Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)

Púrpura trombocitopênica trombótica (semelhante à síndrome hemolítico-urêmica) envolve a destruição plaquetária não imunológica. Lesão endotelial é comum. Cepas soltas das plaquetas e fibrina são depositadas em múltiplos pequenos vasos e danificam a passagem de plaquetas e eritrócitos, causando trombocitopenia e anemia significativas (anemia hemolítica microangiopática). As plaquetas também são consumidas dentro de múltiplos pequenos trombos, contribuindo para a trombocitopenia.

Vários órgãos desenvolvem trombos compostos de plaquetas e fator de von Willebrand (FVW) localizados principalmente nas junções arteriocapilares, descritos como microangiopatia trombótica. É particularmente possível que o cérebro, trato gastrointestinal e rins sejam afetados. Embora o envolvimento renal esteja frequentemente presente na biópsia (se realizada), lesão renal aguda grave é rara, diferentemente do que ocorre na síndrome hemolítico-urêmica. Os microtrombos não incluem eritrócitos ou fibrina (diferentemente dos trombos na coagulação intravascular disseminada) e não apresentam a infiltração granulocítica da parede dos vasos característica da vasculite). Trombos de grandes vasos são incomuns.

A púrpura trombocitopênica trombótica é causada por

• Atividade deficiente da enzima plasmática ADAMTS13, de causa congênita ou adquirida

A enzima ADAMTS13 é uma protease plasmática que cliva o fator de von Willebrand em tamanhos menores e, assim, elimina multímeros de VWF (Von Willebrand factor) incomumente grandes que, de outra maneira, se acumulariam nas células endoteliais, onde poderiam causar trombos plaquetários. A atividade da enzima ADAMTS13 geralmente deve ser < 10% do normal para a PTT se manifestar. Outros fatores pró-trombóticos também precisam estar presentes.

A maioria dos casos é adquirida e envolve o desenvolvimento de um autoanticorpo contra a ADAMTS13. Raros casos são de origem hereditária (síndrome de Upshaw-Schulman), envolvendo uma mutação autossômica recessiva do gene ADAMTS13.

Em muitos casos de origem adquirida, a causa do autoanticorpo é desconhecida. Os fatores de risco conhecidos incluem (1)

• Sexo feminino

• Uso de desmopressina

• Gestação (a púrpura trombocitopênica trombótica é frequentemente indiferenciável da pré-eclâmpsia ou eclâmpsia grave)

Pessoas negras também podem ter maior risco de PTT com base em dados de coorte dos Estados Unidos, que relataram um risco 7 vezes maior (1).

Casos hereditários costumam se manifestar na primeira infância. Os casos adquiridos geralmente ocorrem entre adultos.

Os sintomas iniciais podem ser leves e se desenvolver gradualmente, ou ser agudos e graves. Sem tratamento, a doença progride e geralmente é fatal.

Em geral, a anemia causa fraqueza e fadiga.

A trombocitopenia costuma causar púrpura ou sangramento.

Manifestações de isquemia se desenvolvem com gravidade variável nos múltiplos órgãos. Essas manifestações incluem fraqueza, confusão, convulsões e/ou coma, dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia e arritmias causadas por lesão no miocárdio. Febre não costuma ocorrer.

Os sinais e sintomas da púrpura trombocitopênica trombótica e da síndrome hemolítico-urêmica (SHU) são indistinguíveis, exceto que os sintomas neurológicos são menos comuns e a insuficiência renal é mais comum com SHU.

• Hemograma completo com contagem de plaquetas, esfregaço de sangue periférico, contagem de reticulócitos, teste de antiglobulina direto (Coombs), lactato desidrogenase (LDH), tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial (TTP), fibrinogênio, haptoglobina e bilirrubina sérica (direta e indireta)

• Urinálise e testes de função renal

• Níveis de atividade da ADAMTS13 e níveis de anticorpos

• Exclusão de outros distúrbios trombocitopênicos

Suspeita-se de púrpura trombocitopênica trombótica em pacientes com sintomas sugestivos, trombocitopenia e anemia. Se há suspeita da doença, realiza-se urinálise e testes de função renal, HC, esfregaço de sangue periférico, contagem de reticulócitos, LDH sérica, haptoglobina, testes da atividade do ADAMTS13 e autoanticorpos (inibidores), bilirrubina sérica (direta e indireta) e teste de antiglobulina direto.

O reconhecimento precoce é importante para iniciar o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário iniciar a terapia em casos suspeitos antes que o teste confirmativo do ADAMTS13 seja realizado se outras manifestações da púrpura trombocitopênica trombótica (púrpura trombocitopênica trombótica, sintomas clínicos, trombocitopenia, LDH elevado, exame de esfregaço de sangue periférico) forem consistentes com esse diagnóstico.

