Agentes imunoterápicos utilizam ou modificam os mecanismos imunitáros. A utilização desses agentes está evoluindo rapidamente; novas classes, novos agentes e novos usos dos agentes existentes continuam a ser desenvolvidos. Algumas das diferentes classes dos imunoterapêuticos foram desenvolvidas (ver também tabela Alguns imunoterápicos no uso clínico):
Anticorpos monoclonais
Proteínas de fusão
Receptores solúveis de citocinas
Citocinas recombinantes
Pequenas moléculas miméticas
Terapias celulares
Alguns imunoterápicos no uso clínico
Agente | Efeitos | Algumas indicações* |
|---|---|---|
Anticorpos monoclonais† | ||
Abciximabe | Receptor de plaquetas antiglicoproteína IIb/IIIa | Prevenção de complicações isquêmicas cardíacas em pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea ou em pacientes de alto risco com síndrome coronariana aguda |
Adalimumabe | Anti-TNF-alfa | Artrite idiopática juvenil poliarticular Uveíte não infecciosa Psoríase em placas crônica |
Alentuzumabe | Anticélula B (CD52) | LLC de células B Esclerose múltipla recidivante |
Alirocumabe | Antiproteína convertase subtilisina-kexina tipo 9 | A redução do colesterol LDL, como um adjuvante a dieta e estatinas, em adultos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou doença cardiovascular aterosclerótica |
Atezolizumabe | Anti-PD-L1 | Carcinoma de células transicionais (uroteliais) Câncer pulmonar de células pequenas Câncer de mama triplo-negativo Melanoma positivo para mutação no BRAF V600 Sarcoma alveolar de partes moles |
Avelumabe | Anti-PD-L1 | |
Basiliximabe | Antirreceptor de IL-2 | |
Belimumabe | Proteína estimuladora anti-B-linfócito (anti-BLyS) | |
Benralizumabe | Antirreceptor de IL-5 alfa | Asma eosinofílica |
Bevacizumabe | Anti-VEGF A | Câncer epitelial do ovário, câncer de tuba uterina, ou câncer de peritônio primário Câncer de mama HER2-negativo CPCNP não escamosa |
Bezlotoxumabe | Anti-toxina B de Clostridioides (anteriormente, Clostridium) difficile | Infecção por C. difficile |
Blinatumomabe | Biespecífico: anti-CD19 e anti-CD3c | LLA precursora de células B |
Brentuximabe vedotina | Anti-CD30 (ligado ao agente antimitótico monometil auristatina E) | LACG ou outros linfomas de células T que expressam CD30 |
Brodalumabe | Anti-IL-17 A | |
Brolucizumab | Anti-VEGF A | Degeneração macular neurovascular (úmida) relacionadacom a idade |
Burosumabe | Anti-fibroblast growth factor 23 | Hipofosfatemia ligada ao X |
Canacinumabe | Anti-IL-1 beta | Síndromes febris periódicas: |
Caplacizumab | Anti-fator de von Willebrand | Púrpura trombocitopênica trombótica adquirida |
Cemiplimab | Anti-PD-1 | Carcinoma cutâneo de células escamosas CPCNP |
Certolizumabe (fragmento de Fab peguilado) | Anti-TNF-alfa | Espondiloartrite axial não radiográfica |
Cetuximabe | Anti-EGFR | |
Crizanlizumab | Anti-P-selectina | |
Daratumumabe | Anti-CD 38 | |
Denosumabe | Anti-RANKL | Tumor ósseo de células gigantes Prevenção de eventos ósseos (p. ex., fraturas, dor óssea) em pacientes com mieloma múltiplo ou metástases ósseas de tumores sólidos Para aumentar a massa óssea em homens que recebem terapia de deprivação androgênica para câncer de próstata não metastático e em mulheres que recebem terapia adjuvante com inibidores da aromatase para câncer de mama |
Dinutuximabe | Glicolipídio anti-GD2 | Neuroblastoma pediátrico |
Dupilumabe | Antirreceptor de IL-4 alfa | Asma atópica Rinossinusite crônico com polipose nasal |
Durvalumabe | Anti-PD-L1 | |
Eculizumabe | Anticomponente do complemento C5 | Síndrome urêmico-hemolítica atípica |
Elotuzumabe | Anti-SLAMF7 | |
