(Siehe auch Übersicht über Vaskulitis.)
Die Inzidenz der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) variiert in Abhängigkeit von der untersuchten Population. So wurde beispielsweise in einer großen Kohortenstudie im Vereinigten Königreich eine Inzidenz von 11,8 pro Million Personenjahre festgestellt (1). Sie ist am häufigsten bei Menschen europäischer Abstammung, kann aber in allen ethnischen Gruppen und in jedem Alter auftreten (2). das Durchschnittsalter bei Krankheitsbeginn liegt bei 40 Jahren.
Die Ursache von GPA ist unbekannt, immunologische Mechanismen spielen eine Rolle. Die meisten Patienten mit aktiver generalisierter Erkrankung weisen antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) auf.
Allgemeine Literatur
1. Pearce FA, Grainge MJ, Lanyon PC, Watts RA, Hubbard RB. The incidence, prevalence and mortality of granulomatosis with polyangiitis in the UK Clinical Practice Research Datalink. Rheumatology (Oxford) 56(4):589-596, 2017. doi:10.1093/rheumatology/kew413
2. Terrier B, Dechartres A, Deligny C, et al. Granulomatosis with polyangiitis according to geographic origin and ethnicity: clinical-biological presentation and outcome in a French population. Rheumatology (Oxford) 56(3):445-450, 2017. doi:10.1093/rheumatology/kew423
Pathophysiologie der Granulomatose mit Polyangiitis
Charakteristischerweise bilden sich Granulome mit histiozytären epitheloiden Zellen und oft mit mehrkernigen Riesenzellen. Plasmazellen, Lymphozyten, Neutrophile und Eosinophile sind ebenfalls vorhanden. Die Entzündung betrifft sowohl die Gewebe als auch die Gefäße. Die Vaskulitis kann eine kleine oder große Komponente bei der Krankheit darstellen. Mikronekrosen, in der Regel mit Neutrophilen (Mikroabszesse), treten früh auf. Die Mikronekrosen entwickeln sich weiter zu Makronekrosen. Ein zentraler Bereich der Nekrose (sogenannte geografische Nekrose) wird von Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und mehrkernigen Riesenzellen gesäumt. Eine Zone fibroblastischer Proliferation mit palisadenförmigen Histiozyten kann das Gebiet umgeben.
In der Nase kommt es zu einer unspezifischen chronischen Entzündung und Nekrose. Die Lungen zeigen am ehesten das gesamte Spektrum der histopathologischen Auffälligkeiten, die diagnostischen Kriterien lassen sich jedoch in der Regel nicht anhand kleiner Gewebeproben identifizieren, wie sie bei einer transbronchialen Biopsie entnommen werden. In den Nieren ist der häufigste Befund eine pauci-immune fokale Glomerulonephritis mit Nekrose und Thrombose einzelner Schleifen oder größerer Segmente des Glomerulus. Vaskulitische Läsionen und disseminierte Granulome treten nur gelegentlich auf.
Symptome und Anzeichen der Granulomatose mit Polyangiitis
Der Beginn einer Granulomatose mit Polyangiitis kann schleichend oder akut sein; das gesamte Spektrum der Erkrankung kann sich erst nach Jahren entwickeln. Einige Patienten zeigen zunächst Symptome im oberen und unteren Respirationstrakt, ab einem gewissen Punkt sind später auch die Nieren betroffen. Bei anderen Patienten setzt die Erkrankung relativ akut mit systemischen Manifestationen ein. Mehrere Organe und Systeme, wie z. B. die oberen Atemwege, das periphere Nervensystem (führt zu multipler Mononeuropathie [Mononeuritis multiplex]), die Nieren (führt zu Glomerulonephritis) und die unteren Atemwege (führt zu Hämorrhagie, Lungenknoten, Kavitäten oder einer Kombination) sind gleichzeitig betroffen.
Obere Atemwege: Es treten Sinusschmerzen, blutig-seröser oder eitriger Ausfluss und Nasenbluten auf. Die Schleimhaut erscheint granuliert (wie Kopfsteinpflaster) und ist brüchig; Ulzera, dicke dunkle Krusten und Septumperforation sind häufig. Eine nasale Chondritis mit Schwellung, Schmerzen und Zusammenbruch des Nasenrückens (Sattelnase) kann auftreten. Patienten berichten über eine rezidivierende Sinusitis, die unzureichend auf mehrere Antibiotikaanwendungen ansprach und eine oder mehrere Sinusoperationen vor der Diagnose erforderlich machte. Sekundäre Infektionen (z. B. durch Staphylococcus aureus) können sich entwickeln. Eine subglottische Stenose kann sich entwickeln, was zu Symptomen wie Schmerzen im Kehlkopf Heiserkeit, Atemnot, Keuchen und Stridor führt.
