Антибактеріальні препарати отримують із бактерій або цвілевих грибів чи синтезують de novo. Технічно термін «антибіотик» стосується лише протимікробних препаратів, отриманих із бактерій або цвілевих грибів, але часто (в тому числі в цьому КЕРІВНИЦТВІ) його використовують як синонім «антибактеріального препарату».
Антибіотики мають багато механізмів дії, зокрема такі:
Інгібування синтезу клітинної стінки
Збільшення проникності клітинної мембрани
Вплив на синтез білка, метаболізм нуклеїнових кислот та інші метаболічні процеси (наприклад, синтез фолієвої кислоти)
Інколи антибіотики взаємодіють з іншими лікарськими препаратами, підвищуючи або знижуючи їх рівень у сироватці крові внаслідок збільшення або зменшення метаболізму цих лікарських препаратів або за допомогою інших механізмів. Найбільш клінічно важливі взаємодії відбуваються з лікарськими препаратами з низьким терапевтичним індексом (тобто токсичні рівні яких близькі до терапевтичних рівнів). Крім того, інші лікарські препарати можуть підвищувати або знижувати рівні антибіотиків.
Багато антибіотиків подібні за хімічною структурою й поділяються на класи. Хоча препарати в межах кожного класу є структурно та функціонально подібними, вони часто мають різні фармакологічні властивості та спектри дії.
Вибір і застосування антибіотиків
Антибіотики слід застосовувати тільки тоді, коли клінічні або лабораторні дані свідчать про бактеріальну інфекцію. Застосування їх при вірусному захворюванні або недиференційованій гарячці здебільшого є неприйнятним — це наражає пацієнтів на ризик медикаментозних ускладнень, порушує здорову нормальну мікробіоту та сприяє розвитку бактеріальної резистентності без будь-якої користі. Стійкі до протимікробних препаратів організми були причиною майже 5 мільйонів смертей у всьому світі у 2019 році (1), при цьому неправильне використання антибіотиків є непотрібним рушієм рівня резистентності. Вичерпну інформацію про резистентність до протимікробних препаратів можна отримати від Центрів з контролю та профілактики захворювань (2) і Всесвітньої організації охорони здоров'я (3).
Деякі бактеріальні інфекції (наприклад, абсцеси, інфекції в разі сторонніх тіл) потребують хірургічного втручання й не відповідають на лікування лише антибіотиками.
Загалом лікарі повинні застосовувати антибіотики з найвужчим спектром дії та протягом найкоротшого періоду.
(Див. також Застосування антибіотиків у новонароджених).
Спектр дії
Посів і тест на чутливість до антибіотиків важливі для вибору антибіотика для лікування серйозних інфекцій. Однак лікування часто слід починати до того, як отримають результати посіву, що потребує вибору препаратів відповідно до найімовірніших патогенних мікроорганізмів (емпіричний вибір антибіотиків).
Незалежно від того, проводиться вибір на підставі результатів посіву чи ні, слід застосовувати антибіотики з найвужчим спектром дії, які можуть контролювати інфекцію. Для емпіричного лікування серйозних інфекцій, збудником яких може бути будь-який із декількох патогенних мікроорганізмів (наприклад, гарячка в пацієнтів із нейтропенією) або які можуть спричинятися численними патогенними мікроорганізмами (наприклад, полімікробна анаеробна інфекція), бажано застосовувати препарати із широким спектром дії. Найімовірніші патогенні мікроорганізми та їхня чутливість до антибіотиків різняться залежно від географічного розташування (в межах міст або навіть у межах лікарні) й можуть змінюватися з часом. Дані про чутливість слід використовувати для складання антибіограм та застосовувати під час підбирання емпіричного лікування, коли це можливо. Антибіограми узагальнюють характерні для конкретного закладу (або місцевості) регіональні моделі чутливості типових патогенних мікроорганізмів до антибіотиків, що зазвичай використовуються.
