angioödems, mit asymmetrischen und leicht schmerzhaften Schwellungen, häufig im Gesicht, auf den Lippen und/oder der Zunge. Auch auf dem Hand- oder Fußrücken oder an den Genitalien können Schwellunge auftreten.

Häufig ist der Gastrointestinaltrakt betroffen, mit unterschiedlichen Manifestationen, die auf einen Darmverschluss hindeuten, darunter Übelkeit, Erbrechen und kolikartige Beschwerden.

Pruritus, Urtikaria und Bronchospasmus sind keine Symptome, jedoch kann ein Larynxödem vorhanden sein, was Stridor (und manchmal den Tod) verursacht.

Schwellungen verschwinden innerhalb von etwa 1 bis 3 Tage nach Auftreten. Bei hereditären Angioödemen verschwinden die Symptome nach der Gabe von Komplement-Komponenten.

Diagnose des hereditären und erworbenen C1-Inhibitor-Mangels

  • Messung der Komplementspiegel

Wenn Angioödem nicht von Urtikaria begleitet wird und ohne klare Ursache wiederkehrt oder durch lokales Trauma ausgelöst wird, sollten Kliniker einen hereditären oder erworbenen C1-Inhibitor-Mangel vermuten.

C4-, C1-Inhibitor und C1q (eine Komponente von C1) werden gemessen. Das hereditäre Angioödem (Typ 1 und 2) oder erworbener C1-Inhibitor-Mangel wird bestätigt durch

  • Niedrige C4-Spiegel, auch zwischen den Episoden

  • Verringertes Niveau oder Funktion des C1-Inhibitors

Weitere Befunde umfassen

  • Typ-1-hereditärer C1-Inhibitor-Mangel: Niedrige C1-Inhibitor-Proteinspiegel, verringerte C1-Inhibitor-Funktion und normale C1q-Spiegel.

  • Typ-2-hereditärer C1-Inhibitor-Mangel: Normale oder erhöhte C1-Inhibitor-Proteinspiegel, verringerte C1-Inhibitor-Funktion und normale C1q-Spiegel.

  • Erworbener C1-Inhibitor-Mangel; Niedrige C1q-Spiegel

  • Typ 3 erblich C1-Inhibitor-Mangel: Normale C1-Inhibitor-Spiegel, C1-Inhibitor-Funktion und C1q-Spiegel

Alle Verwandten ersten Grades von Patienten mit bestätigtem hereditärem C1-Inhibitor-Mangel sollten untersucht werden, unabhängig davon, ob sie Symptome haben oder nicht. Das Screening sollte C1-Inhibitor- und C4-Spiegel umfassen (1).

Diagnosehinweis

  1. 1. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM, et al: A focused parameter update: Hereditary angioedema, acquired C1 inhibitor deficiency, and angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated angioedema. J Allergy Clin Immunol 131 (6):1491-1493, 2013. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.034

Behandlung des hereditären und erworbenen C1-Inhibitor-Mangels

  • Bei akuten Attacken: C1-Inhibitor, Ecallantid, Icatibant

Bei akuten Anfällen gelten die folgenden Mittel als Erstbehandlung:

  • Gereinigter, aus Plasma gewonnener humaner C1-Inhibitor

  • Rekombinanter C1-Inhibitor aus der Milch von transgenen Kaninchen

  • C1-Inhibitor, gewonnen aus menschlichem Plasma

  • Ecallantide (ein rekombinantes Protein, das als reversibler Inhibitor von Kallikrein wirkt)

  • Icatibant (ein synthetisches Decapeptid, das als reversibler, kompetitiver Antagonist des Bradykinin-Typ-2-Rezeptors wirkt)

Der rekombinante C1-Inhibitor hat eine ähnliche proteaseinhibierende Wirkung, aber eine kürzere Halbwertszeit als der aus dem Plasma gewonnene C1-Inhibitor (1).

Wenn keines dieser Medikamente verfügbar ist, wird frisch gefrorenes Plasma oder, in der Europäischen Union, Tranexamsäure eingesetzt.

Wenn die Atemwege betroffen sind, hat die Offenhaltung der Atemwege oberste Priorität. Adrenalin kann vorübergehed bei akuten Attacken von Nutzen sein, wenn die Atemwege beteiligt sind. Jedoch kann der Nutzen nicht ausreichen oder nur vorübergehend sein; dann kann eine endotracheale Intubation notwendig werden. Kortikosteroide oder Antihistamine sind keine effektive Therapie.

Analgetika, Antiemetika und Flüssigkeitsersatz können zur Symptomlinderung verwendet werden.

Die Behandlung von Patienten mit hereditärem C1-Inhibitor-Mangel konzentriert sich auf 4 Kernprinzipien (2):

  • Verfügbarkeit einer wirksamen Akuttherapie bei Bedarf für alle Patienten

  • Frühzeitige Behandlung zur Verhinderung des Fortschreitens des Anfalls

  • Behandlung von Anfällen unabhängig vom Ort der Schwellung

  • Einführung einer Langzeitprophylaxe auf der Grundlage einer sehr individuellen Entscheidungsfindung, die eine Partnerschaft zwischen Arzt und Patient widerspiegelt

Basierend auf diesen Prinzipien sollten alle Patienten mit bestätigtem hereditärem Angioödem Zugang zu mindestens 2 Standarddosen eines Bedarfsmedikaments zur Behandlung akuter Anfälle haben (2).

