Цефалоспорини — це бактерицидні бета-лактамні антибіотики. Вони пригнічують ферменти в клітинній стінці чутливих бактерій, що порушує синтез клітинної стінки. Існує багато поколінь цефалоспоринів.
(Див. також Загальні відомості про антибактеріальні препарати).
Цефалоспорини
Лікарський препарат | Шлях уведення |
|---|---|
Перше покоління | |
Цефадроксил | Пероральний |
Цефазолін | Парентерально |
Цефалексин | Пероральний |
Цефрадин | Пероральний |
Друге покоління | |
Цефаклор | Пероральний |
Цефотетан* | Парентерально |
Цефокситин* | Парентерально |
Цефпрозил | Пероральний |
Цефуроксим | Парентерально або перорально |
Третє покоління | |
Цефдинір | Пероральний |
Цефдиторен | Пероральний |
Цефіксим | Пероральний |
Цефоперазон/сульбактам (недоступний у Сполучених Штатах Америки) | Парентерально |
Цефотаксим | Парентерально |
Цефподоксим | Пероральний |
Цефтазидим | Парентерально |
Цефтазидим/авібактам | Парентерально |
Цефтибутен | Пероральний |
Цефтріаксон | Парентерально |
Четверте покоління | |
Цефепім | Парентерально |
Цефалоспорини проти MRSA | |
Цефтаролін/фосаміл | Парентерально |
Цефтобіпрол/медокаріл | Парентерально |
Інші цефалоспорини | |
Цефідерокол | Парентерально |
Цефтолозан/тазобактам | Парентерально |
* Також класифікується як цефаміцин. | |
MRSA — метицилін-резистентний золотистий стафілокок (Staphylococcus aureus). | |
Фармакокінетика цефалоспоринів
Цефалоспорини добре проникають у більшість біологічних рідин і позаклітинну рідину більшості тканин, особливо за наявності запалення (що посилює дифузію). Однак єдиними цефалоспоринами, які досягають у спинномозковій рідині рівнів, достатньо високих для лікування менінгіту, є
Цефтріаксон
Цефотаксим
Цефтазидим
Цефепім
Усі цефалоспорини погано проникають у внутрішньоклітинну рідину та в склисте тіло.
Більшість цефалоспоринів виділяються переважно із сечею, тому їхні дози в пацієнтів із нирковою недостатністю необхідно коригувати. Цефоперазон і цефтріаксон, які значною мірою виділяються із жовчю, не потребують такої корекції дози.
Показання до застосування цефалоспоринів
Цефалоспорини діють бактерицидно на більшість із таких мікроорганізмів:
Грампозитивні бактерії
Цефалоспорини класифікуються за поколіннями (див. таблицю Деякі аспекти клінічного застосування цефалоспоринів третього та четвертого поколінь). Цефалоспорини першого покоління ефективні здебільшого проти грампозитивних мікроорганізмів. Новіші покоління зазвичай мають ширший спектр дії проти аеробних грамнегативних бацил. Цефалоспорини цефтаролін і цефтобіпрол активні стосовно метицилін-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA).
Застосування цефалоспоринів пов’язане з такими обмеженнями:
Відсутність активності проти ентерококів
Відсутність активності проти метицилін-резистентних стафілококів (за винятком цефтароліну та цефтобіпролу)
Відсутність активності проти анаеробних грамнегативних бацил (за винятком цефотетану та цефокситину)
Цефалоспорини першого покоління
Ці цефалоспорини мають відмінну активність проти таких збудників:
Грампозитивні коки
Деякі грамнегативні бацили
Цефалоспорини першого покоління зазвичай застосовують для лікування неускладнених інфекцій шкіри та м'яких тканин, які переважно зумовлені стафілококами та стрептококами.
Цефазолін часто вводять парентерально для лікування ендокардиту, зумовленого чутливим до метициліну S. aureus, і для профілактики перед кардіоторакальними й ортопедичними хірургічними втручаннями, а також операціями на черевній порожнині та порожнині таза.
Залежно від місцевої чутливості, грамнегативна паличка Escherichia coli може бути чутливою, при цьому цефалексин часто використовується для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів.
