Bei der Von-Willebrand-Krankheit (VWD) handelt es sich um einen erblich bedingten quantitativen Mangel oder eine Funktionsstörung des Von-Willebrand-Faktors, der eine Funktionsstörung der Blutplättchen verursacht. In der Regel liegt eine leichte Blutungsneigung vor. Screeningtests zeigen in der Regel normale Thrombozytenwerte und gelegentlich eine leicht verlängerte partielle Thromboplastinzeit. Die Diagnose basiert auf niedrigen Konzentrationen des von-Willebrand-Faktor-Antigens und der von-Willebrand-Faktor-Aktivität (Ristocetin-Kofaktor-Aktivität). Die Therapie besteht in einer Blutungskontrolle durch Ersatz des fehlenden vWF-Faktors mit Kryopräzipitaten oder viral deaktivierten Faktor-VIII-Konzentraten mittlerer Reinhei, die VWF enthalten, t oder der Gabe von Desmopressin.
(Siehe auch Übersicht über Thrombozyten-Dysfunktion.)
Der Von-Willebrand-Faktor (VWF) wird von Gefäßendothelzellen, die einen Teil der perivaskulären Matrix darstellen, synthetisiert und sezerniert. Von-Willebrand-Faktor fördert die Phase der Thrombozytenadhäsion der Hämostase durch Bindung an einen Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche (Glykoprotein Ib/IX), wodurch die Thrombozyten mit der Gefäßwand verbunden werden. VWF bindet auch den Faktor VIII und ist für die Aufrechterhaltung normaler Faktor-VIII-Spiegel im Plasma erforderlich. Der vWF-Spiegel kann als Reaktion auf Stress, körperliche Belastung, Schwangerschaft, Entzündungen oder Infektionen vorübergehend ansteigen.
Die Von-Willebrand-Erkrankung wird in 3 Haupttypen eingeteilt:
Typ 1: Quantitativer vWF-Mangel, der die häufigste Form darstellt und autosomal-dominant vererbt wird Sowohl die VWD-Konzentration als auch die Aktivität nehmen proportional ab.
Typ 2: Eine qualitative Beeinträchtigung der Von-Willebrand-Faktor-Synthese (vWF) und -Funktion, die aus verschiedenen genetischen Anomalien resultieren kann und eine autosomal dominante Störung ist. Die vWD-Aktivität ist stärker reduziert als die vWF-Konzentration.
Typ 3: Seltene autosomal-rezessive Krankheit, bei der homozygote Patienten nicht nachweisbare vWF-Spiegel haben.
Insgesamt unterscheidet man vier verschiedene Typ-2-Subtypen. Ihre Unterscheidung beruht auf den unterschiedlichen funktionellen Veränderungen der Von-Willebrand-Faktor- (vWF)-Moleküle.
Bei Typ 2A bindet VWF nicht an Thrombozyten und es kommt zu einer Verringerung der hochmolekularen VWF-Multimere.
Bei Typ 2B binden Thrombozyten avid an hochmolekularen VWF, was zu einer erhöhten Clearance von Thrombozyten und hochmolekularen VWF-Multimeren führt.
Beim Typ 2M ist die Bindung von VWF an die Thrombozyten vermindert, und die VWF-Spiegel sind reduziert. Die vWF-Multimerverteilung bleibt erhalten, aber das Verhältnis von vWF-Aktivität und -Konzentration ist reduziert.
Bei Typ 2 N ist die Bindung von VWF an Faktor VIII gestört, und die Faktor-VIII-Konzentration sinkt deutlich (d. h. auf 1–5%), ähnlich wie bei Hämophilie A.
Obwohl es sich beim von-Willebrand-Syndrom wie bei der Hämophilie A um eine erbliche Erkrankung handelt, die einen Faktor-VIII-Mangel verursachen kann, ist der Faktor-VIII-Mangel beim von-Willebrand-Syndrom in der Regel nur mäßig ausgeprägt (d. h. auf 20 bis 40%).
Die erworbene von-Willebrand-Krankheit ist selten und zeichnet sich durch niedrige VWF-Spiegel aus, die auf eine verminderte Produktion oder eine erhöhte Clearance von VWF aus dem Blutkreislauf zurückzuführen sind. Sie tritt bei Patienten mit lymphoproliferativen, myeloproliferativen und Autoimmunerkrankungen auf.