Ohren: Otitis, Schallempfindungsschwerhörigkeit, Schwindel und Chondritis können auftreten. Mittelohr, Innenohr und Mastoide sind häufig betroffen.
Augen: Die Augen erscheinen rot und geschwollen. Entzündung und Verstopfung des Ductus nasolacrimalis, Konjunktivitis, Skleritis, Uveitis oder retinale Vaskulitis können ebenfalls auftreten. Entzündliche Infiltrate im retro-orbitalen Raum (orbitaler Pseudotumor) können zu Exophthalmus, Kompression des Sehnervs und Blindheit führen. Eine Ausdehnung auf die Augenmuskeln führt zu Doppelbildern. Wenn sich schwere Augensymptome entwickeln, ist eine sofortige Abklärung und Behandlung erforderlich, um einen dauerhaften Verlust der Sehkraft zu verhindern.
Untere Atemwege: Respiratorische Manifestationen sind häufig. Eine Entzündung der großen Bronchien und Zweige führt zu lokalisiertem Giemen, postobstruktiver Pneumonie und Atelektase. Einzelne oder mehrere Lungenknoten mit oder ohne Kavitation und parenchymale Infiltrate verursachen gelegentlich Symptome wie Schmerzen in der Brust, Kurzatmigkeit und produktiven Husten. Eine Dyspnoe mit bilateralen Infiltraten mit oder ohne Hämoptysen kann auf eine alveoläre Blutung hindeuten und muss sofort abgeklärt werden.
Herz: Nur selten kommt es zu einer koronaren Herzkrankheit.
Bewegungsapparat: Die Patienten präsentieren sich häufig mit Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen oder nonerosiver entzündlicher Arthritis.
Haut: Tastbare Purpura, druckdolente subkutane Knötchen, Papeln, Livedo reticularis oder Pyoderma gangraenosum können sich entwickeln.
Nervensystem: Vaskulitis kann eine ischämische periphere Neuropathie, Hirnläsionen oder eine Ausbreitung der Entzündung auf das Nervengewebe von angrenzenden Stellen aus verursachen. Läsionen, die ihren Ursprung in den Nasennebenhöhlen oder im Mittelohr haben, können sich direkt zum Retropharyngealraum und zur Schädelbasis ausbreiten, was zu einer Hirnnervenlähmung, Exophthalmus, Arginin-Vasopressin-Mangel oder Meningitis führen kann.
Nieren: Es entwickeln sich Symptome und Beschwerden einer Glomerulonephritis. Das Harnsediment ist häufig anomal, und Serumkreatinin kann sich schnell erhöhen. Es entwickeln sich Ödem und Hypertonie. Eine rasch progressive Glomerulonephritis, die lebensbedrohlich ist, kann sich entwickeln.
Venöses System: Eine tiefe Venenthrombose kann die unteren Extremitäten betreffen, wenn die Granulomatosis mit Polyangiitis aktiv ist.
Andere Organe: Gelegentlich tritt eine entzündliche Masse in Brust, Nieren, Prostata oder anderen Organen auf.
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Diagnose der Granulomatose mit Polyangiitis
Routinelaborparameter inkl. Urinanalyse
Tests auf antineutrophile zytoplasmatische Antikörper
Thorax- und sinonasale CT
Biopsie zur definitiven Diagnose
Eine Granulomatose mit Polyangiitis sollte bei Patienten mit chronischen, nicht erklärbaren Atembeschwerden (inkl. Otitis media bei Erwachsenen) vermutet werden, insbesondere wenn Manifestationen in anderen Organsystemen, vor allem in den Nieren, den Verdacht stützen. Es werden routinemäßige Labortests durchgeführt, aber ANCA-Tests und eine selektive Biopsie des betroffenen Gewebes liefern die spezifischsten Ergebnisse. Eine Biopsie von Nasengewebe liefert nur selten eine eindeutige Diagnose.