Цефалоспорини другого покоління та цефаміцини
Цефалоспорини другого покоління є активними проти таких мікроорганізмів:
Грампозитивні коки
Деякі грамнегативні бацили
Цефаміцини — це антибіотики, які спершу вироблялися стрептоміцетами, але тепер їх синтезують. Зазвичай іх відносять до цефалоспоринів другого покоління. Цефаміцини активніші проти анаеробів, таких як:
види Bacteroides, зокрема Bacteroides fragilis
Цефалоспорини другого покоління можуть бути менш активними стосовно грампозитивних коків, ніж цефалоспорини першого покоління. Цефалоспорини другого покоління та цефаміцини іноді застосовують для лікування полімікробних інфекцій, у тому числі зумовлених грамнегативними бацилами та грампозитивними коками. Оскільки цефаміцини можуть бути активними проти видів Bacteroides, їх застосовували, коли підозрювалися інфекції, зумовлені анаеробами (наприклад, при внутрішньочеревному сепсисі, пролежнях або синдромі діабетичної стопи). Однак ці бацили більше не є надійно чутливими до цефаміцинів, тому цефаміцини більше не рекомендуються для емпіричного використання при внутрішньочеревних інфекціях (1, 2).
Цефалоспорини третього покоління
Ці цефалоспорини є активними проти наступних мікроорганізмів:
Haemophilus influenzae та більшість Enterobacterales (раніше Enterobacteriaceae; наприклад, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis), які не виробляють бета-лактамазу AmpC або бета-лактамазу розширеного спектра (ESBL)
Більшість цефалоспоринів третього покоління, у тому числі цефтріаксон і цефотаксим, також є активними стосовно деяких грампозитивних видів, особливо стрептококів, зокрема деяких штамів зі зниженою чутливістю до пеніциліну. У разі перорального застосування цефіксим і цефтибутен мають незначну активність проти S. aureus, і під час лікування такими лікарськими засобами інфекцій шкіри та м’яких тканин слід обмежуватися неускладненими інфекціями, зумовленими стрептококами.
Цефтазидим і цефоперазон активні проти Pseudomonas aeruginosa, тоді як інші представники класу — ні. Обидва препарати також є активними проти видів Streptococcus. Цефтазидим має слабку активність проти грампозитивних бактерій і не підходить для лікування стафілококових інфекцій. Додавання авібактаму до цефтазидиму збільшує спектр дії, що після цього додатково охоплює Enterobacterales, які виробляють AmpC, ESBL або карбапенемазу Klebsiella pneumoniae (KPC).
Ці цефалоспорини мають багато показань до клінічного застосування, як і цефалоспорини четвертого покоління (див. таблицю Деякі аспекти клінічного застосування цефалоспоринів третього та четвертого поколінь).
Цефалоспорини четвертого покоління
Цефалоспорин четвертого покоління цефепім активний проти таких мікроорганізмів:
Грампозитивні коки (подібно до цефотаксиму)
Грамнегативні бацили (підсилена активність), зокрема P. aeruginosa (подібно до цефтазидиму), а також деякі види Enterobacterales, що виробляють бета-лактамазу AmpC, зокрема види Enterobacter.
Деякі аспекти клінічного застосування цефалоспоринів третього та четвертого поколінь
Цефалоспорин | Показання | Коментарі |
|---|---|---|
Цефалоспорини третього та четвертого покоління | Полімікробні інфекції, у тому числі зумовлені грамнегативними бацилами та грампозитивними коками (наприклад, внутрішньочеревний сепсис, пролежні, синдром діабетичні стопи) | За необхідності застосовують разом з іншими антибіотиками для охоплення анаеробів або ентерококів |
Цефтріаксон та іноді інші цефалоспорини третього покоління | Застосовують разом із макролідом або фторхінолоном для охоплення атипових патогенних мікроорганізмів (мікоплазми, види Chlamydophila, види Legionella) | |
Цефотаксим Цефтріаксон | Гострий менінгіт, що, ймовірно, зумовлений Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae або Neisseria meningitidis | Застосовують разом з ампіциліном для охоплення Listeria monocytogenes та з ванкоміцином для охоплення S. pneumoniae зі зниженою чутливістю до пеніциліну (у період очікування результатів визначення мінімальної інгібуючої концентрації*) |
Цефподоксим (перорально) | Неускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин, зумовлені стафілококами або стрептококами | Не застосовувати, якщо підозрюється наявність метицилін-резистентного Staphylococcus aureus |
