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Leberzellkarzinom

(Hepatome)

VonDanielle Tholey, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University
Reviewed ByMinhhuyen Nguyen, MD, Fox Chase Cancer Center, Temple University
Überprüft/überarbeitet Geändert März 2025
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Hepatozelluläre Karzinome entwickeln sich in der Regel bei Patienten mit einer Leberzirrhose und kommen häufig in Gegenden vor, in denen eine hohe Prävalenz der chronischen Hepatitis B und/oder C herrscht. Die Symptome und Beschwerden sind im Allgemeinen nicht spezifisch. Die Diagnose stützt sich auf den Alpha-Fetoprotein (AFP)-Wert, bildgebende Verfahren und manchmal eine Leberbiopsie. Ein Screening mit regelmäßigen AFP-Messungen und Ultraschall wird manchmal für Hochrisikopatienten empfohlen. Die Prognose ist schlecht, wenn der Krebs fortgeschritten ist oder die hepatische Synthesefunktion schlecht ist, aber bei kleinen Tumoren, die auf die Leber beschränkt sind, können ablative Therapien, chirurgische Resektion oder Lebertransplantation kurativ sein.

Quellen zum Thema

Das hepatozelluläre Karzinom ist die häufigste Form von primärem Leberkrebs und macht etwa drei Viertel der Fälle in den Vereinigten Staaten aus, wo die Inzidenz in den letzten Jahrzehnten gestiegen ist, aber möglicherweise ein Plateau erreicht hat. Hepatozelluläres Karzinom ist außerhalb der Vereinigten Staaten häufiger, insbesondere in Ostasien und Subsahara-Afrika, wo die Inzidenz im Allgemeinen der geografischen Prävalenz von chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion entspricht. Es tritt bei Männern etwa doppelt so häufig auf wie bei Frauen (1, 2).

Literatur

  1. 1. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621

  2. 2. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.

Ätiologie des hepatozellulären Karzinoms

Das hepatozelluläre Karzinom stellt in der Regel eine Komplikation einer Leberzirrhose dar.

Das Vorhandensein von hepatozelluläres Karzinom erhöht das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms um > das 100-fache. Die HBV Infektion kann die maligne Transformation auch in Abwesenheit einer chronischen Hepatitis oder Zirrhose induzieren.

Jede Leberzirrhose kann ein hepatozelluläres Karzinom verursachen. Quantitativ besonders bedeutsam sind neben der Hepatitis B die Leberzirrhose in Folge einer chronischen Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion, die Hämochromatose, die nichta-alkoholische Steatohepatitis (NASH) und die alkoholische Zirrhose. Ähnlich wie bei der HBV-Infektion kann sich bei Patienten nicht zirrhotischer nichtalkoholischer Steatohepatitis ein hepatozelluläres Karzinom entwickeln. Patienten mit einer Zirrhose als Folge anderer Erkrankungen haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko.

Umweltkarzinogene können eine Rolle spielen, z. B. wird die Aufnahme von alfa-Toxin-kontaminierter Nahrung als zusätzlicher Risikofaktor für die hohe Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom in den Subtropen angesehen.

Symptome und Anzeichen von Hepatozellulärem Karzinom

In den meisten Fällen sind die Patienten asymptomatisch und die Tumoren werden bei einem Routine-Screening diagnostiziert. Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom können sich mit Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Raumforderung im rechten oberen Quadranten und unerklärlicher hepatischer Verschlechterung vorstellen. Fieber kann auftreten. Bei einigen Patienten ist die erste Manifestation des hepatozellulären Karzinoms blutiger Aszites, Schock oder Bauchfellentzündung verursacht durch Blutung des Tumors. Selten besteht auch ein Gefäßgeräusch über der Leber.

Gelegentlich kommen systemische metabolische Komplikationen wie Hypoglykämie, Erythrozytose, Hyperkalzämie und Hyperlipidämie vor. Diese Komplikationen können klinisch manifest werden.

Diagnose von Hepatozellulärem Karzinom

  • Alpha-Fetoprotein (AFP)-Messung

  • Bildgebung (CT, Ultraschall oder MRT)

Der klinische Verdacht auf ein Leberzellkarzinom besteht, wenn

  • sich eine ungeklärte Dekompensation einer chronischen Lebererkrankung entwickelt

  • Ein bildgebender Test erkennt eine zufällige Leberraumforderung, insbesondere bei Patienten mit Zirrhose.

Durch Screening-Programme können jedoch zahlreiche hepatozelluläre Karzinome noch vor Auftreten der ersten Symptome entdeckt werden.