O diagnóstico da púrpura trombocitopênica trombótica é sugerido por

• Trombocitopenia e anemia

• Eritrócitos fragmentados no esfregaço de sangue são indicativos de hemólise microangiopática (esquistócitos: células em capacete, eritrócitos triangulares, eritrócitos com aparência distorcida, ver foto Esquistócitos)

• Evidência de hemólise (diminuição no nível de hemoglobina, policromasia, contagem elevada de reticulócitos, LDH e bilirrubina séricas elevadas e haptoglobina reduzida)

• Teste de antiglobulina direto negativo

• Perfil de coagulação normal

O escore PLASMIC pode fornecer uma probabilidade pré-teste de PTT e ajudar a orientar as decisões de tratamento (1).

Calculadora clínica

Escore PLASMIC para estimar a probabilidade de deficiência grave de ADAMTS13 em adultos com suspeita de PTT

O teste para atividade da ADAMTS13 e autoanticorpos é apropriado em todos os pacientes com suspeita de púrpura trombocitopênica trombótica. Embora o tratamento inicial não deva ser adiado para aguardar os testes para ADAMTS13, os resultados são importantes para orientar o tratamento subsequente. Níveis da ADAMTS13< 10% com a presença de anticorpos contra ADAMTS13 são característicos da maioria dos adultos com púrpura trombocitopênica trombótica, e esses pacientes respondem à troca plasmática e à imunossupressão (corticoides e rituximabe).

É improvável que pacientes com níveis de ADAMTS13≥ 10% e nenhum anticorpo contra ADAMTS13 respondam a troca plasmática e imunossupressão e devem ser avaliados quanto a outras causas de anemia e trombocitopenia, como coagulação intravascular disseminada, sepse, câncer oculto com hipercoagulabilidade e tromboflebite migratória (síndrome de Trousseau), pré-eclâmpsia, esclerose sistêmica, lúpus eritematoso sistêmico, hipertensão acelerada e rejeição aguda de aloenxerto renal. Outra possibilidade é a microangiopatia trombótica induzida por medicamentos (desencadeada por medicamentos como quinina, ciclosporina, tacrolimo e quimioterápicos do câncer [p. ex., mitomicina C, gencitabina]. (Esses pacientes têm níveis normais de ADAMTS 13 e não respondem à troca plasmática, corticoides ou inibição do complemento.)

Raramente, os pacientes têm níveis baixos de ADAMTS13 e nenhum autoanticorpo; esses pacientes devem fazer testes genéticos de ADAMTS13 para confirmar a síndrome de Upshaw-Schulman congênita porque exigirão apenas infusão de plasma sem a necessidade de imunossupressão. Também indica-se testes genéticos a pacientes cuja doença teve início durante a infância ou gestação, para aqueles que apresentem episódios recorrentes, antecedentes familiares ou outra suspeita clínica.

Trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática sem outras causas evidentes são suficientes para o diagnóstico presuntivo.

• Troca plasmática

• Corticoides e rituximabe

• Caplacizumabe (raramente)

A púrpura trombocitopênica trombótica não tratada é quase sempre fatal. Com a troca plasmática, porém, > 91% dos pacientes se recuperam por completo (1). Inicia-se a troca plasmática urgentemente e esta é mantida diariamente por vários dias ou várias semanas até que haja evidências de que a atividade da doença tenha diminuído, como indicado por uma contagem normal de plaquetas e níveis de LDH (2). Adultos com púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) frequentemente também recebem corticoides e rituximabe.

O caplacizumabe, uma imunoglobulina humanizada anti-fator de von Willebrand de domínio único variável (nanocorpo), inibe a interação entre multímeros incomumente grandes do fator de von Willebrand e plaquetas. O caplacizumabe parece acelerar o desaparecimento da trombocitopenia, mas pode aumentar a tendência a sangramento. Embora possa reduzir a necessidade de troca plasmática, raramente leva à remissão da doença; seu papel no tratamento da PTT é objeto de muito debate, mas permanece incerto. A International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) recomenda condicionalmente o uso de caplacizumabe (3). Entretanto, análises recentes apresentam muitas divergências quanto ao uso do caplacizumabe com base no custo significativamente elevado dessa terapia e o potencial aumento do risco de sangramento (4).

A maioria dos pacientes teve apenas um episódio de púrpura trombocitopênica trombótica. Contudo, como recaídas podem acontecer em cerca de 40% dos pacientes que têm grave deficiência de atividade da ADAMTS13 causada por um autoanticorpo inibidor de ADAMTS13. Em pacientes com recidiva quando a troca plasmática é descontinuada ou em pacientes com recidivas, intensiva imunossupressão com rituximabe pode ser eficaz. Os pacientes podem ser avaliados rapidamente se os sintomas sugestivos de recaída se desenvolverem.