Emapalumab | Anti-IFN-gama | Linfoistiocitose hemofagocítica primária |
Emicizumabe | Anti-fator IXa e anti-fator X biespecíficos | Prevenção ou redução de episódios hemorrágicos em pacientes com hemofilia A |
Enfortumab vedotin | Antinectina-4 ligada ao fármaco antimitótico monometil auristatina E | Câncer urotelial |
Erenumab | Receptor anti-peptídeo relacionado com o gene da calcitonina | Prevenção da enxaqueca |
Evolocumabe | Antiproteína convertase subtilisina-kexina tipo 9 | Redução do risco cardiovascular em pacientes com doença coronariana Redução do LDL-colesterol em hipercolesterolemia familiar ou doença cardiovascular aterosclerótica |
Fremanezumab | Receptor anti-peptídeo relacionado com o gene da calcitonina | Prevenção da enxaqueca |
Galcanezumab | Receptor anti-peptídeo relacionado com o gene da calcitonina | Prevenção da enxaqueca |
Gemtuzumabe | Conjugado anti-CD33 ozogamicina | Leucemia mieloide aguda CD33+ |
Golimumabe | Anti-TNF-alfa | |
Guselkumabe | Anti-IL-23 | |
Ibalizumab | Anti-CD4 | |
Ibritumomabe tiuxetan | Anti-CD20; ligado ao agente radioativo ítrio 90 | Linfoma não Hodgkin de células B |
Idarucizumabe | Anti-dabigatrana | Reversão dos efeitos anticoagulantes do dabigatrana quando necessário para cirurgia de emergência/procedimentos de urgência, ou no sangramento com risco de morte ou não controlado |
Infliximabe | Anti-TNF-alfa | |
Inotuzumabe | Conjugado anti-CD22 ozogamicina | LLA precursora de células B |
Ipilimumabe | Anti-CTLA-4 | |
Isatuximab | Anti-CD 38 | |
Ixequizumabe | Anti-IL17A | |
Lanadelumab | Calicreína anti-plasma | |
Mepolizumabe | Anti-IL-5 | Asma eosinofílica Rinossinusite crônica com pólipos nasais |
Mogamulizumab | Anti-CCR4 | |
Moxetumomab pasudotox | Anti-CD22 ligado a uma forma truncada PE38 da exotoxina de Pseudomonas | Leucemia de células pilosas |
Natalizumabe | Subunidade da integrina anti-alfa 4 | |
Necitumumabe | EGFR1 | CPCNP escamoso |
Nivolumabe | Anti-PD-1 | Cânceres esofágicos e cânceres gastroesofágicos |
Obiltoxaximabe | Antígeno protetor anti-Bacillus anthracis | Antraz inalatório (utilizado em antibióticos) |
Obinutuzumabe | Anti-CD20 | Linfoma folicular |
Ocrelizumabe | Anti-CD20 | |
Ofatumumabe | Anti-CD20 | |
Omalizumabe | Anti-IgE | |
Palivizumabe | Proteína F do vírus sincicial respiratório (VSR) | Prevenção de doença por VSR grave do trato respiratório inferior |
Panitumumabe | Anti-EGFR | |
Pembrolizumabe | Anti-PD-1 | Câncer pulmonar de células pequenas Linfoma da célula B Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica Carcinoma de células escamosas do esôfago |
Pertuzumabe | Anti-HER2 | |
Polatuzumabe | Anti-CD79b | Linfoma da célula B |
Ramucirumabe | Anti-VEGFR 2 | Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica |
Ranibizumabe | Anti-VEGF | Degeneração macular neurovascular (úmida) relacionadacom a idade Edema macular após oclusão da veia retiniana Edema macular diabético Neovascularização de coroide miópica |
Ravulizumab | Anti-C5 | Hemoglobinúria paroxística noturna Síndrome urêmico-hemolítica atípica |
Raxibacumabe | Antígeno protetor anti-Bacillus anthracis | Antraz por inalação |
Reslizumabe | Anti-IL-5 | Asma eosinofílica |
Risankizumab | Anti-IL-23p19 | |
Rituximabe | Anti–CD20 | Linfomas de células B CD20+ Leucemia |
Romosozumab | Anti-esclerostina | |
Sarilumab | Antirreceptor de IL-6 | |
Secucinumabe | Anti-IL-17A | Espondiloartrite axial não radiográfica |
Siltuximabe | Anti-IL-6 | Doença multicêntrica de Castleman |
Sotrovimabe | Epítopo da proteína spike anti-SARS-CoV-2 conservado | |
Teprotumumab | Antirreceptor de IGF-1 | |
Tildrakizumabe | Anti-IL-23 | |
