Hemofilia

A hemofilia consiste em distúrbio hereditário que resulta de mutações, deleções ou inversões afetando o gene do fator VIII ou fator IX. Como esses fatores estão localizados no cromossomo X, a hemofilia afeta quase exclusivamente homens. Filhas de homens com hemofilia são portadoras obrigatórias, mas os filhos são normais. Cada filho de uma portadora tem 50% de probabilidade de ter hemofilia e cada filha tem 50% de probabilidade de ser uma portadora.

Algumas mulheres que apresentam hemofilia A ou B tornam-se sintomáticas durante procedimentos invasivos ou durante o parto. Nesses casos, o cromossomo X não afetado ou normal (com o gene dos fatores VIII ou IX normal) é preferencialmente inativado. Essas mulheres normalmente têm níveis de fator na mesma faixa que os homens com hemofilia leve (fatores VIII ou IX > 5%, mas < 50%). Em pacientes submetidos à cirurgia, os níveis dos fatores VIII ou IX podem ser muito baixos para a hemostasia normal.

Hemostasia normal (ver figura Vias na coagulação sanguínea) ocorre quando os níveis dos fatores VIII e IX são ≥ 50% do normal. As anormalidades gênicas na hemofilia grave (níveis de fatores < 1%) geralmente incluem grandes deleções ou inversões ou mutações pontuais que alteram a expressão gênica. Em contrapartida, a hemofilia leve ou moderada tipicamente envolve mutações pontuais que resultam em alteração de aminoácidos (mutação missense).

Casos esporádicos de hemofilia A e B (em que a mãe não é portadora) não são incomuns. Em um estudo, 55% dos pacientes com hemofilia A grave e 43% dos pacientes com hemofilia B grave foram casos esporádicos. Nas hemofilia A e B leve e moderada, 30% dos casos eram esporádicos (1).

Vias na coagulação sanguínea

A maioria dos pacientes com hemofilia tratados no início dos anos de 1980 foi infectada por HIV, hepatite B ou hepatite C como resultado da transfusão de concentrados de plasma ou dos fatores VII ou IX contaminados (antes da descoberta de inativadores virais eficazes). Pacientes ocasionais desenvolvem trombocitopenia imunitária secundária à infecção por HIV que pode exacerbar o sangramento.

Pacientes com hemofilia sangram dentro dos tecidos (p. ex., hemartrose, hematomas musculares, hemorragia retroperitoneal). O sangramento pode ser imediato ou ocorrer lentamente, dependendo da extensão do trauma e nível do fator VIII ou fator IX no plasma. A dor acontece, com frequência, quando o sangramento começa, algumas vezes antes de se desenvolverem outros sinais. As hemartroses crônicas ou recorrentes podem causar sinovite e artropatia. Mesmo um balançar trivial da cabeça pode provocar sangramento intracraniano. Sangramento na base da língua pode ocasionar grave compressão da passagem de ar potencialmente fatal.

Na hemofilia leve (níveis dos fatores VIII ou IX de 5 a 49% do normal), sangramento excessivo pode ocorrer após cirurgia ou extração de dente.

Hemofilia moderada (níveis dos fatores VIII ou IX de 1 a 5% do normal) quase sempre causa sangramento após trauma mínimo.

Hemofilia grave (nível < 1% do normal do fator VIII ou IX) causa sangramento grave durante a vida, começando geralmente logo depois do nascimento (p. ex., hematoma no couro cabeludo após nascimento ou sangramento excessivo após circuncisão).

• Contagem de plaquetas, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial (TTP), testes dos fatores VIII e IX

• Às vezes, atividade do fator de von Willebrand, antígeno e composição multimérica

Suspeita-se de hemofilia em pacientes com sangramento recidivante, hemartrose inexplicável ou PTT prolongado. Se houver suspeita de hemofilia, obtêm-se PTT, PT, contagem de plaquetas e análises dos fatores VIII e IX. Na hemofilia, o PTT é prolongado, mas PT e contagem de plaquetas são normais.

