Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)

Charakteristischerweise bilden sich Granulome mit histiozytären Epitheloidzellen und oft mit Riesenzellen. Plasmazellen, Lymphozyten, Neutrophile und Eosinophile sind vorhanden. Die Entzündung betrifft sowohl die Gewebe als auch die Gefäße. Die Vaskulitis kann eine kleine oder große Komponente bei der Krankheit darstellen. Mikronekrosen, in der Regel mit Neutrophilen (Mikroabszesse), treten früh auf. Die Mikronekrosen entwickeln sich weiter zu Makronekrosen. Ein zentraler Bereich der Nekrose (sog. geografische Nekrose) ist umrandet von Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und Riesenzellen. Eine Zone fibroblastischer Proliferation mit palisadenförmigen Histiozyten kann das Gebiet umgeben.

In der Nase kommt es zu einer unspezifischen chronischen Entzündung und Nekrose. Die Lungen zeigen am ehesten das gesamte Spektrum der histopathologischen Auffälligkeiten, die diagnostischen Kriterien lassen sich jedoch in der Regel nicht anhand kleiner Gewebeproben identifizieren, wie sie bei einer transbronchialen Biopsie entnommen werden. In den Nieren ist der häufigste Befund eine pauci-immune fokale Glomerulonephritis mit Nekrose und Thrombose einzelner Schleifen oder größerer Segmente des Glomerulus. Vaskulitische Läsionen und disseminierte Granulome treten nur gelegentlich auf.

Der Beginn einer Granulomatose mit Polyangiitis kann schleichend oder akut sein; das gesamte Spektrum der Erkrankung kann sich erst nach Jahren entwickeln. Einige Patienten zeigen zunächst Symptome im oberen und unteren Respirationstrakt, ab einem gewissen Punkt sind später auch die Nieren betroffen. Bei anderen Patienten setzt die Erkrankung relativ akut mit systemischen Manifestationen ein. Mehrere Organe und Systeme, wie z. B. die oberen Atemwege, das periphere Nervensystem (führt zu multipler Mononeuropathie [Mononeuritis multiplex]), die Nieren (führt zu Glomerulonephritis) und die unteren Atemwege (führt zu Hämorrhagie, Lungenknoten, Kavitäten oder einer Kombination) sind gleichzeitig betroffen.

• Obere Atemwege: Es treten Sinusschmerzen, blutig-seröser oder eitriger Ausfluss und Nasenbluten auf. Die Schleimhaut erscheint granuliert (wie Kopfsteinpflaster) und ist brüchig; Ulzera, dicke dunkle Krusten und Septumperforation sind häufig. Eine nasale Chondritis mit Schwellung, Schmerzen und Zusammenbruch des Nasenrückens (Sattelnase) kann auftreten. Patienten berichten über eine rezidivierende Sinusitis, die unzureichend auf mehrere Antibiotikaanwendungen ansprach und eine oder mehrere Sinusoperationen vor der Diagnose erforderlich machte. Sekundäre Infektionen (z. B. durch Staphylococcus aureus) können sich entwickeln. Eine subglottische Stenose kann sich entwickeln, was zu Symptomen wie Schmerzen im Kehlkopf Heiserkeit, Atemnot, Keuchen und Stridor führt.

• Ohren: Otitis, Schallempfindungsschwerhörigkeit, Schwindel und Chondritis können auftreten. Mittelohr, Innenohr und Mastoide sind häufig betroffen.

• Augen: Die Augen erscheinen rot und geschwollen. Entzündung und Verstopfung des Ductus nasolacrimalis, Konjunktivitis, Skleritis, Uveitis oder retinale Vaskulitis können ebenfalls auftreten. Entzündliche Infiltrate im retro-orbitalen Raum (orbitaler Pseudotumor) können zu Exophthalmus, Kompression des Sehnervs und Blindheit führen. Eine Ausdehnung auf die Augenmuskeln führt zu Doppelbildern. Wenn sich schwere Augensymptome entwickeln, ist eine sofortige Abklärung und Behandlung erforderlich, um einen dauerhaften Verlust der Sehkraft zu verhindern.