Для лікування серйозних інфекцій часто необхідно комбінувати антибіотики, оскільки збудниками може бути багато видів бактерій, або тому, що комбінації препаратів синергічно діють на один вид бактерій. Синергізм зазвичай визначається як швидша та комплексніша бактерицидна дія комбінації антибіотиків порівняно із застосуванням тільки одного з антибіотиків. Часто, наприклад, застосовують антибіотик, що діє на клітинну стінку (наприклад, бета-лактамний антибіотик, ванкоміцин) плюс аміноглікозид.
Ефективність
На ефективність антибіотиків in vivo впливає багато факторів, у тому числі
Фармакокінетика: Зміни з часом рівнів антибіотиків, на які впливають такі фактори, як всмоктування, розподіл (концентрація в рідинах і тканинах, зв’язування з білками), швидкість метаболізму та виведення
Фармакодинаміка: Протимікробна дія локальних концентрацій антибіотика на цільові патогенні мікроорганізми та реакція патогенного мікроорганізму, у тому числі резистентність
Наявність сторонніх речовин
Контроль джерела інфекції
Взаємодія між лікарськими засобами або інгібуючі речовини
Бактерицидні антибіотики вбивають бактерії. Бактеріостатичні антибіотики сповільнюють або припиняють ріст бактерій. Ці визначення не є абсолютними — бактеріостатичні антибіотики можуть знищувати деякі чутливі види бактерій, а бактерицидні антибіотики можуть лише пригнічувати ріст певних чутливих видів бактерій. Точніші кількісні методи визначають мінімальну концентрацію in vitro, за якої антибіотик може пригнічувати ріст бактерій (мінімальна інгібуюча концентрація [МІК]) або знищувати їх (мінімальна бактерицидна концентрація [МБК]). Антибіотик із бактерицидною дією може сприяти знищенню бактерій, коли захисні сили організму-хазяїна ослаблені в місці інфекції (наприклад, у разі менінгіту або ендокардиту) або системно (наприклад, у пацієнтів із нейтропенією або з іншими порушеннями імунітету). Однак отримано обмежену кількість клінічних даних, які свідчать про те, що слід віддавати перевагу бактерицидному антибіотику перед бактеріостатичним, лише послуговуючись цією класифікацією. Вибір антибіотику для досягнення оптимальної ефективності повинен ґрунтуватися на тому, як концентрація такого засобу змінюється з часом відносно МІК, а не на тому, чинить антибіотик бактерицидну чи бактеріостатичну дію.
Антибіотики можна згрупувати в 3 загальні категорії (4) на основі фармакокінетики, що оптимізує протимікробну дію (фармакодинаміка):
Залежить від концентрації: Величина, на яку пікова концентрація перевищує МІК (зазвичай подається у вигляді співвідношення «пікова концентрація/МІК»), найкраще корелює з протимікробною дією
Залежить від часу: Тривалість періоду дозування, під час якого концентрація антибіотика перевищує МІК (зазвичай подається у відсотках періоду часу, коли концентрація перевищує МІК), найкраще корелює з протимікробною дією
Залежить від експозиції: Кількість лікарського засобу, що вводиться, відносно МІК (кількість лікарського засобу — це площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» за 24 години [AUC24]; співвідношення «AUC24/MIК» найкраще корелює з протимікробною дією)
Аміноглікозиди, фторхінолони та даптоміцин демонструють бактерицидну дію, що залежить від концентрації. Збільшення їхньої концентрації від рівнів, що дещо перевищують МІК, до рівнів, що значно перевищують МІК, збільшує швидкість і ступінь бактерицидної дії. Крім того, якщо концентрація перевищує МІК навіть короткочасно, аміноглікозиди та фторхінолони мають постантибіотичний ефект (ПAE) на бактерії, що залишилися; тривалість ПAE також залежить від концентрації. Якщо ПАЕ триває довго, рівні лікарського засобу можуть бути нижчими, ніж МІК протягом тривалих періодів без втрати ефективності, що дає змогу рідше застосовувати препарат. Отже, аміноглікозиди та фторхінолони зазвичай найефективніші у разі періодичного застосування болюсних доз, які дають змогу досягти пікових рівнів вільного препарату в сироватці крові (тобто, фракція антибіотика, не зв'язана з білками сироватки крові), що в ≥ 10 разів перевищують МІК для бактерій.