Tocilizumabe | Antirreceptor de IL-6 | Síndrome da liberação de citocinas após tratamento com células CAR-T |
Tositumomabe | Anti-CD20; ligado ao agente radioativo (I131) | Linfoma não Hodgkin CD20+ |
Trastuzumabe | Anti-HER2 | Câncer de mama HER2+ Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica HER2+ |
Ustecinumabe | Anti-IL-12 e –IL-23 | |
Vedolizumabe | Integrina anti-alfa-4 beta-7 | |
Proteínas de fusão | ||
Abatacepte (CTLA-4 de domínio extracelular em fusão com a região Fc da IgG1) | Inibição da ativação das células T | |
Aflibercepte (porções dos domínios extracelulares do VEGF fundidos com a região Fc da IgG1 | Inibição da neovascularização e da permeabilidade vascular | Degeneração macular neurovascular (úmida) relacionadacom a idade |
Denileucina diftitox (fusão da IL-2 à toxina diftérica) | Transferência da toxina para o componente CD25 do receptor de IL-2 | CD25+ linfoma cutâneo de células T |
Etanercepte (fusão de 2 receptores CD120b de TNF-alfa com a região Fc da IgG1) | Diminuição dos níveis de TNF | |
Receptores solúveis de citocinas | ||
Anacinra (receptor antagonista de IL-1, algumas vezes peguilado para aumentar a meia-vida) | Inibidores competitivos das atividades de IL-1 alfa e IL-1 beta | Doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID) Deficiência de antagonista do receptor de IL-1 (DIRA) Artrite por pirofosfato de cálcio (pseudogota) |
Citocinas | ||
IFN alfa | Antiproliferativo e antiviral | Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS Leucemia de células pilosas |
IFN beta | Antiproliferativo e antiviral | |
IFN gama | Imunoestimulador e antiviral | Controlar as infecções na doença granulomatosa crônica Osteopetrose maligna |
IL-2 | Imunoestimulador | |
IL-11 | Fator de crescimento trombopoético | |
G-CSF | Estimula a produção de granulócitos | Neutropenia |
GM-CSF | Estimula a produção de granulócitos e de monócitos/macrófagos | Neutropenia |
Terapia celular | ||
Axicabtageno ciloleucel (CAR-T) | Células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas para CD19 | Linfoma da célula B |
Sipuleucel-T | Células mononucleares ICAM-1+ do sangue periférico autólogo ativadas com fosfatase ácida prostática e GM-CSF | |
Tisagenlecleucel (CAR-T) | Células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas para CD19 | LLA precursora de células B Linfoma da célula B |
* Muitos agentes imunoterapêuticos só são aprovados para uso em certos subgrupos de pacientes (p. ex., de acordo com a idade, subtipo e estágio da doença, tratamento prévio, etc.). São frequentemente utilizados em conjunto com um antidepressivo e psicoterapia. Consultar informações sobre a prescrição para mais detalhes. | ||
† mAbs utilizados para testes de diagnóstico e exames de imagens radiológicas não estão incluídos. A Antibody Society mantém uma lista abrangente das terapias com anticorpos aprovadas e aquelas em revisão regulatória nos Estados Unidos e na União Europeia. | ||
LACG = linfoma anaplásico de células grandes; LLA = leucemia linfoblástica aguda; ANCA = anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos; CAR = receptor de antígeno quimérico; CD = grupo de diferenciação; LLC = leucemia linfocítica crônica; CTLA = antígeno de linfócito T citotóxico; EGFR = receptor do fator de crescimento epidérmico; Fc = fragmento cristalizável; G-CSF = fator estimulador de colônias de granulócitos; GM-CSF = fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos; HER2 = receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano; CCECP = carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; ICAM = molécula de adesão intercelular; IFN = interferon; IL = interleucina; LDL = lipoproteína de baixa densidade; mAb = anticorpo monoclonal; DRM = doença residual mínima; CPCNP = câncer pulmonar de células não pequenas; PD-L1 = ligante de morte programada 1; RANKL = ativador do receptor do fator nuclear capa beta; SLAMF7 = membro da família de moléculas de ativação de linfócitos de sinalização 7; TNF = fator de necrose tumoral; VEGF-A = fator de crescimento endotelial vascular A; VEGFR = receptor VEGF. | ||