Grundlage der Diagnose sind Kontrastmittel- gestützte bildgebende Verfahren und ggf. die Biopsie. AFP wird vor allem zur Verlaufsbeurteilung eingesetzt. Bei Erwachsenen signalisiert AFP eine Dedifferenzierung von Hepatozyten, die am häufigsten auf ein Leberzellkarzinom hindeutet; 40 bis 65% der Patienten mit dem Krebs haben hohe AFP-Spiegel (> 400 ng/mL [400 mcg/l). Hohe Werte sind ansonsten selten; Ausnahme ist das Teratokarzinom des Hodens, ein sehr viel seltenerer Tumor. Niedrigere AFP-Spiegel sind weniger spezifisch und können bei hepatozellulärer Regeneration (z. B. einer Hepatitis) auftreten. Andere Bluttests, wie AFP-L3 (eine AFP-Isoform) und Des-Gamma-Carboxyprothrombin (DCP), sind Biomarker zur Risikostratifizierung des hepatozellulären Karzinoms. AFP-L3 und DCP haben eine unzureichende Sensitivität (40–62%), um ein hepatozelluläres Karzinom im Frühstadium zu erkennen, wenn sie allein verwendet werden; diese Biomarker bieten jedoch einen zusätzlichen diagnostischen Wert zu AFP und Bildgebung und können angesichts ihrer Spezifität (81–90%) für hepatozelluläre Karzinome zur Klärung der Ätiologie unbestimmter Läsionen beitragen (1).

Abhängig von den lokalen Vorlieben und Möglichkeiten können die zunächst angewandten bildgebenden Verfahren eine kontrastverstärkte Computertomographie, Ultraschalluntersuchung oder MRT sein. Die Kontrastmittelaufnahme muss als Drei-Phasen-Protokoll angeordnet werden, da die dritte oder verzögerte Kontrastmittelphase für die radiologische Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms unerlässlich ist.

Radiologische Kriterien, bekannt als LI-RADS (liver imaging reporting and data system), werden verwendet, um das hepatozelluläre Karzinom (HCC) mit hoher Sensitivität zu diagnostizieren. Zu den wichtigsten radiologischen Merkmalen gehören das Vorhandensein einer arteriellen Hyperanreicherung, einer Pseudokapsel um die Läsion, die Auswaschung des Kontrasts bei der verzögerten Bildgebung und das Intervallwachstum der Läsion gegenüber dem vorherigen Scan (2).

Wenn bildgebende Verfahren charakteristische Befunde liefern und eine Leberzirrhose vorliegt, wird die Diagnose als eindeutig angesehen. Jedoch ist selten eine Leberbiopsie, oft unter Ultraschall- oder CT-Führung, zur endgültigen Diagnose in unklaren Fällen angezeigt.

Stadieneinteilung

Wenn ein hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert wird, umfasst die Staging-Bewertung in der Regel eine Thorax-CT ohne Kontrast und eine Bildgebung der Pfortader (falls noch nicht geschehen) mittels MRT oder CT mit Kontrastmittel zum Ausschluss einer Thrombose. Bei signifikanter Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des AFP oder bei Tumoren, die weit über die Milan-Kriterien hinausgehen, wird häufig eine Knochenszintigraphie durchgeführt, um Knochenmetastasen auszuschließen.

Für die Stadieneinteilung eines Leberkarzinoms können verschiedene Systeme verwendet werden, keines wird universell benutzt. Das klassische onkologische Tumor-/Knoten-/Metastasierungssystem (TNM) ist ein solches Staging-System für hepatozelluläre Karzinome und verwendet Kriterien wie Anzahl und Größe der Tumoren sowie die lymphatische und extrahepatische Ausbreitung. Andere Scoring-Systeme, darunter das Okuda- und das Barcelona-Clinic Liver Cancer Staging-System, werden häufiger verwendet, da sie nicht nur Informationen über Größe, Anzahl und extrahepatische Ausbreitung von Tumoren, sondern auch über den Schweregrad der Lebererkrankung enthalten. Da sich der Schweregrad der Lebererkrankung sowohl auf die Behandlungsergebnisse des hepatozellulären Karzinoms als auch auf die Durchführbarkeit der Behandlungsmethoden auswirkt, werden die Okuda- und Barcelona-Kriterien häufiger verwendet, da sie als Leitfaden für die Behandlung dienen können (3, 4).