Бета-лактамні антибіотики, кларитроміцин і еритроміцин демонструють бактерицидну дію, що залежить від часу. Збільшення рівнів вільного препарату в сироватці крові вище МІК не посилює бактерицидну дію, а знищення бактерій in vivo зазвичай відбувається повільно. Крім того, оскільки залишкове пригнічення росту бактерій після зниження концентрацій нижче МІК відсутнє або є дуже короткочасним (тобто мінімальний постантибіотичний ефект), бета-лактамні антибіотики найчастіше ефективні тоді, коли рівні вільного препарату в сироватці (тобто препарату, який не зв’язаний із білками сироватки крові) перевищують МІК протягом ≥ 50 % часу. Оскільки цефтріаксон має тривалий період напіввиведення (близько 8 годин), рівні вільного препарату в сироватці крові перевищують МІК для дуже чутливих патогенних мікроорганізмів протягом усього 24-годинного періоду дозування. Однак бета-лактамні антибіотики, в яких період напіввиведення із сироватки крові становить ≤ 2 годин, необхідно вводити часто або проводити їх безперервну інфузію, щоб оптимізувати час, коли їхня концентрація перевищує МІК.
Більшість протимікробних препаратів мають антибактеріальну активність, залежну від експозиції, яка найкраще характеризується співвідношенням AUC до МІК (див. рисунок Залежність концентрації від часу після одноразового застосування теоретичного антибіотика). Прикладами таких лікарських засобів є ванкоміцин, тетрацикліни та кліндаміцин.
Залежність концентрації від часу після одноразового застосування теоретичного антибіотика
Виділяють 3 параметри фармакокінетики/фармакодинаміки, пов'язані з ефективністю протимікробних препаратів:
|
Шлях уведення
Пероральне застосування багатьох антибіотиків дає змогу досягти терапевтичних рівнів у крові майже так само швидко, як у разі їх в/в введення. Однак в/в введенню антибіотиків, які випускаються також у пероральній формі, слід віддавати перевагу за таких обставин:
Непереносимість пероральних антибіотиків (наприклад, унаслідок блювання).
Погане всмоктування пероральних антибіотиків (наприклад, унаслідок порушення всмоктування після хірургічних втручань на кишечнику, порушення моторики кишечника [наприклад, через застосування опіоїдів]).
Критичний стан пацієнта, коли можливе порушення перфузії шлунково-кишкового тракту, або коли навіть короткочасна затримка в разі перорального застосування препарату може мати негативні наслідки.
Особливі групи пацієнтів
Дози та графік застосування антибіотиків можуть потребувати корекції в таких пацієнтів:
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнти з печінковою недостатністю (найчастіше для цефоперазону, хлорамфеніколу, метронідазолу, рифабутину та рифампіну)
Пацієнти з ожирінням
Пацієнти з муковісцидозом
Вагітність і грудне вигодовування впливають на вибір антибіотика. Пеніциліни, цефалоспорини й еритроміцин є одними з найбезпечніших антибіотиків під час вагітності; тетрацикліни протипоказані. Більшість антибіотиків досягають достатньої концентрації в грудному молоці, щоб вплинути на дитину на грудному вигодовуванні. Це деколи є протипоказанням до їх застосування в жінок, які годують грудьми.
Тривалість
Застосування антибіотиків слід продовжувати до відсутності об’єктивних ознак системної інфекції (наприклад, гарячки, симптомів, відхилення лабораторних показників від норми) протягом декількох днів. Для лікування деяких інфекцій (наприклад, ендокардиту, туберкульозу, остеомієліту, лепри) антибіотики застосовують протягом кількох тижнів або місяців для запобігання рецидиву.
