Zirkulierende Antikoagulanzien sind meist Autoantikörper, die bestimmte Gerinnungsfaktoren in vivo neutralisieren (z. B. ein Autoantikörper gegen Faktor VIII oder Faktor V) oder die das phospholipidgebundene Protein in vitro inhibieren (Antiphospholipid-Antikörper). Letztere verursachen gelegentlich Blutung über eine Bindung von in vivo zu Prothrombin-Phospholipid-Komplexen.
(Siehe auch Gerinnungsstörungen im Überblick.)
Der Verdacht auf zirkulierende Antikoagulanzien besteht, wenn exzessive Blutungen und gleichzeitig entweder eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit oder Prothrombinzeit auftreten, die sich nach einer Testwiederholung mit einer 1:1-Mischung von Normalplasma und Patientenplasma nicht korrigieren lassen.
Autoantikörper, die gegen Protein/Phospholipid-Komplexe gerichtet sind, verursachen typischerweise arterielle und/oder venöse Thrombosen (das Antiphospholipid-Syndrom[APS]). Die genaue Pathophysiologie der Thrombose bei APS ist unbekannt. Obwohl die Protein-Phospholipid-Autoantikörper häufig Beta2-Glykoprotein-1 binden, ist unklar, wie diese Interaktion die Thrombose auslöst. Bei einem Teil der Patienten binden die Autoantikörper an Prothrombin-Phospholipid-Komplexe und führen so zu einer Hypoprothrombinämie und zu Blutungen.
Faktor-VIII- und Faktor-IX-Inhibitoren
Isoantikörper gegen Faktor VIII entwickeln sich bei etwa 30% der Patienten mit schwerer Hämophilie A infolge einer wiederholten Exposition gegenüber normalen Faktor-VIII-Molekülen während einer Ersatztherapie (1). Faktor-VIII-Autoantikörper werden darüber hinaus auch gelegentlich bei Patienten ohne Hämophile gebildet, z. B. bei Frauen nach einer Schwangerschaft als Manifestation einer zugrunde liegenden systemischen Autoimmunkrankheit oder vorübergehend gestörter Immunregulation sowie bei älteren Patienten ohne offenkundigen Nachweis einer zugrunde liegenden Störung. Patienten mit einem Faktor-VIII-Inhibitor können eine lebensbedrohliche Blutung entwickeln.
In ähnlicher Weise können Patienten mit schwerer Hämophilie B Isoantikörper gegen Faktor IX entwickeln, obwohl dies weniger häufig ist und nur in etwa 2-3% der Fälle auftritt (2).
Plasma, das einen Faktor-VIII-Antikörper enthält, zeigt eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit, die sich nicht durch die Zugabe von Normalplasma oder einer anderen Faktor-VIII-Quelle im Verhältnis 1:1 zum Patientenplasma korrigieren lässt. Die Untersuchung erfolgt unmittelbar nach der Vermischung und wird nach einer Inkubationszeit wiederholt. Ähnliche Tests werden für Faktor IX-Antikörper durchgeführt.
Allgemeine Literatur
1. Iorio A, Fischer K, Makris M. Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol. 2017;178(1):20-31. doi:10.1111/bjh.14610
2. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE. Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia. 2014;20(1):25-31. doi:10.1111/hae.12229
Behandlung von Gerinnungsstörungen durch zirkulierende Antikoagulanzien
Bei Patienten ohne Hämophilie werden Cyclophosphamid, Glukokortikoide oder Rituximab verwendet, um Inhibitoren zu eliminieren.
Bei Patienten mit Hämophilie wird eine Immuntoleranzinduktion mit langfristiger hochdosierter Faktorsubstitution eingesetzt, um Inhibitoren zu eliminieren
Bei Patienten ohne Hämophilie, die Faktorinhibitoren entwickeln, wird eine Therapie mit Cyclophosphamid, Glukokortikoiden oder Rituximab (monoklonaler Antikörper gegen CD20 auf Lymphozyten) zur Unterdrückung der Autoantikörperproduktion eingesetzt. Bei einigen Patienten können die Autoantikörper spontan verschwinden.
