Hämophilie

Bei der Hämophilie handelt es sich um eine hereditäre Krankheit, die das Ergebnis von Mutationen, Deletionen oder Inversionen der Gene für den Faktor VIII oder Faktor IX ist. Da diese Gene auf dem X-Chromosom lokalisiert sind, betrifft die Hämophilie meist ausschließlich Männer. Weibliche Kinder von Männern mit Hämophilie sind obligate Träger, männliche Kinder hingegen sind normal. Jedes männliche Kind eines Trägers hat eine 50%ige Chance, an Hämophilie zu erkranken, und jedes weibliche Kind hat eine 50%ige Chance, ein Träger zu sein.

Bei einigen weiblichen Trägern der Hämophilie A oder B treten während invasiver Eingriffe oder der Geburt Symptome auf. In diesen Fällen wird das nicht betroffene oder normale X-Chromosom (mit dem normalen Faktor VIII- oder IX-Gen) bevorzugt inaktiviert. Diese Frauen haben in der Regel Faktorwerte, die im gleichen Bereich liegen wie bei Männern mit leichter Hämophilie (Faktor VIII oder IX > 5% aber < 50%). Bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen müssen, kann der Faktor VIII- oder IX-Spiegel für eine normale Blutstillung zu niedrig sein.

Normale Hämostase (siehe Abbildung Wege der Blutgerinnung) tritt auf, wenn die Spiegel von Faktor VIII und IX ≥ 50% des Normalwerts liegen. Die Genanomalien bei schwerer Hämophilie (Faktorkonzentration < 1%) sind in der Regel große Deletionen oder Inversionen oder Punktmutationen, die die Genexpression stören. Im Gegensatz dazu ist eine leichte oder mittelschwere Hämophilie in der Regel mit Punktmutationen verbunden, die zu einer Veränderung der Aminosäure führen (Missense-Mutation).

Sporadische Fälle von Hämophilie A und B (bei denen der weibliche Elternteil nicht Träger ist) sind nicht ungewöhnlich. In einer Studie waren 55% der Patienten mit schwerer Hämophilie A und 43% der Patienten mit schwerer Hämophilie B sporadische Fälle. Bei leichter und mittelschwerer Hämophilie A und B traten 30% der Fälle sporadisch auf (1).

Wege der Blutgerinnung

Die meisten Patienten mit Hämophilie, die in den frühen 1980er Jahren behandelt wurden, waren mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C infolge von kontaminiertem Plasma oder Faktor-VIII- oder IX-Konzentraten infiziert (vor der Entwicklung wirksamer Virusinaktivatoren). Gelegentlich entwickelten Patienten eine Immunthrombozytopenie als Folge einer HIV-Infektion, die Blutungen verschlimmert.

Patienten mit Hämophilie erleiden Blutungen in Gewebe (z. B. Hämarthrosen, Muskelhämatome, retroperitoneale Blutungen). Die Blutung kann sofort oder mit Verzögerung einsetzen, je nach Ausmaß des Traumas und der Plasmaspiegel von Faktor VIII bzw. Faktor IX. Häufig treten mit dem Beginn der Blutung Schmerzen auf, manchmal schon vor der Entwicklung von Blutungszeichen. Chronische oder rezidivierende Hämarthrosen können zu Synovitis und Arthropathie führen. Selbst ein leichter Stoß gegen den Kopf kann intrakranielle Blutungen hervorrufen. Blutungen am Zungengrund können zu lebensbedrohlichen Kompressionen der Luftwege führen.

Bei mäßiger Hämophilie (Faktor VIII- oder IX-Spiegel 5 bis 49% des Normalwerts) kann es nach Operationen oder Zahnextraktionen zu übermäßigen Blutungen kommen.

Eine mäßige Hämophilie (Faktor VIII- oder IX-Spiegel 1 bis 5% des Normalwerts) verursacht in der Regel Blutungen nach einem minimalen Trauma.

Eine schwere Hämophilie (Faktor-VIII- oder -IX-Spiegel < 1% des Normalwertes) kann lebenslang schwere Blutungen verursachen. Diese beginnen häufig bereits kurz nach der Geburt (z. B. Kopfhauthämatome nach der Geburt oder exzessive Blutungen nach Zirkumzision).