Anticorpos monoclonais
Os anticorpos monoclonais (mAbs) são produzidos in vitro para reconhecer antígenos-alvo específicos; são utilizados no tratamento de tumores hematopoiéticos, doenças inflamatórias e infecções. A maioria dos mAbs em uso clínico tem como alvo um único Ag, mas alguns são modificados de modo a serem biespecíficos. Os anticorpos monoclonais atualmente em uso clínico são
Murinos
Quiméricos
Humanizado
Totalmente humano
Os anticorpos monoclonais murinos são produzidos pela injeção de determinado antígeno em camundongos para, posteriormente, ser realizada a retirada de seu baço, a fim de obter células B produzindo anticorpos específicos contra esses antígenos, fundindo essas células com células imortalizadas de mieloma de camundongos, fazendo crescer as células do hibridoma (p. ex., em cultura de células) e por fim coletando os anticorpos. Embora os anticorpos de camundongo sejam similares aos anticorpos humanos, o uso clínico de anticorpos monoclonais murinos é limitado pela indução da produção de anticorpos humanos anticamundongo, podendo causar doença do soro do complexo imunológico (reação de hipersensibilidade tipo III), e são rapidamente eliminados.
Para minimizar o problema do uso de anticorpos puro de camundongo, pesquisadores têm utilizado técnicas de DNA recombinante para criar anticorpos monoclonal, que é parte humano e parte murino. Dependendo da proporção da molécula do anticorpos humanos, o produto resultante é denominado:
Quiméricos
Humanizado
Tanto em anticorpos monoclonais quiméricos como humanizados, o processo geralmente se inicia como acima com a produção das células de hibridoma de camundongo que produzem anticorpos para o antígeno desejado. Depois, o DNA de parte ou de toda a porção variável de anticorpo do camundongo é anexado ao DNA para a imunoglobulina humana. O DNA resultante é colocado em cultura de células de mamífero, que expressam o gene resultante, produzindo o anticorpo desejado. Se o gene do camundongo de toda a região variável passar por splicing ao lado da região constante humana, o produto é denominado “quimérico” Se o gene de camundongo só for utilizado nas regiões hipervariáveis de ligação ao antígeno, o produto é denominado “humanizado”.
Os anticorpos monoclonais quiméricos ativam as células apresentadoras de antígenos (CAAs) e células T de modo mais eficaz do que anticorpos monoclonais murinos, mas ainda pode induzir a produção de anticorpos antiquiméricos humanos.
Anticorpos monoclonais humanizados contra vários antígenos estão disponíveis para o tratamento de câncer colorretal, câncer de mama, leucemia, alergia, doença autoimune, rejeição de transplantes e infecção viral sincicial respiratória.
Os anticorpos monoclonais totalmente humanos são produzidos utilizando camundongos transgênicos que contêm genes da imunoglobulina humana ou utilizando exibição de fagos (isto é, um método de clonagem baseado em bacteriófagos) dos genes da imunoglobulina isolados de células B humanas. Os anticorpos monoclonais totalmente humanos têm menor imunogenicidade e, portanto, podem ter menos efeitos adversos.