Screening

Eine wachsende Zahl von hepatozellulären Karzinomen werden durch Screening-Programme erkannt. Das Screening von Patienten mit Zirrhose wird von mehreren Fachgesellschaften empfohlen, darunter auch von der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (5). Eine gängige Screening-Methode ist AFP in Kombination mit Ultraschall alle 6 Monate. Da die Sensitivität der Ultraschalluntersuchung bei adipösen Patienten jedoch begrenzt ist, sollte eine alternierende Ultraschalluntersuchung mit MRT oder CT für das Screening in Betracht gezogen werden. Einige Experten raten auch zum Screening bei Patienten mit lange bestehender Hepatitis B-Infektion, auch wenn keine Zirrhose erkennbar ist. Patienten mit metabolisch-assoziierter Steatohepatitis (MASH) werden nun als verantwortlich für 50% der Fälle von nichtzirrhotischem hepatozellulären Karzinom anerkannt (6). Jedoch wird trotz dieser Anerkennung derzeit keine formale Screening-Empfehlung für solche Patienten ausgesprochen. Das Screening ist mit einem Überlebensvorteil bei Patienten mit Zirrhose mit niedrigem und mittlerem Risiko (Child-Turcotte-Pugh A und B) assoziiert. In der klinischen Praxis wird auch ein Screening von Patienten mit Fettleber und fortgeschrittener Fibrose in Betracht gezogen (5).

Literatur zur Diagnose

  1. 1. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.

  2. 2. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology. 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304

  3. 3. Brown ZJ, Tsilimigras DI, Ruff SM, et al. Management of Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Surg. 2023;158(4):410-420. doi:10.1001/jamasurg.2022.7989

  4. 4. Maida M, Orlando E, Cammà C, Cabibbo G. Staging systems of hepatocellular carcinoma: a review of literature. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4141-4150. doi:10.3748/wjg.v20.i15.4141

  5. 5. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621

  6. 6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma [published correction appears in J Hepatol. 2019 Apr;70(4):817. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.020]. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019

Behandlung von Hepatozellulärem Karzinom

  • Transplantation, wenn die Tumoren die Mailand-Kriterien erfüllen (ein Tumor < 5 cm oder 3 Tumoren < 3 cm ohne Gefäßinvasion und Alpha-Fetoprotein < 500 mcg/l).

  • Chirurgische Resektion bei ausgewählten Patienten.

  • Manchmal ablative Therapie der Leber und systemische Chemotherapie/Immuntherapie

Die Behandlung des hepatozellulären Karzinoms hängt von seinem Stadium (1) und dem zugrunde liegenden Schweregrad der Lebererkrankung ab.

Die Mailand-Kriterien (einzelne Tumoren < 5 cm oder 3 Tumoren, die alle 3 cm groß sind und auf die Leber begrenzt sind, ohne mikrovaskuläre Invasion, und wenn AFP < 500 mcg/l beträgt) werden verwendet, um Patienten mit hepatozellulärem Karzinom zu identifizieren, die gute Kandidaten für eine Lebertransplantation sind (2). Eine Transplantation bei hepatozellulärem Karzinom kann kurativ sein und scheint eine ebenso gute Prognose zu haben wie eine Lebertransplantation bei nicht krebsbedingten Erkrankungen. Die Richtlinien der American Association für das Studium der Lebererkrankungen (AASLD) 2023 verwenden die Mailand-Kriterien für die Auswahl von Patienten für eine Lebertransplantation (3).

Bei ausgewählten Patienten mit singulären Tumoren, ohne vaskuläre Invasion und ohne portale Hypertonie ist die chirurgische Resektion potenziell kurativ, mit 5-Jahres-Überlebensraten von > 60 % (4, 5).

Ist der Tumor groß (> 5 cm), multifokal, in die Pfortader eingedrungen oder metastasiert (d. h. im Stadium III oder höher), ist eine Transplantation nicht sofort möglich. Jedoch kann eine sorgfältig ausgewählte Untergruppe von Patienten mit einer Kombination aus lebergerichteter Therapie (z.B. transhepatische arterielle Chemoembolisation [TACE] und systemische Chemotherapie) auf die Mailand-Kriterien heruntergestuft werden und dann möglicherweise erneut für eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden. Die Behandlung des fortgeschrittenen hepatozelluläres Karzinom wird am besten in einem multidisziplinären Tumorboard besprochen.

Ablative Behandlungen (z. B. transhepatische arterielle Chemoembolisation [TACE], Embolisation mit Yttrium 90 Mikrokügelchen [selektive interne Strahlentherapie oder SIRT], Radiofrequenzablation) sind wirksame palliative Ansätze, die das Tumorwachstum verlangsamen; sie werden zudem als "Bridging" bei Patienten eingesetzt, die auf eine Lebertransplantation warten. Bei kleinen Tumoren < 2 cm ist die Radiofrequenzablation (RFA) potenziell kurativ.

Systemische Therapien, einschließlich Immuntherapie, verbessern die Ergebnisse beim hepatozellulären Karzinom. Bei fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom war die traditionelle systemische Therapie mit Sorafenib, das die Ergebnisse nur mäßig verbessert (6). Mehrere neue Chemotherapeutika verlängern das Überleben oder verursachen weniger Nebenwirkungen als Sorafenib; dazu gehören Lenvatinib, Regorafenib und Immuntherapien wie Atezolizumab plus Bevacizumab oder Tremelimumab plus Durvalumab. Daher sind diese Wirkstoffe jetzt die bevorzugten Erstlinientherapien gegenüber Sorafenib.