Symptome und Beschwerden der Von-Willebrand-Krankheit
Zu den Blutungserscheinungen bei der von-Willebrand-Krankheit (VWD) Typ 1 gehören Blutergüsse, Schleimhautblutungen, Blutungen aus kleinen Hautverletzungen, die über Stunden hinweg aufhören und wieder beginnen können, verstärkte Menstruationsblutungen und manchmal Blutungen nach chirurgischen Eingriffen (z. B. Zahnextraktion, Tonsillektomie). Die Thrombozytenfunktion ist noch soweit ausreichend, dass Petechien und Purpura selten auftreten.
Bei Patienten mit VWD Typ 3 kann es außerdem zu spontanen größeren Blutungen unter der Haut (Hämatomen) kommen, und bei vielen kleineren und größeren chirurgischen Eingriffen besteht ein besonderes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen.
Diagnose von Von-Willebrand-Krankheit
Gesamtplasma-von-Willebrand-Faktor (VWF)-Antigenkonzentration
VWF-Funktionsprüfung
Plasmafaktor-VIII-Spiegel
Partielle Thromboplastinzeit (PTT)
Von-Willebrand-Krankheit wird bei Patienten mit unerklärlichen Blutungen vermutet, insbesondere bei Patienten mit einer ähnlichen Blutungsdiathese in der Familiengeschichte. Globale Gerinnungstests zeigen eine normale Thrombozytenzahl, eine normale INR (International Normalized Ratio) und gegebenenfalls eine leicht verlängerte partielle Thromboplastinzeit (1). Die Bestimmung der Blutungszeit ist unzuverlässig und wird nicht mehr durchgeführt.
Die Diagnose wird durch die Bestimmung des vWF-Antigens und der Faktor-VIII-Spiegel im Plasma sowie der vWF-Funktion gestellt. Die vWF-Funktion ist Ausdruck der Fähigkeit des Plasmas, normale Thrombozyten durch Zugabe von Ristocetin zu agglutinieren (Ristocetin-Cofaktor-Aktivität). Stimuli (wie z. B. Schwangerschaft und Entzündung), die den VWF-Spiegel vorübergehend erhöhen, können bei VWD Typ I zu falsch-negativen Ergebnissen führen; nach Abklingen solcher Stimuli müssen die Tests möglicherweise wiederholt werden.
Beim Typ 1 des Von-Willebrand-Syndroms stimmen die Resultate überein, d. h., vWF-Antigen, vWF-Funktion und Plasmafaktor-VIII-Spiegel sind gleichermaßen vermindert. Der Grad der Verminderung variiert zwischen ca. 15 und 60% des Normalwertes und bestimmt den Schweregrad der Blutungsneigung. Bei gesunden Patienten mit der Blutgruppe O können die vWF-Antigen-Spiegel 40% unter dem Normalbereich liegen.
Der Verdacht auf Typ-2-Subtypen besteht, wenn die Testergebnisse nicht übereinstimmen, d. h. wenn das Von-Willebrand-Faktor (vWF)-Antigen höher ist als für den Grad der Anomalie der Ristocetin-Kofaktor-Aktivität erwartet. VWF-Antigen ist höher als erwartet, da der VWF-Defekt bei Typ 2 qualitativ (Verlust von hochmolekularen VWF-Multimeren) nicht quantitativ ist. Die Diagnose wird durch den Nachweis einer verminderten Konzentration von vWF-Multimeren in der Agarose-Gelelektrophorese gestellt. Weitere spezialisierte funktionelle Untersuchungen der hochmolekularen VWF-Bindung ermöglichen die Identifizierung der vier spezifischen Typ-2-Subtypen.
Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom Typ 3 haben keinen nachweisbaren Von-Willebrand-Faktor und einen deutlichen Faktor-VIII-Mangel.
Bei den meisten Frauen mit VWD Typ 1 normalisiert sich der VWF-Spiegel im Laufe der Schwangerschaft.
Diagnosehinweis
1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):280-300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265
Behandlung von Von-Willebrand-Krankheit
Desmopressin
Ersatz des von-Willebrand-Faktors (VWF), falls erforderlich
Tranexamsäure
Patienten mit von-Willebrand-Syndrom werden nur dann behandelt, wenn aktive Blutungen vorliegen oder invasive Eingriffe (z. B. chirurgische Eingriffe, Zahnextraktionen) geplant sind. Es liegen Behandlungsleitlinien der American Society of Hematology, der International Society on Thrombosis and Haemostasis, der National Hemophilia Foundation und der World Federation of Hemophilia vor (1).
