Аміноглікозиди

Аміноглікозиди погано всмоктуються після перорального прийому, але добре абсорбуються з очеревини, плевральної порожнини, суглобів та уражених ділянок шкіри без епідермісу.

Аміноглікозиди зазвичай вводять в/в, але їх також можна вводити в/м за відсутності в/в доступу. Аміноглікозиди добре розподіляються в позаклітинній рідині, за винятком склистого тіла, спинномозкової рідини, виділень із дихальних шляхів і жовчі (особливо в пацієнтів з обструкцією жовчовивідних шляхів). Для лікування ендофтальміту лікарський засіб необхідно вводити інтравітреально. Для досягнення в спинномозковій рідині всередині шлуночків рівня лікарського засобу, достатньо високого для лікування менінгіту, часто необхідні внутрішньошлуночкові ін’єкції.

Аміноглікозиди виділяються за допомогою клубочкової фільтрації, і їх період напіввиведення із сироватки крові становить від 2 до 3 годин; період напіввиведення експоненціально збільшується в разі падіння швидкості клубочкової фільтрації (наприклад, при нирковій недостатності, в людей літнього віку).

Аміноглікозиди застосовують для лікування таких захворювань:

• Серйозні грамнегативні бацилярні інфекції

Аміноглікозиди є активними проти більшості грамнегативних аеробних і факультативних анаеробних бацил, проте неактивні стосовно анаеробів і більшості грампозитивних бактерій, за винятком більшості стафілококів. Деякі грамнегативні бацили та стафілококи є резистентними до цієї групи лікарських засобів.

Аміноглікозиди у вигляді монотерапії застосовують нечасто, за винятком випадків лікування чуми та туляремії. Вони зазвичай застосовуються з бета-лактамними антибіотиками широкого спектра для лікування інфекцій тяжкого ступеня, ймовірно, зумовлених грамнегативними видами бацил. Однак унаслідок підвищення резистентності до аміноглікозидів замість цих антибіотиків спочатку в рамках емпіричних режимів можна застосовувати фторхінолони в залежності від картини чутливості до фторхінолонів у місцевій громаді. Якщо встановлено, що патогенний мікроорганізм є чутливим до супутніх антибіотиків, аміноглікозид можна відмінити через 2–3 дні.

Гентаміцин або, рідше, стрептоміцин можна застосовувати разом з іншими антибіотиками для лікування ендокардиту, зумовленого стрептококами або ентерококами. Резистентність ентерококів до аміноглікозидів стала поширеною проблемою. Оскільки лікування ентерококового ендокардиту потребує тривалого застосування потенційно нефротоксичного й ототоксичного аміноглікозиду в поєднанні з лікарським засобом, що діє на клітинну стінку бактерій (наприклад, пеніциліном, ванкоміцином), для досягнення бактерицидної синергії вибір аміноглікозидів повинен ґрунтуватися на спеціальних тестах на чутливість in vitro. Чутливість тільки до високих рівнів аміноглікозидів in vitro є позитивним прогностичним фактором щодо синергії в разі поєднання терапії аміноглікозидом у низькій дозі з лікарським засобом, що діє на клітинну стінку. Якщо штам чутливий до високих рівнів гентаміцину й стрептоміцину, перевагу віддають гентаміцину, оскільки його рівні в сироватці крові можна легко визначити, а токсичність є нижчою. Резистентність ентерококів до високих рівнів гентаміцину in vitro не виключає чутливості цих штамів до високих рівнів стрептоміцину. Якщо такі штами чутливі до високих рівнів стрептоміцину, тоді слід застосовувати стрептоміцин.

Є кілька варіантів лікування ендокардиту, зумовленого ентерококами, резистентними до високих рівнів гентаміцину та стрептоміцину. Немає синергічної комбінації лікарських засобів, що діють на клітинну стінку, й аміноглікозидів, для лікування ендокардиту, зумовленого такими штамами, проте видається, що комбінація ампіциліну та цефтріаксону, що діють на клітинну стінку, є ефективною та дає змогу мінімізувати ризик розвитку токсичності. Багато лікарів для лікування ендокардиту, зумовленого Enterococcus faecalis, призначають ампіцилін у поєднанні з цефтріаксоном, а не ампіцилін у поєднанні з гентаміцином, навіть за наявності штамів без резистентності до аміноглікозидів, оскільки ефективність їх є схожою, а токсичність нижча.

