Antraz é causado pelo Bacillus anthracis Gram-positivo, que são organismos anaeróbios facultativos, encapsulados e produtores de toxinas. O antraz, uma doença quase sempre fatal nos animais, é transmitido aos seres humanos pelo contato com animais infectados ou seus produtos. Em pessoas, a infecção é tipicamente adquirida através da pele. A infecção pela inalação é menos comum; infecções orofaríngeas, meníngeas e gastrointestinais são raras. No caso de infecções das vias respiratórias e gastrointestinais, sintomas locais inespecíficos são seguidos, em vários dias, por doença sistêmica grave, choque e, muitas vezes, óbito. O tratamento empírico é com fluoroquinolonas ou doxiciclina. Uma vacina está disponível.
(Ver também the Centers for Disease Control and Prevention’s Emergency Preparedness regarding anthrax.)
Etiologia do antraz
O antraz é uma doença importante em animais, ocorrendo em cabritos, gado, carneiros e cavalos. O antraz acomete também animais selvagens, como hipopótamos, elefantes e búfalo do Cabo. É rara em seres humanos e a incidência diminuiu em muitos países; ocorre principalmente em países que não previnem a exposição industrial ou agrícola a animais infectados ou seus produtos (p. ex., couros, carcaças, pelos).
Contudo, o uso do antraz como uma arma biológica em potencial aumentou o receio em relação a este patógeno. Esporos são preparados na forma de pós muito finos (armamento) para serem utilizados como agentes de guerra e bioterrorismo; nos ataques de 2001, esporos de antraz foram disseminados em envelopes entregues pelo serviço postal dos Estados Unidos.
Fisiopatologia do antraz
Bacillus anthracis formam esporos quando estão sob condições desfavoráveis ao crescimento (p. ex., ambiente seco). Os esporos resistem à destruição e podem permanecer viáveis no solo, na lã e no pelo e couro de animais, e se esconderem por décadas. Esporos germinam e iniciam a multiplicação rapidamente quando entram em um ambiente rico em aminoácidos e glicose (p. ex., tecidos, sangue).
Infecção humana pode ser adquirida por
Contato da pele (mais comum)
Ingestão
Inalação
Injeção
A infecção cutânea geralmente é adquirida por contato com animais infectados, produtos animais contaminados com esporos ou solo contendo esporos ou, raramente, por injeção de heroína contaminada em usuários de drogas injetáveis. Feridas abertas ou escoriações aumentam a suscetibilidade, mas a infecção pode ocorrer quando a pele está íntegra. Em geral, o antraz cutâneo não contagioso, mas, em casos muito raros, a infecção pela pele pode ser transmitida de uma pessoa para outra por contato direto e por objetos contaminados.
Infecção gastrointestinal (incluindo orofaríngea) pode ocorrer após ingestão de carne contaminada, quando há lesão da mucosa faríngea ou intestinal que facilite a invasão. A ingestão de antraz pode causar lesões da cavidade oral ao ceco. As toxinas liberadas causam úlceras necróticas hemorrágicas e linfadenite mesentérica que pode provocar hemorragia, obstrução, ou perfuração intestinal.
Infecção pulmonar (antraz por inalação) causada pela inalação de esporos é quase sempre decorrente de exposição ocupacional a produtos animais contaminados (p. ex., couros) e, muitas vezes, é fatal.
Infecções gastrointestinais e por inalação de antraz não são transmitidas de uma pessoa para outra.
Após entrarem no corpo, os esporos germinam dentro dos macrófagos, que migram para os linfonodos regionais, nos quais a bactéria se multiplica. No antraz por inalação, os esporos são depositados nos espaços alveolares, nos quais são ingeridos por macrófagos, que migram para nódulos linfáticos mediastinais, geralmente causando mediastinite hemorrágica.
Pode haver bacteremia em qualquer forma do antraz e ocorre em quase todos os casos fatais; o envolvimento meníngeo é comum.