Tipps und Risiken

  • Antihistaminika und Kortikosteroide sind bei hereditärem oder erworbenem C1-Inhibitor-Mangel nicht wirksam.

Literatur zur Therapie

  1. 1. Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M: Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy 7 (7):739–752, 2015. doi: 10.2217/imt.15.44

  2. 2. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al: US HAEA Medical Advisory Board 2020 guidelines for the management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 9 (1):132–150.e3, 2021. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046

Prävention des hereditären und erworbenen C1-Inhibitor-Mangels

Langfristige Prophylaxe

Medikamente, die zur Langzeitprophylaxe von Episoden des hereditären C1-Inhibitor-Mangels verwendet werden, umfassen

  • Aus Plasma gewonnener C1-Inhibitor (human)

  • Lanadelumab

  • Berotralstat

  • Attenuierte Androgene

  • Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure)

Der aus Plasma gewonnene C1-Inhibitor kann in Form regelmäßiger Infusionen oder subkutaner Injektionen zur Langzeitprophylaxe verabreicht werden. Die Patienten können in der Selbstverabreichung unterrichtet werden. Der aus Plasma gewonnene C1-Inhibitor ist in den Vereinigten Staaten zur Langzeitprävention des hereditären Angioödems verfügbar, der rekombinante C1-Esterase-Inhibitor jedoch nicht.

Lanadelumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der an Plasmakallikrein bindet und dessen Aktivität blockiert.

Berotralstat ist ein synthetisches kleines Molekül, das zur Hemmung von Plasmakallikrein entwickelt wurde.

Attenuierte Androgene (z. B. Stanozolol, Danazol) werden verwendet, um die hepatische C1-Inhibitor-Synthese zu stimulieren. Diese Behandlung kann bei der erworbenen Form des Angioödems weniger wirksam sein.

Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure) wurden als Zweitlinienmedikamente zur Langzeitprophylaxe bei Kindern und Schwangeren eingesetzt.

Kurzfristige Prophylaxe

Kurzzeitprophylaxe d bei hereditärem C1-Inhibitor-Mangel ist vor risikoreichen Eingriffen (z. B. zahnärztliche oder Atemwegseingriffe) angezeigt, wenn kein C1-Inhibitor zur Behandlung eines akuten Anfalls verfügbar ist. In der Regel werden den Patienten 5 Tage vor dem Eingriff bis 2 Tage danach attenuierte Androgene (z.B. Danazol, Stanozolol) verabreicht. Wenn ein C1-Inhibitor (aus Plasma oder rekombinant) verfügbar ist, empfehlen einige Experten, diesen eine Stunde vor risikoreichen Eingriffen anstelle von abgeschwächten Androgenen zur Kurzzeitprophylaxe zu verabreichen. Plasmaprodukte (z. B. 2 Einheiten frisches gefrorenes Plasma) vor dem Eingriff sind ebenfalls eine Option (1).

Hinweis zur Prävention

  1. 1. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL: Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 98 (4):383–388, 2007.

Wichtige Punkte

  • Der Ausbruch erfolgt in der Regel in der Kindheit oder Jugend bei einem hereditären Angioödem oder im späteren Erwachsenenalter bei einem erworbenen Angioödem, häufig bei Patienten mit einer neoplastischen oder einer Autoimmunerkrankung.

  • Leichte Verletzungen, Viruserkrankungen, Kälteexposition, Schwangerschaft oder die Einnahme bestimmter Lebensmittel können die Attacken auslösen; psychischer Stress kann sie verschlimmern.

  • Messung der Komplementspiegel; niedrige C4-Spiegel und verringerte C1-Inhibitor-Funktion deuten auf ein hereditäres Angioödem oder einen erworbenen C1-Inhibitor-Mangel.

  • Bei akuten Anfällen können gereinigte humane C1-Inhibitoren, rekombinante C1-Inhibitoren, Ecallantid oder Icatibant eingesetzt werden, und zur Linderung der Symptome werden Analgetika, Antiemetika und Flüssigkeiten verwendet; Antihistaminika und Kortikosteroide sind unwirksam.

  • Zur Langzeitprophylaxe sollten regelmäßige Infusionen mit einem aus Plasma gewonnenen C1-Inhibitor, Lanadelumab oder Berotralstat verwendet werden.

  • Für eine kurzfristige Prophylaxe (z. B. vor zahnärztlichen Eingriffen oder Atemwegsbehandlungen) sind C1-Inhibitoren, abgeschwächte Androgene (z. B. Stanozolol, Danazol) oder Plasmaprodukte wie gefrorenes Frischplasma zu erwägen.