Anticorpos monoclonais que têm como alvo moléculas checkpoint nos células T ou células tumorais (denominadas inibidores de checkpoint imunológico — ver tabela Alguns agentes imunoterapêuticos em uso clínico) são utilizados para impedir a regulação negativa das respostas antitumorais e tratar eficazmente alguns cânceres até então resistentes. Entretanto, como as moléculas checkpoints também estão envolvidas em outros tipos de resposta imune, os inibidores de checkpoint podem causar reações inflamatórias e autoimunes graves relacionadas com o sistema imunológico (tanto sistêmicas como específicas do órgão).
Proteínas de fusão
Estas proteínas híbridas são criadas pela união de sequências de genes que codificam completamente ou parte de 2 ou mais proteínas para gerar um polipeptídeo quimérico que incorpora atributos desejáveis das moléculas de origem (p. ex., um componente-alvo de uma célula combinado com uma toxina celular). A meia-vida na circulação das proteínas terapêuticas pode também ser aumentada por sua fusão com outra proteína que naturalmente tem uma meia-vida mais longa (p. ex., a região Fc da IgG).
Receptores solúveis de citocinas
Versões solúveis dos receptores de citocinas podem bloquear a ação das citocinas ligando-se com elas antes de se anexarem aos receptores normais da superfície celular.
Etanercepte, uma proteína de fusão, é formado por 2 cadeias idênticas do receptor CD120b ao fator de necrose tumoral (TNF). Esse agente, portanto, bloqueia o TNF-alfa utilizado para tratar a artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil poliarticular, espondilite anquilosante, artrite psoriática e psoríase em placas.
Citocinas recombinantes
Os fatores estimuladores de colônias (CSF), como a eritropoetina, CSF de granulócitos (G-CSF) e CSF de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), são utilizados em pacientes submetidos a quimioterapia ou transplantes por doenças hematológicas ou cânceres e em pacientes com neutropenia crônica grave (ver tabela Alguns agentes imunoterapêuticos em uso clínico). Interferon alfa (INF alfa) e INF gama são utilizados no tratamento do câncer, das doenças por imunodeficiência e nas infecções virais. IFN-beta é utilizado para tratar esclerose múltipla recidivante.
Anacinra, utilizada para tratar artrite reumatoide, é uma forma antagonista de IL-1R recombinante, ligeiramente modificada, que ocorre naturalmente; este fármaco se une aos receptores IL-1, prevenindo assim a união de IL-1, mas diferentemente de IL-1, não ativa o receptor.
As células que expressam receptores de citocinas podem ser alvo de versões modificadas de importantes citocinas (p. ex., denileucina diftitox, uma proteína de fusão contendo sequências de IL-2 e da toxina diftérica). A denileucina é utilizada em linfoma cutâneo de linfócitos T para atingir células que expressem o componente CD25 do receptor para IL-2.
Pequenas moléculas miméticas
Pequenos peptídeos lineares, peptídeos em anel e pequenas moléculas orgânicas estão sendo desenvolvidos como agonistas e antagonistas para diferentes aplicações. Bancos de peptídeos ou de compostos orgânicos podem identificar miméticos potenciais (p. ex., agonistas de receptores para eritropoetina, trombopoetina e G-CSF).
Terapias celulares
Coletam-se células do sistema imunitário (p. ex., por leucaferese), que são ativadas in vitro antes de serem devolvidas ao paciente. O objetivo é ampliar a resposta imunológica natural normalmente inadequada ao câncer. Os métodos de ativação das células imunitárias incluem a utilização de citocinas para estimular e aumentar a quantidade de células T citotóxicas e antitumorais utilizando exposição pulsada a células apresentadoras de antígenos, como células dendríticas com antígenos tumorais. Antes de retornarem ao paciente, os células T podem ser geneticamente modificados para expressar receptores de antígeno quiméricos (CAR) ou receptores de células T (TCR) capazes de reconhecer antígenos tumorais, uma abordagem que demonstrou eficácia em pacientes com leucemia e linfoma.