• Thrombozytenzahl, Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Faktor-VIII- und Faktor-IX-Analysen

• Gelegentlich Von-Willebrand-Faktor-Aktivität, -Antigen und -Multimer-Analyse

Der Verdacht auf eine Hämophilie besteht bei Patienten mit rezidivierenden Blutungen, unerklärten Hämarthrosen oder einer Verlängerung der PTT. Wird eine Hämophilie vermutet, so sollten PTT, PT, Thrombozytenwerte und Faktor-VIII- und -IX-Analysen durchgeführt werden. Bei der Hämophilie findet sich eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit, jedoch sind Thrombozytenwerte und Prothrombinzeit normal.

Durch Faktor-VIII- und -IX-Assays werden der Typ und die Schwere der Hämophilie festgestellt. Da die Faktor-VIII-Spiegel auch bei der von-Willebrand-Krankheit vermindert sein kann, werden bei Patienten mit neu diagnostizierter Hämophilie A die Aktvität des von-Willebrand-Faktors (vWF), das vWF-Antigen und die Zusammensetzung der vWF-Multimere gemessen, vor allem, wenn die Erkrankung leicht ausgeprägt ist und die Familienanamnese zeigt, dass sowohl männliche als auch weibliche Familienmitglieder betroffen sind. Um festzustellen, ob eine Frau Konduktorin einer Hämophilie A ist, kann manchmal bereits die Messung der Faktor-VIII-Spiegel ausreichend sein. Gleichermaßen kann die Konduktorin einer Hämophilie B oft schon durch die Messung der Faktor-IX-Spiegel identifiziert werden. Die endgültige Diagnose erfordert eine genetische Untersuchung.

Die in spezialisierten Zentren erhältliche Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Analyse der DNA, die das Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Gen enthält, kann zur Diagnose des Trägerstatus der Hämophilie A oder B und zur pränatalen Diagnose der Hämophilie A oder B durch Chorionzottenbiopsie in der 12. Schwangerschaftswoche (SSW) oder über eine Amniozentese in der 16. SSW verwendet werden. Allerdings gehen diese Verfahren mit einem Fehlgeburtenrisiko von 0,5-1% einher. Studien über zellfreie fetale DNA im mütterlichen Blut haben gezeigt, dass sie eine vielversprechende, nicht-invasive Methode zum Screening auf Hämophilie darstellen.

Nach wiederholter Exposition gegenüber Faktor VIII oder IX Ersatz entwickeln etwa 30% der Patienten mit schwerer Hämophilie A (1) und 3% mit Hämophilie B (2) Faktor VIII oder Faktor IX Isoantikörper (Alloantikörper), die die gerinnungsfördernde Aktivität von zusätzlichem Faktor VIII oder Faktor IX infundiert hemmen. Insbesondere vor elektiven Eingriffen, die eine Faktorenersatztherapie notwendig machen, sollten Patienten daher auf diese Isoantikörper durch ein Screening getestet werden (z. B. durch Messung des Grades der partieller Thromboplastinzeit -Verkürzung unmittelbar nach der Mischung von Patientenplasma mit dem gleichen Volumen Normalplasma und einem anschließenden erneuten Test nach einstündiger Inkubationszeit). Wenn Isoantikörper vorhanden sind, können ihre Titer durch Bestimmung des Ausmaßes der Inhibition von Faktor VIII oder Faktor IX durch serielle Verdünnungen des Patientenplasmas gemessen werden.

• Ersatz des defizienten Faktors

• Gelegentlich Antifibrinolytika

Wenn Symptome auf eine Blutung hindeuten, sollte die Behandlung unmittelbar beginnen, auch wenn die diagnostischen Untersuchungen noch nicht abgeschlossen sind. Beispielsweise sollte die Behandlung von Kopfschmerzen, die auf eine intrakranielle Blutung hindeuten, schon vor der CT-Bildgebung erfolgen.

Die primäre Therapie besteht im Ersatz des fehlenden Gerinnungsfaktors.