Цефтазидим, цефепім | Внутрішньолікарняна пневмонія та вентилятор-асоційована пневмонія Емпірична терапія в разі менінгіту після нейрохірургічного втручання для охоплення Pseudomonas aeruginosa | Застосовують разом із ванкоміцином для охоплення метицилін-резистентного S. aureus |
Цефтріаксон | Ендокардит, зумовлений мікроорганізмами групи HACEK | — |
Ендокардит, зумовлений чутливими до пеніциліну стрептококами | — | |
Хвороба Лайма з неврологічними ускладненнями (за винятком ізольованого паралічу Белла), кардитом або артритом | — | |
Неускладнені гонококові інфекції, шанкроїд або і те, й інше | Пероральний доксициклін додається, якщо не виключена хламідійна коінфекція | |
* Повідомлялося про штами пневмококів, резистентні до цефтріаксону та цефотаксиму, при цьому в рекомендаціях зазначено, що, якщо для штамів бактерій у спинномозковій рідині мінімальні інгібуючі концентрації становлять ≥ 1,0 мкг/мл, їх слід вважати нечутливими до цефалоспоринів третього покоління. | ||
HACEK — види Haemophilus, Aggregatibacter (раніше Actinobacillus) actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens та Kingella kingae. | ||
Цефалоспорини проти MRSA
Цефалоспорини проти MRSA (іноді їх називають цефалоспоринами п'ятого покоління), цефтаролін і цефтобіпрол, є активними проти наступних мікроорганізмів:
Метицилін-резистентний S. aureus (MRSA)
Резистентні до пеніциліну стрептококи
Їхня активність стосовно інших грампозитивних коків і грамнегативних бацил аналогічна активності цефалоспоринів третього покоління. Цефалоспорини проти MRSA не є активними проти видів Pseudomonas.
Інші цефалоспорини
Цефідерокол є новим сидерофорним цефалоспорином, який володіє активністю проти багатьох резистентних грамнегативних бактерій, включаючи Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia та більшості кишкових грамнегативних бактерій (наприклад, види E. coli, Klebsiella), включаючи ті, що продукують бета-лактамази розширеного спектру (ESBL), карбапенемази Klebsiella pneumoniae (KPC) і метало-бета-лактамази (MBL). Через цей широкий спектр дії проти проблемних грамнегативних патогенних мікроорганізмів, цефідерокол часто резервують для радикальної терапії інвазивних інфекцій проти таких патогенів. Цефідерокол не є активним проти грампозитивних бактерій або анаеробів.
Цефтолозан/тазобактам є цефалоспорином передового покоління, який переважно використовується через його активність проти мультирезистентної P. aeruginosa, однак він також має активність проти більшості кишкових грамнегативних бактерій, деяких анаеробів і стрептококів. Цефтолозан/тазобактам активний проти деяких штамів, що продукують ESBL або бета-лактамазу AmpC.
Довідкові матеріали щодо показань
1. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect (Larchmt). 2010;11(1):79-109. doi:10.1089/sur.2009.9930
2. Mazuski JE, Tessier JM, May AK, et al. The Surgical Infection Society Revised Guidelines on the Management of Intra-Abdominal Infection. Surg Infect (Larchmt). 2017;18(1):1-76. doi:10.1089/sur.2016.261
Протипоказання до застосування цефалоспоринів
Цефалоспорини протипоказані пацієнтам зі значною гіперчутливістю до інших цефалоспоринів в анамнезі. Перехресна реактивність із пеніцилінами й іншими класами бета-лактамних антибіотиків, у тому числі з іншими цефалоспоринами, є менш поширеною, ніж вважалося раніше, особливо в пацієнтів із легкими (неанафілактичними) реакціями на пеніциліни. Близько 2% пацієнтів з алергією на пеніцилін мають перехресну реакцію з цефалоспоринами (1, 2). Перехресна чутливість при алергії на пеніцилін не однакова для всіх цефалоспоринів — вона залежить від конкретних хімічних і структурних особливостей. Застосування цефалоспоринів третього або четвертого покоління або цефалоспоринів з R1-бічними ланцюгами, відмінними від таких у пеніциліну, має незначний ризик перехресної алергії. Зокрема цефазолін має унікальний бічний ланцюг і дуже низьку перехресну реактивність. Однак пацієнти, які мають алергію на один антибіотик, дещо частіше реагують на інший антибіотик, тому цефалоспорини слід обережно призначати пацієнтам, які мали значущі алергічні реакції на інші бета-лактамні антибіотики (3, 4, 5).