• Untere Atemwege: Respiratorische Manifestationen sind häufig. Eine Entzündung der großen Bronchien und Zweige führt zu lokalisiertem Giemen, postobstruktiver Pneumonie und Atelektase. Einzelne oder mehrere Lungenknoten mit oder ohne Kavitation und parenchymale Infiltrate verursachen gelegentlich Symptome wie Schmerzen in der Brust, Kurzatmigkeit und produktiven Husten. Eine Dyspnoe mit bilateralen Infiltraten mit oder ohne Hämoptysen kann auf eine alveoläre Blutung hindeuten und muss sofort abgeklärt werden.

• Herz: Nur selten kommt es zu einer koronaren Herzkrankheit.

• Bewegungsapparat: Die Patienten präsentieren sich häufig mit Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen oder nonerosiver entzündlicher Arthritis.

• Haut: Tastbare Purpura, druckdolente subkutane Knötchen, Papeln, Livedo reticularis oder Pyoderma gangraenosum können sich entwickeln.

• Nervensystem: Vaskulitis kann eine ischämische periphere Neuropathie, Hirnläsionen oder eine Ausbreitung der Entzündung auf das Nervengewebe von angrenzenden Stellen aus verursachen. Läsionen, die ihren Ursprung in den Nasennebenhöhlen oder im Mittelohr haben, können sich direkt bis in die retropharyngeale Region und die Schädelbasis ausdehnen, was zu kranialer Neuropathie, Exophthalmus, Diabetes insipidus oder Meningitis führt.

• Nieren: Es entwickeln sich Symptome und Beschwerden einer Glomerulonephritis. Das Harnsediment ist häufig anomal, und Serumkreatinin kann sich schnell erhöhen. Es entwickeln sich Ödem und Hypertonie. Eine rasch progressive Glomerulonephritis, die lebensbedrohlich ist, kann sich entwickeln.

• Venöses System: Eine tiefe Venenthrombose kann die unteren Extremitäten betreffen, wenn die Granulomatosis mit Polyangiitis aktiv ist.

• Andere Organe: Gelegentlich tritt eine entzündliche Masse in Brust, Nieren, Prostata oder anderen Organen auf.

Sattelnasen-Deformität bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)

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Granulomatose mit Polyangiitis (Augenbefunde)

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• Routinelaborparameter inkl. Urinanalyse

• Tests auf antineutrophile zytoplasmatische Antikörper

• Thorax- und sinonasale CT

• Biopsie zur definitiven Diagnose

Eine Granulomatose mit Polyangiitis sollte bei Patienten mit chronischen, nicht erklärbaren Atembeschwerden (inkl. Otitis media bei Erwachsenen) vermutet werden, insbesondere wenn Manifestationen in anderen Organsystemen, vor allem in den Nieren, den Verdacht stützen. Es werden routinemäßige Labortests durchgeführt, aber ANCA-Tests und eine selektive Biopsie des betroffenen Gewebes liefern die spezifischsten Ergebnisse. Eine Biopsie von Nasengewebe liefert nur selten eine eindeutige Diagnose.

Die Routinelaborparameter umfassen Erythrozytensedimentationsrate, CRP, Differenzialblutbild, Serumalbumin und Gesamteiweiß, Serumkreatinin, Urinanalyse, 24-Stunden-Urineiweiß und Röntgenthorax. Die sinonasale CT kann eine Verdickung oder Eintrübung der Nasenschleimhaut, eine Perforation der Nasenscheidewand und Knochenschäden zeigen. Ein kontrastmittelfreies Thorax-CT ist fast immer notwendig, da auf dem Thoraxröntgenbild Knötchen, Massen und/oder kavitäre Läsionen fehlen können, die durch eine Granulomatose mit Polyangiitis verursacht werden. Bei den meisten Patienten mit aktiver Erkrankung sind Erythrozytensedimentationsrate und CRP erhöht und Serumalbumin und Gesamteiweiß verringert; Anämie, Thrombozytose und eine leichte bis mäßige Eosinophilie lassen sich feststellen. Dysmorphische Erythrozyten und Erythrozytenzylinder, entdeckt während einer Urinanalyse, weisen auf eine glomeruläre Beteiligung hin. Eine Proteinurie kann detektiert werden. Das Serumkreatinin ist erhöht.