Zu den Routine-Laboruntersuchungen gehören die Erythrozytensedimentationsrate, das C-reaktive Protein, ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild, Serum-Albumin und Gesamteiweiß, Serumkreatinin, Urinanalyse, 24-Stunden-Urinprotein und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Die sinonasale CT kann eine Verdickung oder Eintrübung der Nasenschleimhaut, eine Perforation der Nasenscheidewand und Knochenschäden zeigen. Ein Thorax-CT ohne Kontrastmittel sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine Erkrankung immer durchgeführt werden, da auf dem Röntgenbild des Thorax Knötchen, Raumforderungen und/oder kavitäre Läsionen übersehen werden können. Bei den meisten Patienten mit aktiver Erkrankung sind die Erythrozytensedimentationsrate und das C-reaktive Protein erhöht, während das Serum-Albumin und das Gesamteiweiß vermindert sind; Anämie und Thrombozytose werden gelegentlich festgestellt. Dysmorphische Erythrozyten und Erythrozytenzylinder, entdeckt während einer Urinanalyse, weisen auf eine glomeruläre Beteiligung hin. Eine Proteinurie kann detektiert werden. Das Serumkreatinin ist erhöht.
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An die serologischen Tests zur Erkennung von antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (ANCA) schließt sich ein Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) an, um auf spezifische Antikörper zu prüfen. Die meisten Patienten mit aktiver Erkrankung weisen zytoplasmatische ANCA (c-ANCA) mit Antikörpern gegen Proteinase-3 (PR3) auf. Diese Befunde sowie die charakteristischen klinischen Befunde begründen den Verdacht auf eine GPA.
Einige Patienten mit anderen Erkrankungen (z. B. bakterielle Endokarditis, Kokaingebrauchsstörung, systemischer Lupus erythematodes, Amöbiasis, Tuberkulose) testen positiv auf ANCA. Da Tests auf seltene Krankheiten eher falsch positiv ausfallen, wenn sie bei Patienten ohne hohe Vortestwahrscheinlichkeit für die Krankheit durchgeführt werden, und der positive prädiktive Wert eines positiven ANCA-Tests bei etwa 50 % (1) liegt, sollte die ANCA-Testung Patienten vorbehalten bleiben, bei denen die Vortestwahrscheinlichkeit für GPA oder eine andere ANCA-assoziierte Vaskulitis mindestens mäßig hoch ist (z. B. Patienten mit alveolärer Hämorrhagie, Glomerulonephritis oder multipler Mononeuropathie plus anderen Merkmalen der mikroskopischen Polyangiitis oder GPA) (2).
Ein positiver ANCA-Test schließt mykobakterielle und Pilzinfektionen nicht aus. Daher sind bei Patienten mit ANCA-positiven Befunden und kavernösen Lungenläsionen eine Bronchoskopie sowie entsprechende Kulturen und andere Tests auf Tuberkulose und Pilzinfektionen erforderlich. Ein Test auf ANCA (Titer) sollte nicht die weitere Behandlung leiten. Während einer offensichtlichen Remission können sich die ANCA-Werte erhöhen oder die ANCA-Testergebnisse können von negativ auf positiv wechseln. Bei einigen dieser Patienten kehren die Symptome nicht wieder zurück, bei anderen kehren die Symptome wieder oder verschlimmern sich bald nach Durchführung des Tests oder während der nächsten Wochen, Monate oder manchmal Jahre.
Zur Sicherung der Diagnose von GPA sollte wenn möglich eine Biopsie durchgeführt werden. Klinisch auffällige Stellen werden zuerst biopsiert. Bei einer Biopsie des betroffenen Lungengewebes ist es am wahrscheinlichsten, dass sich charakteristische Befunde zeigen. Eine offene Thorakotomie bietet den besten Zugang. Das Biopsiematerial der Lunge oder des Sinusgewebes sollte kultiviert werden, um Infektionen auszuschließen. Eine Nierenbiopsie, die die pauci-immune, nekrotisierende, fokale, halbmondförmige oder nichthalbmondförmige Glomerulonephritis zeigt, unterstützt nachdrücklich die Diagnose. Die Biopsiebefunde der verschiedenen Gewebe liefern auch histologische Informationen, die die Behandlung leiten können (z. B. Nierenfibrose).
Die Differenzialdiagnose umfasst andere Vaskulitiden, die kleine und mittelgroße Gefäße befallen. Infektionen, vor allem solche aufgrund langsam wachsender Pilze oder säurefester Organismen, sollten durch Färbung und die Kultur der Gewebeproben ausgeschlossen werden.