Bei Hämophilie A sollte der Faktor-VIII-Talspiegel (d. h. der unmittelbar vor der nächsten Dosis gemessene Faktor-VIII-Spiegel) erhöht werden auf

• 50% des Normalwerts zur Verhinderung von Blutungen nach Zahnextraktionen oder zum Abbruch einer beginnenden Gelenkblutung

• 50 bis 80% des Normalwerts bei schweren Gelenk- oder intramuskulären Blutungen

• 100%, wenn große chirurgische Eingriffe vorgenommen werden sollen oder intrakranielle, intrakardiale oder andere lebensbedrohliche Blutungen auftreten

Wiederholte Infusionen der berechneten Anfangsdosis sollten dann alle 8 bis 12 Stunden verabreicht werden, um die Talspiegel 7 bis 14 Tage lang nach größeren Operationen oder lebensbedrohlichen Blutungen bei 50 bis 80% des Normalwerts zu halten. Nach neurochirurgischen oder herzchirurgischen Eingriffen sollte der Talspiegel des Faktors in den ersten 3 Tagen nach der Operation bei 100% des Normalwerts gehalten werden. Für die postoperativen Tage 4–7 wird ein Talspiegel von 80–100% angestrebt, gefolgt von einem Zielwert von 50–80% für die postoperativen Tage 8–14. Nach einer intrakraniellen Blutung sollte der Talspiegel des Faktors in den ersten 7 Tagen bei 100% des Normalwerts gehalten werden. Das Ziel sollte 80 bis 100% für die Tage 8 bis 14 und 50 bis 80% für die Tage 15 bis 21 sein. Nach einer intrakraniellen Blutung wird eine lebenslange Faktorprophylaxe empfohlen. Jede Einheit/kg Faktor VIII hebt den Faktor-VIII-Wert um ungefähr 2% an. Daher werden z. B. etwa 25 Einheiten/kg benötigt, um die Werte von 0 auf 50% anzuheben.

Faktor VIII kann als gereinigtes, aus Plasma gewonnenes Faktor-VIII-Konzentrat verabreicht werden, das von mehreren Spendern gewonnen wird. Anschließend erfolgt die Virusinaktivierung, aber die Inaktivierung beseitigt möglicherweise nicht das Parvovirus oder das Hepatitis-A-Virus. Rekombinanter Faktor VIII ist virusfrei und wird meist dann bevorzugt.

Bei der Hämophilie B kann Faktor IX als gereinigtes oder rekombinantes virusinaktiviertes Produkt alle 12-24 h verabreicht werden. Die Zielwerte für die Faktorenanhebung sind die gleichen wie bei der Hämophilie A. Allerdings müssen die Dosen erhöht werden, um diese Werte zu erreichen, da Faktor IX kleiner ist als Faktor VIII und im Gegensatz zu Faktor VIII eine große extravasale Verteilung hat. Jede Einheit/kg des Faktors IX erhöht die Faktor IX-Spiegel um 1%. Aufgrund der extravasalen Verteilung ist die Anfangsdosis von Faktor IX in der Regel 25% höher als die nachfolgenden Dosen.

Gefrorenes Frischplasma enthält Faktor VIII und Faktor IX. Sofern jedoch kein Plasmaaustausch durchgeführt wird, reicht die Verabreichung von gefrorenem Frischplasma bei Patienten mit schwerer Hämophilie meist nicht aus, um die Plasmaspiegel von Faktor VIII oder Faktor IX so weit anzuheben, dass Blutungen verhindert oder kontrolliert werden können. Gefrorenes Frischplasma sollte daher nur verwendet werden, wenn keine Faktorkonzentrate verfügbar sind.

Kryopräzipitat enthält Faktor VIII und kann als Ersatzprodukt verwendet werden, wenn Faktor-VIII-Konzentrate nicht verfügbar sind. Jede Einheit Kryopräzipitat enthält 80 Einheiten Faktor VIII. Da Plasma und Kryopräzipitat im Allgemeinen nicht virusinaktiviert sind, sollten diese Blutprodukte nur in Notfällen verwendet werden, wenn keine Faktorkonzentrate zur Verfügung stehen.