Granulomatose mit Polyangiitis (Pulmonale Läsion)

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An die serologischen Tests zur Erkennung von antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (ANCA) schließt sich ein Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) an, um auf spezifische Antikörper zu prüfen. Die meisten Patienten mit aktiver Erkrankung weisen zytoplasmatische ANCA (c-ANCA) mit Antikörpern gegen Proteinase-3 (PR3) auf. Diese Befunde sowie die charakteristischen klinischen Befunde begründen den Verdacht auf eine GPA.

Einige Patienten mit anderen Erkrankungen (z. B. bakterielle Endokarditis, Kokainabusus, SLE, Amöbiasis, Tuberkulose) werden positiv auf ANCA getestet. Da Tests auf seltene Krankheiten wahrscheinlich falsch-positiv ausfallen, wenn sie für die allgemeine Bevölkerung angeordnet werden, und der positive prädiktive Wert eines positiven ANCA-Tests bei etwa 50% liegt, sollten Untersuchungen auf ANCA solchen Patienten vorbehalten bleiben, bei denen die Prätestwahrscheinlichkeit für GPA oder andere ANCA-assoziierte Vaskulitiden mindestens mäßig hoch ist (z. B. Patienten mit alveolärer Blutung, Glomerulonephritis oder multipler Mononeuropathie sowie weiteren Symptomen einer mikroskopischen Polyangiitis oder GPA).

Ein positiver ANCA-Test schließt mykobakterielle und Pilzinfektionen nicht aus. Daher sind bei Patienten mit ANCA-positiven Befunden und kavernösen Lungenläsionen eine Bronchoskopie sowie entsprechende Kulturen und andere Tests auf Tuberkulose und Pilzinfektionen erforderlich. Ein Test auf ANCA (Titer) sollte nicht die weitere Behandlung leiten. Während einer offensichtlichen Remission können sich die ANCA-Werte erhöhen oder die ANCA-Testergebnisse können von negativ auf positiv wechseln. Bei einigen dieser Patienten kehren die Symptome nicht wieder zurück, bei anderen kehren die Symptome wieder oder verschlimmern sich bald nach Durchführung des Tests oder während der nächsten Wochen, Monate oder manchmal Jahre.

Zur Sicherung der Diagnose von GPA sollte wenn möglich eine Biopsie durchgeführt werden. Klinisch auffällige Stellen werden zuerst biopsiert. Bei einer Biopsie des betroffenen Lungengewebes ist es am wahrscheinlichsten, dass sich charakteristische Befunde zeigen. Eine offene Thorakotomie bietet den besten Zugang. Das Biopsiematerial der Lunge oder des Sinusgewebes sollte kultiviert werden, um Infektionen auszuschließen. Eine Nierenbiopsie, die die pauci-immune, nekrotisierende, fokale, halbmondförmige oder nichthalbmondförmige Glomerulonephritis zeigt, unterstützt nachdrücklich die Diagnose. Die Biopsiebefunde der verschiedenen Gewebe liefern auch histologische Informationen, die die Behandlung leiten können (z. B. Nierenfibrose).

Die Differenzialdiagnose umfasst andere Vaskulitiden, die kleine und mittelgroße Gefäße befallen. Infektionen, vor allem solche aufgrund langsam wachsender Pilze oder säurefester Organismen, sollten durch Färbung und die Kultur der Gewebeproben ausgeschlossen werden.

Die Prognose hängt von Schwere und Ausmaß der Erkrankung und mindestens genauso viel davon ab, wie schnell eine Behandlung erfolgt.

Durch den Einsatz von Immunsuppressiva bei schwerer Krankheit hat sich die Prognose dramatisch verbessert. Mit einer Behandlung ist eine komplette Remission bei ca. 80% der Patienten möglich, aber etwa die Hälfte von ihnen hat schließlich einen Rückfall. Ein Rückfall kann während einer Therapie zur Aufrechterhaltung der Remission oder nach Ende der Behandlung auftreten (gelegentlich viele Jahre später). Durch Fortsetzung oder Steigerung der Behandlung kann die Krankheit in der Regel kontrolliert werden. Allerdings entwickeln 90% der Patienten eine signifikante Morbidität infolge der Erkrankung und/oder der Behandlungen.