Literatur zur Diagnose
1. McLaren JS, Stimson RH, McRorie ER, Coia JE, Luqmani RA. The diagnostic value of anti-neutrophil cytoplasmic antibody testing in a routine clinical setting. QJM 94(11):615-621, 2001. doi:10.1093/qjmed/94.11.615
2. Guchelaar NAD, Waling MM, Adhin AA, van Daele PLA, Schreurs MWJ, Rombach SM. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev 20(1):102716, 2021. doi:10.1016/j.autrev.2020.102716
Behandlung der Granulomatose mit Polyangiitis
Um eine Remission bei lebens- oder organbedrohlichen GPA zu induzieren, hochdosierte Kortikosteroide plus entweder Rituximab oder Cyclophosphamid
Um eine Remission bei weniger schwerer GPA zu induzieren, Kortikosteroide und entweder Rituximab oder Methotrexat
Verwendung von Rituximab alleine, anderen Medikamenten (wie Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolate-Mofetil) oder Rituximab mit einem anderen dieser Medikamente, gelegentlich mit niedriger Dosis eines Kortikosteroids, zur Aufrechterhaltung der Remission, wenn Patienten mehrere Rezidive haben oder GPA schwer zu kontrollieren ist
Nierentransplantation wenn nötig
Die Behandlung der Granulomatose mit Polyangiitis hängt von der Schwere der Erkrankung ab. Bei Multiorganerkrankung ist ein multidisziplinärer Ansatz erforderlich, oft unter Einschluss eines Rheumatologen, eines HNO-Arztes, eines Lungenfacharztes und eines Nephrologen.
Patienten, die schwere lebens- oder organbedrohliche Manifestationen aufweisen (z. B. alveoläre Hämorrhagie, rasch progressive Glomerulonephritis, akute multiple Mononeuropathie unter Mitbeteiligung der Motorik), erfordern eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus, um eine Remission einzuleiten. Diese Patienten benötigen hochdosierte Kortikosteroide und entweder Rituximab oder Cyclophosphamid. Rituximab, a B cell-depleting monoclonal antibody, is preferred because of the more favorable adverse effect profile compared with cyclophosphamide (1, 2). Die Wirksamkeiten von Rituximab und Cyclophosphamid scheinen bei der Induktion einer Remission ähnlich zu sein (3). Wenn Cyclophosphamid zur Induktionstherapie eingesetzt wird, wird es in der Regel nach 3 bis 6 Monaten entweder durch wöchentliches, niedrig dosiertes Methotrexat (mit Folsäure) oder tägliches Azathioprin ersetzt, um die Toxizität im Zusammenhang mit der Cyclophosphamid-Exposition (z. B. hämorrhagische Zystitis, Blasenkrebs, Infertilität) zu begrenzen. Mercaptoethansulfonat (Mesna) wird manchmal zur Vorbeugung von Blasenentzündungen verabreicht, wenn die i.v. Formulierung verwendet wird, aber der Nutzen dieses Ansatzes ist nicht bewiesen. Avacopan, ein selektiver Komplement-C5a-Rezeptor-Antagonist, kann als Zusatzmedikation zur Standardtherapie eingesetzt werden und reduziert häufig die Exposition gegenüber Kortikosteroiden (4). Es konnte nicht gezeigt werden, dass ein Plasmaaustausch die Inzidenz von Mortalität oder Nierenerkrankungen im Endstadium verringert (5).
Für die Erhaltungstherapie ist Rituximab wirksam bei der Senkung des Rezidivrisikos. In einer randomisierten Studie, die Patienten mit GPA und anderen ANCA-assoziierten Vaskulitiden einschloss, hatten Patienten, die mit Rituximab zur Erhaltungstherapie behandelt wurden, weniger Rückfälle und unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu denen, die mit Azathioprin behandelt wurden (6). Die optimale Dosis, Häufigkeit der Infusionen und Dauer von Rituximab zur Erhaltungstherapie sind nicht vollständig geklärt. Patienten mit häufigen Rückfällen müssen möglicherweise dauerhaft Immunsuppressiva einnehmen. In einer retrospektiven Studie waren die Rückfallraten niedriger, wenn Rituximab mit Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil kombiniert wurde, als wenn Rituximab allein angewendet wurde (7). Ein Kortikosteroid, angewendet in der niedrigsten möglichen Dosis, wird oft verwendet, um die Remission zu erhalten.
B-Zell-depletierende Therapien werden die Reaktion auf Impfstoffe für Monate nach der Verabreichung deutlich abschwächen und können Hypogammaglobulinämie verursachen.