Bei Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom (vWS) Typ 1 kann Desmopressin, ein Analogon von Vasopressin (antidiuretisches Hormon), das die Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (VWF) in das Plasma anregt und die Konzentration von Faktor VIII erhöhen kann, hilfreich sein. Desmopressin ist in der Regel bei VWD Typ 2 und Typ 3 unwirksam. Bei der VWD Typ 2B kann Desmopressin die Thrombozytopenie verschlimmern.
Um ein angemessenes Ansprechen auf Desmopressin sicherzustellen, verabreichen die Ärzte den Patienten eine Testdosis und messen die Reaktion des VWF-Antigens. Desmopressin in einer Dosis von 0,3 mcg/kg in 50 ml 0,9%iger Kochsalzlösung als Infusion über 15–30 Minuten kann ausreichend sein, um bei Patienten kleinere Operationen, z. B. eine Zahnextraktion oder kleinere chirurgische Eingriffe, ohne Substitutionstherapie durchführen zu können. Wenn eine Ersatztherapie erforderlich ist, kann die notwendige Dosis durch Desmopressin gesenkt werden.
Eine Einzelgabe Desmopressin wirkt für den Zeitraum von 4–6 h. Damit eine erneute Gabe von Desmopressin ebenso wirksam ist wie die erste Dosis, müssen ca. 48 h vergehen. Erst dann sind die körpereigenen vWF-Speicher wieder aufgefüllt. Bei vielen Patienten kann intra-nasales Desmopressin genauso wirksam sein wie eine IV Behandlung und ist oft nützlich, um Blutungen bei kleineren chirurgischen Eingriffen zu verhindern. Häufiger Gebrauch kann zu Hyponatriämie führen.
Bei Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom (vWS) des Typs 2, vWS des Typs 3 oder vWS des Typs 1, die sich größeren invasiven Eingriffen unterziehen müssen, umfasst die Behandlung den Ersatz des Von-Willebrand-Faktors (vWF) durch Infusion von Faktor-VIII-Konzentraten mittlerer Reinheit, die Bestandteile des vWF enthalten. Diese Konzentrate sind virusinaktiviert und bergen daher nicht das Risiko einer Infektionsübertragung, z. B. von HIV oder Hepatitisviren. Daher werden sie den früher verwendeten Kryopräzipitaten vorgezogen. Hochreine Faktor-VIII-Konzentrate werden durch Immunaffinitätschromatographie hergestellt, enthalten keinen vWF und sollten nicht verwendet werden. Evidenz für die Wirksamkeit von Faktor-VIII-Konzentraten bei vWD stammt hauptsächlich aus Beobachtungsstudien.
Eine kurzzeitige Behandlung mit oral anzuwendender Tranexamsäure oder intranasalem Desmopressin kann bei Frauen starke Menstruationsblutungen aufgrund des Von-Willebrand-Syndroms verringern. Tranexamsäure kann auch für Patienten mit VWD Typ 1 und Typ 2 von Nutzen sein, die sich kleineren chirurgischen Eingriffen unterziehen müssen (z. B. Zahnextraktion, Hautbiopsie, exzisionale Brustbiopsie).
Literatur zur Therapie
1. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):301-325. doi:10.1182/bloodadvances.2020003264
Wichtige Punkte
Patienten mit der von-Willebrand-Krankheit leiden an leichten Blutergüssen und Purpura, in der Regel an Schleimhaut- und selten an Gelenkblutungen.
Screeningtests zeigen eine normale Thrombozytenzahl, eine normale INR und gegebenenfalls eine leicht verlängerte PTT.
Die Tests werden durch die Bestimmung des von-Willebrand-Faktor-Antigens im Gesamtplasma, der von-Willebrand-Faktor-Funktion (von-Willebrand-Faktor-Ristocetin-Kofaktor-Test) und des Faktor-VIII-Spiegels im Plasma bestätigt.
Desmopressin oder manchmal mäßig reines Faktor VIII-Konzentrat, erfolgt bei aktiven Blutungen und vor einem invasiven Verfahren.
Orale Tranexamsäure kann bei Frauen mit exzessiven Menstruationsblutungen oder bei kleineren chirurgischen Eingriffen hilfreich sein.