As análises dos fatores VIII e IX determinam o tipo e a gravidade da hemofilia. Como os níveis do fator VIII podem também estar reduzidos na doença de von Willebrand (DVW), a atividade do fator de von Willebrand (FVW), o antígeno do FVW e a composição multimérica do FVW são dosados em pacientes com hemofilia A recentemente diagnosticada, em particular se a doença for leve e a história familiar indicar que os membros masculinos e femininos da família estão afetados. Determinar se uma mulher é a verdadeira portadora da hemofilia A é possível, algumas vezes, pela dosagem do nível do fator VIII. De forma similar, a dosagem do nível do fator IX identifica, com frequência, um portador de hemofilia B. O diagnóstico definitivo requer testes genéticos.

Análise por PCR (reação em cadeia da polimerase) do DNA que compreende o gene do fator VIII ou do factor IX, disponível em centros especializados, pode ser utilizada para o diagnóstico pré-natal do estado de portadora de hemofilia A ou B e para o diagnóstico de hemofilia A ou B por biópsia da vilosidade coriônica em 12 semanas ou amniocentese em 16 semanas. Esses procedimentos têm risco de aborto de 0,5 a 1%. Estudos de DNA fetal livre de células no sangue materno mostraram-se promissores como um método não invasivo para o rastreamento de hemofilia.

Após a exposição repetida à reposição do fator VIII ou IX, cerca de 30% dos pacientes com hemofilia A grave (1) e 3% com hemofilia B (2) produzem isoanticorpos (aloanticorpos) contra o fator VIII ou o fator IX que inibem a atividade coagulante de qualquer fator VIII ou o fator IX adicional transfundido. Assim, os pacientes devem ser examinados em busca de isoanticorpos (p. ex., pela dosagem do grau de diminuição de PTT imediatamente após a mistura do plasma do paciente com volume igual de plasma normal e, então, pela repetição da dosagem após incubação por 1 hora), em especial antes de procedimento eletivo que requeira terapia de reposição. Se existirem isoanticorpos, seus níveis podem ser determinados pela análise da extensão da inibição do fator VIII oo fator IX pelas diluições seriais do plasma do paciente.

• Reposição do fator deficiente

• Às vezes, antifibrinolíticos

Se os sintomas sugerirem sangramento, o tratamento deve começar imediatamente, mesmo antes de estarem completos os testes de diagnóstico. Por exemplo, o tratamento para cefaleia que pode indicar hemorragia intracraniana deve começar antes de o exame por TC estar concluído.

A reposição do fator deficiente é o tratamento primário.

Na hemofilia A, o nível mínimo do fator VIII (isto é, o nível do fator VIII medido imediatamente antes da próxima dose) deve ser elevado para

• 50% do normal para evitar sangramento após extração de dente ou para interromper hemorragia articular incipiente

• 50 a 80% do normal para sangramento articular ou intramuscular grave

• 100% do normal antes de cirurgia grande ou em caso de sangramento intracraniano, intracardíaco ou potencialmente fatal

As infusões repetidas da dose inicial calculada devem ser administradas a cada 8 a 12 horas para manter os níveis entre 50% e 80% do normal durante 7 a 14 dias após cirurgia grande ou hemorragia com risco de morte. Depois de uma neurocirurgia ou cirurgia cardíaca, deve-se manter o nível mínimo do fator em 100% do normal durante os primeiros 3 dias após a cirurgia. Entre 4 a 7 dias de pós-operatório, o nível mínimo alvo é de 80 a 100%, seguido de um alvo de 50 a 80% entre 8 e 14 dias de pós-operatório. Depois de um sangramento intracraniano, o nível mínimo do fator deve ser mantido em 100% do normal durante os primeiros 7 dias. O alvo deve ser de 80 a 100% para os dias 8 a 14 e 50 a 80% para os dias 15 a 21. Depois de sangramento intracraniano, recomenda-se a profilaxia do fator por toda a vida. Cada U/kg do fator VIII aumenta o nível deste em cerca de 2%. Dessa maneira, para elevar o nível de 0 para 50%, são necessárias aproximadamente 25 U/kg.

O fator VIII pode ser administrado como concentrado purificado de fator VIII derivado do plasma, que é obtido de doadores múltiplos. Ele é então submetido à inativação viral, mas pode não eliminar o parvovírus ou o vírus da hepatite A. O fator VIII recombinante é livre de vírus e é normalmente preferido.

Na hemofilia B, o fator IX pode ser administrado como um produto viral desativado purificado ou recombinante a cada 12 a 24 horas. Os níveis-alvo de correção do fator são os mesmos da hemofilia A. Contudo, para atingi-los, a dose deve ser maior do que em hemofilia A porque o fator IX é menor que o fator VIII e, em contraposição ao fator VIII, tem distribuição extravascular extensa. Cada unidade/kg de fator IX aumenta o nível de fator IX por 1%. Pela sua distribuição extravascular, a dose inicial de fator IX geralmente é 25% maior que as doses subsequentes.