• Hochdosierte Kortikosteroide sowie entweder Cyclophosphamid oder Rituximab zur Einleitung einer Remission bei lebens- oder organbedrohlicher GPA

• Kortikosteroide und entweder Methotrexat oder Rituximab zur Einleitung einer Remission bei weniger schwerer GPA

• Verwendung von Rituximab alleine, anderen Medikamenten (wie Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolate-Mofetil) oder Rituximab mit einem anderen dieser Medikamente, gelegentlich mit niedriger Dosis eines Kortikosteroids, zur Aufrechterhaltung der Remission, wenn Patienten mehrere Rezidive haben oder GPA schwer zu kontrollieren ist

• Nierentransplantation wenn nötig

Die Behandlung der Granulomatose mit Polyangiitis hängt von der Schwere der Erkrankung ab. Bei Multiorganerkrankung ist ein multidisziplinärer Ansatz erforderlich, oft unter Einschluss eines Rheumatologen, eines HNO-Arztes, eines Lungenfacharztes und eines Nephrologen.

Patienten, die schwere lebens- oder organbedrohliche Manifestationen aufweisen (z. B. alveoläre Hämorrhagie, rasch progressive Glomerulonephritis, akute multiple Mononeuropathie unter Mitbeteiligung der Motorik), erfordern eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus, um eine Remission einzuleiten. Diese Patienten benötigen hochdosierte Kortikosteroide und Cyclophosphamid oder Rituximab (siehe Einführung in die Remission). Wirksamkeiten von Rituximab und Cyclophosphamid erscheinen für Induktion und Aufrechterhaltung der Remission ähnlich zu sein (1). Es konnte nicht gezeigt werden, dass ein Plasmaaustausch die Inzidenz von Mortalität oder Nierenerkrankungen im Endstadium verringert (2).

Rituximab scheint besonders hilfreich zu sein, um das Rezidivrisiko zu senken. In einer Studie, die Patienten mit GPA und anderen ANCA-assoziierten Vaskulitiden umfasste, traten bei nur 5% der mit Rituximab behandelten Patienten größere Rückfälle auf, bei 29% der mit Azathioprin behandelten Patienten (3). Ob Rituximab allein oder mit einem anderen Medikament in Kombination gegeben werden sollte sowie die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung von Rituximab ist nicht ganz klar. Jedoch waren in einer retrospektiven Studie die Rezidivraten niedriger, wenn Rituximab mit Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolatmofetil kombiniert wurde als wenn Rituximab allein verwendet wurde. Die optimale Dosierung von Rituximab für die Erhaltungstherapie ist nicht festgelegt. Ein Kortikosteroid, angewendet in der niedrigsten möglichen Dosis, wird oft verwendet, um die Remission zu erhalten.

Bei weniger schwerer Krankheit werden Kortikosteroide und Methotrexat angewendet, um eine Remission zu induzieren. Rituximab kann anstelle von Methotrexat eingesetzt werden. Bei Manifestationen der oberen Atemwege, scheint Rituximab die Remission besser aufrechtzuhalten als Cyclophosphamid, Methotrexat oder Azathioprin.

Kortikosteroide werden bis zur geringstmöglichen Dosis ausgeschlichen oder abgesetzt.

Die Spülung der Nasennebenhöhlen mit Kochsalzlösung, mit oder ohne Nasensalbe Mupirocin 2%, hilft Verkrustungen und sekundäre Staphylokokkeninfektionen zu minimieren.

Die Behandlung der subglottischen Stenose ist schwierig. Systemische Immunsuppressiva sind möglicherweise nicht wirksam. Intraläsionale Injektionen langwirksamer Kortikosteroide, in Verbindung mit sanfter progressiver Dilatation, verbessern deutlich das Outcome und begrenzen die Notwendigkeit einer Tracheotomie.

Die Patienten sollten über die Erkrankung aufgeklärt werden, sodass Rezidive frühzeitig erkannt werden können.

Die Nierentransplantation hat sich als erfolgreich erwiesen. Das Risiko eines Rezidivs ist nach der Transplantation im Vergleich zur Beibehaltung der Dialysebehandlung reduziert (möglicherweise zum Teil aufgrund des Einsatzes von Immunsuppressiva, um eine Abstoßung zu verhindern).