Ein rekombinantes Faktor VIII-Fc Fusionsprotein (1) sowie einem rekombinanten Faktor IX-Fc-Fusionsprotein, ein rekombinantes Faktor IX-Fc Fusionsprotein (2), ein Polyethylenglykol (PEG)-verknüpfter rekombinanter Faktor VIII (3) und ein PEGylierter Faktor IX (4) haben alle längere Überlebenszeiten in vivo und wurden zur Kontrolle von Blutungen in der Hämophilie A und B berichtet.

Bei Hämophilie A ist Emicizumab, ein rekombinanter humanisierter bispezifischer monoklonaler Antikörper, der sowohl an Faktor IX als auch an Faktor X bindet und sie zu einem Faktor-Xase-ähnlichen aktiven Komplex verbindet, der den Bedarf an Faktor VIII überflüssig macht, eine wirksame Behandlung (5). Emicizumab wird als subkutane Injektion alle 1, 2 oder 4 Wochen verabreicht. Es hat eine Halbwertszeit von 28 Tagen.

Therapeutika in klinischen Studien für beide Hämophilie A und B umfassen Fitusiran und Concizumab (6, 7). Fitusiran ist eine kleine inhibitorische RNA, die die Produktion des natürlichen Antikoagulans Protein Antithrombin einstellt. Concizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der den Inhibitor des Gewebefaktorweges (TFPI), ein weiteres natürliches Antikoagulansprotein, blockiert und die Thrombinproduktion bei den Hämophilie A und B erhöht.

Die Gentherapie mit AAV-Vektoren (Adeno-assoziierte Viren) hat in klinischen Studien gezeigt, dass sie zu einer anhaltenden Expression von Faktor VIII und Faktor IX führt (8, 9). Seit Kurzem ist ein AAV-Vektor-Gentherapieprodukt für Hämophilie B verfügbar. Eine AAV-Vektor-Gentherapie für Hämophilie A wird derzeit evaluiert (10).

Sowohl VWF und Faktor VIII sind in den Weibel-Palade-Körperchen von Endothelzellen gespeichert und werden als Reaktion auf Zell-Stimulation der Endothelzellen abgesondert (11). Die Begleittherapie bei leichter Hämophilie A kann daher in vivo die Stimulation von Endothelzellen des Patienten mit dem synthetischen Vasopressin-Analog DDAVP (deamino-D-Arginin Vasopressin, auch als Desmopressin bekannt) beinhalten. Wie für von-Willebrand-Krankheit beschrieben, kann Desmopressin vorübergehend die Faktor-VIII-Spiegel erhöhen. Jedoch sollte das Ansprechen des Patienten vor der therapeutischen Gabe von Desmopressin überprüft werden. Die Anwendung nach geringfügigen Verletzungen oder vor geplanten zahnärztlichen Eingriffen kann die Notwendigkeit einer Ersatztherapie vermeiden. Desmopressin sollte jedoch nur bei Patienten mit einer milden Hämophilie A (basale Faktor-VIII-Werte ≥ 5%) verwendet werden, bei denen ein Ansprechen auf Desmopressin nachgewiesen wurde.

Ein Antifibrinolytikum (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) kann auch als Zusatztherapie bei Hämophilie A oder B verwendet werden, um die Fibrinolyse zu unterdrücken und späte Blutungen nach einer Zahnextraktion oder einem anderen oropharyngealen Schleimhauttrauma (z. B. Zungenriss) zu verhindern.

Familienangehörige, die Träger sind, sollten identifiziert werden, damit ihnen genetische Beratung angeboten werden kann.

Patienten sollten Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antiphlogistika meiden (beide hemmen die Thrombozytenfunktion), um Blutungen vorzubeugen. Regelmäßige Zahnpflege ist wichtig, um Zahnextraktionen oder andere zahnchirurgische Eingriffe zu vermeiden. Medikamente sollten oral oder IV verabreicht werden. Intramuskuläre Injektionen können zu Hämatomen führen.

Patienten mit Hämophilie sollten gegen Hepatitis A geimpft werden sowie gegen Hepatitis B.