Застосування стрептоміцину обмежене через резистентність до нього та токсичність. Він застосовується для лікування туляремії та чуми, а також для лікування туберкульозу в поєднанні з іншими антибіотиками. Канаміцин все ще може відігравати роль у лікуванні деяких випадків мультирезистентного туберкульозу в комбінації з іншими антибіотиками.

Використання неоміцину через його токсичність обмежується місцевим застосуванням у невеликих кількостях. Неоміцин доступний для лікування інфекцій очей, вух, ротової порожнини та прямої кишки, а також для промивання сечового міхура. Пероральний неоміцин застосовується місцево проти кишкової мікробіоти, щоб підготувати кишечник до хірургічного втручання та для лікування печінкової коми.

Аміноглікозиди протипоказані пацієнтам, в яких є на них алергія.

У разі застосування аміноглікозидів може бути ризик для плода (наприклад, токсичний вплив на орган слуху при застосуванні стрептоміцину), але клінічна користь може переважувати ризик. Якщо аміноглікозид застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під час застосування аміноглікозиду, їй слід повідомити про потенційну небезпеку для плода.

Аміноглікозиди потрапляють у грудне молоко, але погано всмоктуються в разі перорального застосування. Отже, вважається, що їх можна застосовувати під час годування грудьми.

Усі аміноглікозиди спричиняють

• Нефротоксичність (часто зворотну)

• Токсичний вплив на орган слуху та вестибулярний апарат (часто незворотний)

• Подовження ефекту міорелаксантів

Симптоми та ознаки ураження вестибулярного апарату — запаморочення й атаксія.

Фактори ризику розвитку токсичного впливу на нирки, вестибулярний апарат і орган слуху

• Часте застосування або дуже високі дози

• Дуже високі рівні лікарського засобу в крові

• Тривала терапія (особливо > 3 днів)

• Старший вік

• Наявність порушення функції нирок

• Одночасне застосування ванкоміцину, циклоспорину, амфотерицину В, йодвмісних контрастних речовин або інших нефротоксичних препаратів

• Для токсичного впливу на орган слуху — генетична схильність, проблеми зі слухом, що були раніше, й одночасне застосування петльових діуретиків

Застосування високих доз протягом тривалого періоду часу зазвичай супроводжується вищим ризиком токсичного впливу на нирки, але навіть низькі дози, які застосовуються протягом короткотривалого часу, можуть погіршити функцію нирок.

За пацієнтами, які застосовують аміноглікозиди протягом > 2 тижнів, та пацієнтами з ризиком розвитку токсичного впливу на вестибулярний апарат і орган слуху слід спостерігати, періодично виконуючи аудіометрію. У разі появи перших ознак токсичності необхідно припинити застосування лікарського засобу (якщо можливо) або відкоригувати його дозу.

Аміноглікозиди можуть подовжувати ефект міорелаксантів (наприклад, сукцинілхоліну, курареподібних препаратів) і збільшувати м’язову слабкість при захворюваннях, що супроводжуються порушенням нервово-м’язової передачі (наприклад, міастенії). Ці ефекти особливо ймовірні, коли лікарський засіб вводять занадто швидко або його рівні в сироватці крові є надто високими. Такі ефекти іноді зникають швидше, якщо пацієнти отримують неостигмін або в/в кальцій. До інших неврологічних симптомів належать парестезії та периферійна нейропатія.

Реакції гіперчутливості виникають нечасто, за винятком контактного дерматиту внаслідок місцевого застосування неоміцину. Високі пероральні дози неоміцину можуть спричиняти порушення всмоктування (мальабсорбцію).

Оскільки токсичність більше залежить від тривалості збереження терапевтичних рівнів, ніж від пікових рівнів, а ефективність залежить від концентрації, а не від часу, слід уникати частого введення лікарського засобу. При більшості показань перевага надається внутрішньовенному введенню один раз на добу, а не традиційному періодичному введенню. Дозуванню один раз на добу може не надаватися перевага при застосуванні з метою досягнення синергічного ефекту на грампозитивні мікроорганізми (наприклад, при ентерококовому ендокардиті) або у пацієнтів, які вагітні, мають значні опіки (> 20 % площі поверхні тіла) або ниркову недостатність (кліренс креатиніну < 40 мл/хвилину). Внутрішньовенну інфузію аміноглікозидів зазвичай виконують протягом 30–60 хвилин.