O plasma fresco congelado contém o fator VIII e o fator IX. Contudo, a menos que seja efetuada a troca plasmática total, geralmente ele não pode ser administrado em quantidade suficiente aos pacientes com hemofilia grave para aumentar as concentrações do fator VIII ou o fator IX a níveis que evitem ou controlem o sangramento. O plasma fresco congelado deve, portanto, ser utilizado apenas se os concentrados de fator não estiverem disponíveis.

O crioprecipitado contém o fator VIII e pode ser utilizado como um produto de substituição se os concentrados do fator VIII não estiverem disponíveis. Cada unidade de crioprecipitado contém 80 unidades de fator VIII. Como o plasma e o crioprecipitado geralmente não são inativados por vírus, esses hemoderivados devem ser utilizados apenas em emergências quando os concentrados de fator não estão disponíveis.

Uma proteína recombinante de fusão do fator Fc-VIII (1), uma proteína recombinante de fusão do fator IX-Fc (2), um fator VIII recombinante ligado ao polietilenoglicol (3) e um fator IX peguilado (4) todos têm tempos de sobrevida in vivo mais prolongado e foi descrito que controlam o sangramento na hemofilia A e B.

Na hemofilia A, o emicizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante biespecífico que se liga tanto ao fator IX como ao fator X, e os liga a um complexo ativo do tipo fator X-ase que elimina a necessidade do fator VIII, é um tratamento eficaz (5). O emicizumabe é administrado como uma injeção subcutânea a cada 1, 2 ou 4 semanas. Tem uma meia-vida de 28 dias.

Agentes terapêuticos em fase de ensaios clínicos para hemofilia A e B são o fitusiran e o concizumabe (6, 7). O fitusiran é um pequeno RNA inibitório que elimina a produção da proteína anticoagulante natural, a antitrombina. O concizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia o inibidor da via do fator tecidual (IVFT), outra proteína natural anticoagulante e, aumenta a produção de trombina na hemofilia A e B.

Demonstrou-se que a terapia gênica utilizando vetores de vírus adenoassociado (AAV) resulta em sustentação do fator VIII e expressão do fator IX (8, 9). Recentemente foi disponibilizado um produto da terapia gênica baseada em vetores de AAV para a hemofilia B. Atualmente está sendo estudada a terapia gênica baseada em vetores de AAV para a hemofilia A (10).

Tanto o FVW como o fator VIII são armazenados nos corpos de Weibel-Palade das células endoteliais, e secretados em resposta à estimulação das células endoteliais (11). A terapia adjuvante da hemofilia A leve pode, portanto, conter os estímulos in vivo das células endoteliais do paciente com o análogo sintético da vasopressina DDAVP (deamino-D- argininavasopressina, também conhecido como desmopressina). Como descrito para doença de von Willebrand, a desmopressina pode aumentar temporariamente os níveis do fator VIII. A resposta do paciente deve ser testada antes de a desmopressina ser utilizada terapeuticamente. Seu uso após trauma menor ou antes de cirurgia dentária eletiva pode tornar desnecessária a terapia de reposição. A desmopressina deve ser utilizada apenas para pacientes com hemofilia A leve (níveis do fator VIII basal ≥ 5%) que tiverem demonstrado responsividade.

Um agente antifibrinolítico (ácido aminocaproico ou ácido tranexâmico) também pode ser utilizado como uma terapia adjunta na hemofilia A ou B para suprimir a fibrinólise e prevenir a hemorragia tardia após extração dental ou outro trauma da mucosa orofaríngea (p. ex., laceração da língua).

Deve-se identificar os membros de famílias que são portadores para que possam receber orientação genética.

Para prevenir sangramento, os pacientes devem evitar ácido acetilsalicílico e os AINEs (ambos inibem a função plaquetária). O cuidado dental regular é essencial, de modo que as extrações dentárias e outras cirurgias odontológicas possam ser evitadas. Os medicamentos devem ser administrados via oral ou IV; injeções IM podem causar hematomas.

Pacientes com hemofilia devem ser vacinados contra hepatite A e hepatites B.