Das progressionsfreie Überleben ist mit Lenvatinib höher als mit Sorafenib und stellt eine alternative Erstlinientherapie dar.

Atezolizumab und Bevacizumab stehen als Kombinationstherapie für Patienten mit fortgeschrittenem HCC zur Verfügung, die zuvor keine systemische Therapie erhalten haben. Atezolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, ein Immun-Checkpoint-Inhibitor (PD-L1), während Bevacizumab ein monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) ist. Zunehmende Evidenz unterstützt diese Medikamente als Erstlinientherapie für die systemische Behandlung von HCC (7, 8), wobei Bevacizumab/Atezolizumab ein besseres Gesamtüberleben und ähnliche Nebenwirkungsraten aufweisen als Sorafenib, Lenvatinib oder Nivolumab (8). Die Leitlinien der American Society of Clinical Oncology aus dem Jahr 2020 und die Leitlinien der American Association and Study of Liver Disease HCC aus dem Jahr 2023 empfehlen die Verwendung von Atezolizumab und Bevacizumab oder Tremelimumab plus Durvalumab als Erstlinientherapie für Patienten mit einer Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse A und dem Status 0–1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (9, 10).

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos bei Atezolizumab und Bevacizumab sollten die Patienten vor Beginn der Therapie eine Varizenligatur erhalten. Eine Immuntherapie wird bei Patienten mit einem HCC-Rezidiv nach der Transplantation nicht empfohlen, da die Stimulation des Wirtsimmunsystems zu einer höheren Abstoßungsrate führen kann (11). Ein neues Regime kombiniert Tremelimumab, ein antizytotoxisches T-Lymphozyt-Protein 4 (oder "CTLA-4") mit Durvalumab (ein Anti-PD-L1). In der Himalaya-Studie verbesserte Tremelimumab plus Durvalumab die Überlebensrate stärker als eine Sorafenib-Monotherapie in der Erstlinie (12). Diese Kombination ist für Patienten mit inoperablem HCC verfügbar und wird häufig als Alternative für Patienten mit Child-Pugh-Zirrhose der Klasse A und ausgezeichnetem Leistungsstatus eingesetzt, die kein Bevacizumab erhalten können.

Literatur zur Behandlung

  1. 1. Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041

  2. 2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 334(11):693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104

  3. 3. Frenette C, Mendiratta-Lala M, Salgia R, Wong RJ, Sauer BG, Pillai A . ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857. doi:10.14309/ajg.0000000000002857 ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857

  4. 4. Benson AB, D'Angelica MI, Abbott DE, et al. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(5):541-565. Published 2021 May 1. doi:10.6004/jnccn.2021.0022

  5. 5. Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(15):1450-1462. doi:10.1056/NEJMra1713263

  6. 6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom. N Engl J Med. 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857

  7. 7. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745

  8. 8. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al. Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol. 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930

  9. 9. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol. 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672

  10. 10. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621.]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466

  11. 11. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al. The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist. 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659

  12. 12. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070. doi:10.1056/EVIDoa2100070.

Prävention von Hepatozellulärem Karzinom

Die prophylaktische Impfung gegen HBV führt zur messbaren Verminderung der Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms, v. a. in Endemiegebieten. Die Verhinderung der Entwicklung einer Zirrhose jeglicher Ursache (z. B. durch Behandlung der chronischen Hepatitis C, die frühzeitige Erkennung der Hämochromatose, Prävention und Behandlung des metabolischen Syndroms, oder Behandlung der Alkoholkonsumstörung) kann auch eine signifikante Wirkung haben.

Wichtige Punkte

  • Hepatocellular carcinoma Hepatozelluläre Karzinome sind gewöhnlich Komplikation einer Leberzirrhose und kommen meist in Gegenden der Erde vor, in denen eine hohe Prävalenz der Hepatitis B herrscht.

  • Die Diagnose sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei der körperlichen Untersuchung oder nach Bildgebung eine vergrößerte Leber festgestellt wird oder wenn sich eine chronische Lebererkrankung unerwartet verschlechtert.

  • Die Diagnose eines Leberzellkarzinoms beruht auf den AFP-Spiegeln und den Befunden in den bildgebenden Verfahren; die Ausbreitungsdiagnostik erfolgt durch eine Thorax-Computertomographie ohne Kontrastmittel, eine Darstellung der Pfortader und ggf. Szintigraphie.

  • Ziehen Sie eine Lebertransplantation in Erwägung, wenn die Tumoren die Mailand-Kriterien erfüllen.

  • Zur Prävention gehört die Hepatitis-B-Impfung und die Behandlung von Erkrankungen, die Leberzirrhose verursachen.