Ускладнення
До ускладнень терапії антибіотиками належать суперінфекція, зумовлена нечутливими бактеріями або грибками, а також шкірні, ниркові, гематологічні, неврологічні та шлунково-кишкові побічні ефекти.
Побічні ефекти часто потребують відміни антибіотику, що їх спричинив, та заміни його на інший антибіотик, до якого чутливі відповідні бактерії; іноді така альтернатива відсутня.
Довідкові матеріали щодо вибору і застосування антибіотиків
1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis [published correction appears in Lancet. 2022. Oct 1;400(10358):1102]. Lancet. 2022;399(10 325):629-655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0
2. Centers for Disease Control and Prevention: Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. Accessed February 12, 2024.
3. World Health Organization: Global antimicrobial resistance and use surveillance system (GLASS) report: 2022. Доступ здійснено 12 лютого 2024 р.
4. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetics. Доступ здійснено 12 лютого 2024 р.
Резистентність до антибіотиків
Резистентність до антибіотика може бути властивою окремому виду бактерій або може бути набута внаслідок мутацій або отримання генів резистентності до антибіотиків від іншого мікроорганізму. Такі гени кодують різні механізми резистентності (див. таблицю Загальні механізми резистентності до антибіотиків). Гени резистентності можуть передаватися між 2 бактеріальними клітинами за допомогою таких механізмів:
Трансформація (захоплення «оголеної» ДНК від іншого мікроорганізму)
Трансдукція (інфікування бактеріофагом)
Кон’югація (обмін генетичним матеріалом у вигляді плазмід, які є шматочками позахромосомної ДНК, що здатна до незалежної реплікації, або транспозонів, які є рухомими частинами хромосомної ДНК)
Плазміди та транспозони можуть швидко поширювати гени резистентності.
Застосування антибіотиків усуває переважно нерезистентні бактерії, збільшуючи частку резистентних бактерій, що залишаються. Застосування антибіотиків впливає не тільки на патогенні бактерії, але й на нормальну мікробіоту. Резистентна нормальна мікробіота може стати резервуаром генів резистентності, що можуть поширюватися на патогенні мікроорганізми.
Загальні механізми резистентності до антибіотиків
Механізм | Приклад |
|---|---|
Зниження проникності зовнішньої мембрани | Втрата зовнішньою мембраною D2-порину в резистентної до іміпенему Pseudomonas aeruginosa |
Ферментативна інактивація | Утворення бета-лактамаз, які інактивують пеніциліни, резистентними до пеніциліну Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae та Escherichia coli Утворення ферментів, що інактивують аміноглікозиди, в резистентних до гентаміцину ентерококів |
Зміни з боку мішені | Зниження афінності пеніцилін-зв'язувальних білків до бета-лактамних антибіотиків (наприклад, у метицилін-резистентних Staphylococcus aureus [MRSA] і Streptococcus pneumoniae зі зниженою чутливістю до пеніциліну) Зниження афінності метильованої рибосомної РНК до макролідів, кліндаміцину та хінупристину в MLSB-резистентного S. aureus Зниження афінності попередника зміненої клітинної стінки до ванкоміцину (наприклад, в Enterococcus faecium) Зниження афінності ДНК-гірази до фторхінолонів у резистентного до фторхінолонів S. aureus |
Підвищення активності ефлюксного насосу для виведення антибіотиків | Підвищений ефлюкс тетрацикліну, макролідів, кліндаміцину або фторхінолонів (наприклад, у S. aureus) |
Обхід інгібування антибіотиками та надмірне вироблення субстрату-мішені | Виникнення мутантних бактерій, які можуть існувати за рахунок продуктів (наприклад, тимідину), що присутні в довкіллі, а не тільки продуктів, синтезованих у бактеріях, або які здатні виробляти надлишок субстрату, що є мішенню для препарату, мінімізуючи тим самим його вплив на даний шлях (наприклад, у певних бактерій, що піддаються дії триметоприму/сульфаметоксазолу) |
MLSB — макролід, лінкозид, стрептограмін B. | |