Bei weniger schwerer Krankheit werden Kortikosteroide und Methotrexat angewendet, um eine Remission zu induzieren. Rituximab kann anstelle von Methotrexat eingesetzt werden. Kortikosteroide werden bis zur geringstmöglichen Dosis ausgeschlichen oder abgesetzt.
Die Spülung der Nasennebenhöhlen mit Kochsalzlösung, mit oder ohne Nasensalbe Mupirocin 2%, hilft Verkrustungen und sekundäre Staphylokokkeninfektionen zu minimieren.
Die Behandlung der subglottischen Stenose ist schwierig. Systemische Immunsuppressiva sind möglicherweise nicht wirksam. Intraläsionale Injektionen langwirksamer Kortikosteroide, in Verbindung mit sanfter progressiver Dilatation, verbessern deutlich das Outcome und begrenzen die Notwendigkeit einer Tracheotomie.
Die Patienten sollten über die Erkrankung aufgeklärt werden, sodass Rezidive frühzeitig erkannt werden können.
Die Nierentransplantation hat sich als erfolgreich erwiesen; Das Risiko eines Rezidivs ist nach der Transplantation im Vergleich zur Beibehaltung der Dialysebehandlung reduziert (möglicherweise aufgrund der Verwendung von Immunsuppressiva zur Verhinderung der Abstoßung).
Literatur zur Behandlung
1. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al: 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol 73(8):1366-1383, 2021. doi:10.1002/art.41773
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis [published correction appears in Kidney Int 2024 Jul;106(1):160-163. doi: 10.1016/j.kint.2024.04.003]. Kidney Int 2024;105(3S):S71-S116. doi:10.1016/j.kint.2023.10.008
3. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363:221–232, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909905
4. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCATE Study Group: Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis [published correction appears in N Engl J Med 2024 Jan 25;390(4):388. doi: 10.1056/NEJMx230010]. N Engl J Med 384(7):599-609, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2023386
5. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):622-631, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1803537
6. Smith RM, Jones RB, Specks U, et al: Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 82(7):937-944, 2023. doi:10.1136/ard-2022-223559
7. Sorin B, Samson M, Durel CA, et al: Rituximab plus methotrexate combination as a salvage therapy in persistently active granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford) 61(6):2619–2624, 2022. doi:10.1093/rheumatology/keab791
Prognose der GPA
Die Prognose hängt von Schwere und Ausmaß der Erkrankung und mindestens genauso viel davon ab, wie schnell eine Behandlung erfolgt.
Durch den Einsatz von Immunsuppressiva bei schwerer Krankheit hat sich die Prognose dramatisch verbessert. Mit einer Behandlung ist eine komplette Remission bei ca. 80% der Patienten möglich, aber etwa die Hälfte von ihnen hat schließlich einen Rückfall (1). Ein Rückfall kann während einer Therapie zur Aufrechterhaltung der Remission oder nach Ende der Behandlung auftreten (gelegentlich viele Jahre später). Durch Fortsetzung oder Steigerung der Behandlung kann die Krankheit in der Regel kontrolliert werden. Allerdings entwickeln 90% der Patienten eine signifikante Morbidität infolge der Erkrankung und/oder der Behandlungen.
Hinweis zur Prognose
1. Alberici F, Smith RM, Jones RB, et al. Long-term follow-up of patients who received repeat-dose rituximab as maintenance therapy for ANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2015;54(7):1153-1160. doi:10.1093/rheumatology/keu452
Wichtige Punkte
Bei der Granulomatose mit Polyangiitis betrifft die Vaskulitis kleine und mittelgroße Gefäße in jedem Organ, in der Regel die Nieren (mit Glomerulonephritis) sowie die oberen und unteren Atemwege mit signifikanter nekrotisierender parenchymaler granulomatöser Entzündung.
Die Manifestationen können verschiedene Organsysteme betreffen und umfassen oft Symptome der oberen und unteren Atemwege (z. B. rezidivierender Nasenausfluss oder Nasenbluten, Husten), gefolgt von Hypertonie und Ödemen (aufgrund einer Nierenbeteiligung).
Die Diagnose wird durch einen Test auf ANCA und eine Biopsie bestätigt.
Rezidive sind häufig, und die Behandlungen können zur Morbidität beitragen.
Induzieren Sie eine Remission mit Kortikosteroiden plus einem weiteren Immunsuppressivum.
Erhalten Sie die Remission mit Rituximab, Methotrexat oder Azathioprin und reduzieren Sie die Kortikosteroiddosis schrittweise.