Якщо маса тіла пацієнта нижче ідеальної (ІМТ), для розрахунку доз слід використовувати його загальну масу тіла (ЗМТ). Якщо загальна маса тіла перевищує ідеальну масу тіла, але становить менше ніж 120 % ідеальної маси тіла, дозування має базуватися на ідеальній масі тіла. Якщо загальна маса тіла становить більше ніж 120 % ідеальної маси тіла, для розрахунку доз слід використовувати скориговану маса тіла (СМТ):

• ІМТ у кг (чоловіки): 50 + (2,3 × кількість дюймів понад 60 дюймів)

• ІМТ у кг (жінки): 45,5 + (2,3 × кількість дюймів понад 60 дюймів)

• СМТ у кг: ІМТ + [0,4 × (ЗМТ – ІМТ)]

Пацієнтам із нормальною функцією нирок вводять таку дозу один раз на добу:

• Гентаміцин або тобраміцин: 5 мг/кг (7 мг/кг, якщо пацієнти в критичному стані) кожні 24 години

• Амікацин: 15 мг/кг кожні 24 години

Якщо отримано клінічну відповідь на лікування гентаміцином або тобраміцином у дозі 7 мг/кг і функція нирок залишається нормальною, дозу можна знизити до 5 мг/кг один раз на добу після перших декількох днів лікування.

У пацієнтів у критичному стані пікові рівні лікарського засобу в сироватці крові потрібно визначати після введення першої дози. У всіх пацієнтів пікові та мінімальні рівні вимірюють після другої або третьої дози (якщо добова доза розділена) або коли терапія триває > 3 днів, а також після зміни дози. Креатинін сироватки вимірюють кожні 2–3 дні, і, якщо він не змінюється, немає потреби повторно визначати рівні аміноглікозидів у сироватці крові. Пікова концентрація — це рівень лікарського засобу в крові через 60 хвилин після в/м ін’єкції або через 30 хвилин після завершення 30-хвилинної в/в інфузії. Мінімальні рівні вимірюють протягом 30 хвилин до введення наступної дози.

У разі використання режиму введення один раз на добу, бажаними є пікові рівні в сироватці крові, які щонайменше в 10 разів перевищують мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК). Цей бажаний піковий рівень зазвичай становить 15–20 мкг/мл для гентаміцину (31,35–41,80 мікромоль/л) і тобраміцину (32,08–42,78 мікромоль/л). Дозування коригують для забезпечення терапевтичного пікового рівня лікарського засобу в сироватці крові (для посилення дії, що залежить від концентрації) та нетоксичних мінімальних рівнів. У пацієнтів у критичному стані, які, ймовірно, мають більший об'єм розподілу й отримують вищі початкові дози, цільові пікові рівні в сироватці крові становлять 16–24 мкг/мл для гентаміцину (33,44–50,16 мікромоль/л) й тобраміцину (34,22–51,34 мікромоль/л) та 56–64 мкг/мл (95,65–109,31 мікромоль/л) для амікацину. Мінімальні рівні гентаміцину та тобраміцину повинні становити < 1 мкг/мл (< 2,09 мікромоль/л для гентаміцину та < 2,14 мікромоль/л для тобраміцину) через 18–24 години після першої дози при введенні один раз на добу, та 1–2 мкг/мл (2,09–4,18 мікромоль/л для гентаміцину та 2,14–4,28 мікромоль/л для тобраміцину) при традиційному періодичному введенні.

Для пацієнтів із нирковою недостатністю при традиційному періодичному введенні навантажувальна доза не відрізняється від дози для пацієнтів із нормальною функцією нирок. Зазвичай збільшують інтервал між введеннями, а не зменшують дозу. Розроблені настанови щодо розрахунку підтримувальних доз на основі показників креатиніну сироватки або кліренсу креатиніну, але вони є неточними, тому слід віддавати перевагу вимірюванню рівнів лікарського засобу в крові.

Якщо пацієнти отримують високу дозу бета-лактамного антибіотика і аміноглікозид, високі рівні бета-лактамного антибіотика в сироватці крові можуть інактивувати аміноглікозид в умовах in vitro в зразках сироватки, отриманих для визначення рівнів лікарського засобу, якщо аналіз зразків не проводиться негайно або якщо зразки не заморозили. Якщо пацієнти з нирковою недостатністю одночасно отримують аміноглікозид і високу дозу бета-лактамного антибіотика, рівень аміноглікозиду в сироватці крові може бути нижчим, оскільки подовжується взаємодія in vivo.