Цефтріаксон протипоказаний у таких випадках:
Внутрішньовенний цефтріаксон не слід застосовувати разом із внутрішньовенними розчинами, що містять кальцій (у тому числі в разі тривалих інфузій розчинів, що містять кальцій, наприклад, для парентерального харчування), в новонароджених віком ≤ 28 днів унаслідок ризику преципітації кальцієвої солі цефтріаксону. Повідомлялося про смертельні реакції внаслідок утворення преципітатів кальцієвої солі цефтріаксону в легенях і нирках новонароджених. До цього часу в інших вікових групах пацієнтів (окрім новонароджених), які отримували лікування цефтріаксоном і внутрішньовенні розчини, що містять кальцій, не було зареєстровано випадків преципітації в кровоносних судинах і легенях. Однак оскільки взаємодія між цефтріаксоном і внутрішньовенними розчинами, що містять кальцій, теоретично можлива також у пацієнтів, що не є новонародженими, у будь-якого пацієнта, незалежно від віку, цефтріаксон і розчини, що містять кальцій, не слід змішувати або вводити з інтервалом менше 48 годин між ними (на основі 5 періодів напіввиведення цефтріаксону) — навіть за допомогою різних інфузійних систем у різних місцях. Немає даних про потенційну взаємодію між цефтріаксоном і пероральними препаратами, що містять кальцій, або про взаємодію між внутрішньом'язовим цефтріаксоном та препаратами, що містять кальцій (внутрішньовенними або пероральними).
Цефтріаксон не слід призначати новонародженим із гіпербілірубінемією і недоношеним новонародженим, оскільки in vitro цей антибіотик може витісняти білірубін із сироваткового альбуміну, що потенційно може зумовити білірубінову енцефалопатію.
Довідкові матеріали щодо протипоказань
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG: Evaluation and management of penicillin allergy: A review. JAMA 321(2):188–199, 2019. doi: 10.1001/jama.2018.19283
2. Campagna JD, Bond MC, Schabelman E, Hayes BD: The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: A literature review. J Emerg Med 42(5):612–620, 2012. doi: 10.1016/j.jemermed.2011.05.035
3. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL: Cephalosporins: A focus on side chains and β-lactam cross-reactivity. Pharmacy (Basel) 7(3):103, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030103
4. Collins CD, Scheidel C, Anam K, et al: Impact of an antibiotic side chain-based cross-reactivity chart combined with enhanced allergy assessment processes for surgical prophylaxis antimicrobials in patients with beta-lactam allergies. Clin Infect Dis pii:ciaa232, 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa232
5. DePestel DD, Benninger MS, Danziger L, et al: Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J Am Pharm Assoc (2003) 48(4):530–540, 2008. doi: 10.1331/JAPhA.2008.07006
Застосування цефалоспоринів під час вагітності та годування грудьми
Цефалоспорини загалом вважаються безпечними для застосування під час вагітності. Жодні дослідження не продемонстрували ризику для плода людини, проте ретельні проспективні дослідження не проводилися.
Цефалоспорини можуть потрапляти в грудне молоко й можуть змінювати мікробіоту кишечника немовляти. Отже, застосування під час годування грудьми переважно не рекомендується.
Побічні ефекти цефалоспоринів
До значущих потенційних побічних ефектів цефалоспоринів належать
Реакції гіперчутливості (найчастіше)
Діарея, зумовлена Clostridioides (раніше Clostridium) difficile (псевдомембранозний коліт)
Позитивний результат проби Кумбса (хоча гемолітична анемія виникає дуже рідко)
Реакції гіперчутливості є найчастішими системними побічними ефектами. Часто спостерігаються висипання, але анафілаксія та кропив’янка, опосередковані IgE, зустрічаються рідко.
Перехресна чутливість між цефалоспоринами та пеніцилінами виникає нечасто. Цефалоспорини за потреби можна з обережністю призначати пацієнтам із гіперчутливістю сповільненого типу до пеніциліну в анамнезі (1). Після в/в введення може виникнути тромбофлебіт, а після в/м ін’єкції — біль у місці ін’єкції.
Цефотетан може зумовлювати дисульфірам-подібний ефект у разі вживання етанолу, спричиняючи нудоту та блювання. Цефотетан також може підвищувати протромбіновий час/міжнародне нормалізоване відношення (ПЧ/МНВ) та частковий тромбопластиновий час (ЧТЧ). Ці ефекти є зворотними після застосування вітаміну К.
Довідковий матеріал щодо побічних ефектів
Zagursky RJ, Pichichero ME: Cross-reactivity in β-lactam allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 6(1):72–81.e1, 2018. doi: 10.1016/j.jaip.2017.08.027