Bei Patienten mit Hämophilie A werden die Faktor-VIII-Inhibitoren durch Immuntoleranzinduktion mit hochdosiertem Faktor-VIII-Ersatz eliminiert. Einige Protokolle beinhalten eine Immunsupression bei Patienten mit refraktärer Erkrankung.
Bei Patienten mit Hämophilie B und Faktor-IX-Inhibitoren kann die Exposition gegenüber Faktor IX zu anaphylaktischen Reaktionen und einem nephrotischen Syndrom führen. Die Desensibilisierung gegenüber Faktor IX in Kombination mit Immunsuppression ist eine mögliche Strategie, um die Induktion von Immuntoleranz bei diesen Patienten zu erleichtern.
Rekombinanter humaner Faktor VIIa wird zur Behandlung akuter Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A oder B mit Inhibitoren oder bei Patienten ohne Hämophilie, die Faktor-VIII- oder -IX-Autoantikörper entwickeln, eingesetzt. Aktivierte Prothrombinkomplexkonzentrate können auch zur Behandlung von Blutungen bei Patienten mit Faktor-VIII-Inhibitoren mit oder ohne Hämophilie A eingesetzt werden. Da aktivierte Prothrombinkomplexkonzentrate Faktor IX enthalten, können sie nicht zur Behandlung von Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren verwendet werden (1).
Emicizumab ist ein rekombinanter humanisierter bispezifischer monoklonaler Antikörper, der sowohl an Faktor IX als auch an Faktor X bindet und sie zu einem Faktor Xase-ähnlichen Wirkstoffkomplex verknüpft, der den Bedarf an Faktor VIII vermeidet. Emicizumab kann zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A mit oder ohne Faktor VIII-Inhibitoren verwendet werden. Concizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den Gewebefaktor-Inhibitor (TFPI), senkt den TFPI-Spiegel und verbessert so die Hämostase trotz Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Mangel. Concizumab kann bei Hämophilie A oder B mit oder ohne Inhibitoren angewendet werden. Marstacimab, ein weiterer humanisierter monoklonaler Antikörper gegen TFPI, wirkt auf ähnliche Weise und wird zur Behandlung von Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren eingesetzt.
Fitusiran ist eine kleine inhibitorische RNA, die gegen Antithrombin gerichtet ist und die Synthese von Antithrombin in der Leber hemmt. Die Senkung des Antithrombinspiegels gleicht die Hämostase trotz der Senkung der Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Spiegel wieder aus. Fitusiran kann bei Patienten mit Hämophilie A oder B mit oder ohne Inhibitoren angewendet werden (2, 3).
Rekombinanter porciner Faktor VIII ist auch für die Behandlung von Patienten mit Hämophilie A mit Faktor-VIII-Autoantikörpern verfügbar (4). Die Struktur des porcinen Faktors VIII unterscheidet sich von der des humanen Faktors VIII. Daher kann porciner Faktor VIII bei Patienten mit Faktor-VIII-Inhibitoren, deren Antikörper nicht mit porcinem Faktor VIII kreuzreagieren, wirksam sein.
Literatur zur Behandlung
1. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol. 2017;92(7):695-705. doi:10.1002/ajh.24777
2. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al. An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med. 21:492–497, 2015. doi:10.1038/nm.3847
3. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al. Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost. 13:743–754, 2015. doi:10.1111/jth.12864
4. Ellsworth P, Chen S-L, Kasthuri RS, et al. Recombinant porcine FVIII for bleed treatment in acquired hemophilia A: findings from a single-center, 18-patient cohort. Blood Adv 2020. 4 (24): 6240–6249. doi:10.1182/bloodadvances.2020002977