Dados limitados sugerem que o antraz cutâneo não resulta em imunidade adquirida, em particular se houve terapia antimicrobiana adequada precoce. A forma respiratória pode prover alguma imunidade naqueles que sobrevivem, mas os dados são limitados.
Fatores de virulência
A virulência do B. anthracis é causada por sua
Cápsula antifagocítica
Toxinas (fatores)
Capacidade de replicação rápida
As toxinas predominantes são toxina de edema e toxina letal. Uma proteína de ligação celular, chamada antígeno protetor (AP) liga-se às células-alvo e facilita a entrada de toxinas de edema e toxina letal. A toxina de edema causa edema local maciço. A toxina letal desencadeia liberação de citocinas dos macrófagos, que são responsáveis pela morte súbita comum em infecções por antraz.
Sinais e sintomas do antraz
Na maioria dos casos, o período de incubação do antraz é de 1 a 6 dias, mas para antraz inalável, esse período pode ser > 6 semanas.
O início da forma cutânea é uma pápula indolor, pruriginosa e vermelho-acastanhada que se forma 1 a 10 dias após a exposição aos esporos infectados. A lesão fica maior, circundada por uma zona de eritema acastanhado e edema intenso. Vesiculação e enduração estão presentes. Segue-se ulceração central com exsudação serossanguinolenta e formação de uma escara preta (pústula maligna). Linfadenopatia local é comum, ocasionalmente acompanhada de mal-estar, mialgia, cefaleia, febre, náuseas e vômitos. Pode levar várias semanas para a ferida cicatrizar e o edema terminar.
O antraz gastrointestinal varia de assintomático a fatal. Febre, náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia sanguinolenta são comuns. Pode haver ascite. Necrose intestinal e sepse com potencial para toxicidade letal podem ocorrer.
O antraz orofaríngeo apresenta-se como uma lesão mucocutânea na cavidade oral, na parede posterior da faringe, ou no palato duro. Há edema no pescoço e nos tecidos moles e os linfonodos cervicais estão aumentados. Os sintomas são rouquidão, dor de garganta, febre, adenopatia e disfagia. Pode ocorrer obstrução de vias respíratórias.
Os sintomas iniciais do antraz por inalação são insidiosos e se assemelham aos da gripe. Em poucos dias, a febre piora e surgem dor no peito e insuficiência respiratória grave, seguidas de cianose, choque e coma. O paciente evolui com linfadenite necrosante hemorrágica intensa, que se dissemina para estruturas mediastinais adjacentes. Segue-se, então, transudação serossanguinolenta, edema pulmonar e derrame pleural. Não ocorre o desenvolvimento típico de broncopneumonia. Meningoencefalite hemorrágica ou antraz gastrointestinal pode se desenvolver.
Diagnóstico do antraz
Coloração de Gram e cultura
Teste de anticorpos por fluorescência direta (DFA) e reação em cadeia da polimerase (PCR, polymerase chain reaction)
História ocupacional e de exposição é importante.
Os pacientes devem fazer culturas e coloração de Gram de locais identificados clinicamente, como lesões cutâneas ou mucosas, sangue, derrame pleural, líquido cefalorraquidiano, ou fezes. Exames de escarro e coloração de Gram não são aconselhados para diagnóstico da forma respiratória, em razão da frequente ausência de doença nas vias respiratórias.
Teste por PCR e testes imuno-histoquímicos (p. ex. DFA) podem ajudar.
Testes com swab nasal para identificação de esporos em pessoas potencialmente expostas à inalação de antraz não são recomendados porque o valor preditivo negativo é desconhecido. Embora uma cultura com swab nasal positiva indique exposição, um teste não significa que a exposição não ocorreu.
Dicas e conselhos
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Radiografias de tórax (ou tomografia computadorizada TC]) devem ser obtidas se sintomas pulmonares estiverem presentes. Tipicamente, mostram o alargamento de mediastino (pela presença de linfadenomegalia hemorrágica) e o derrame pleural. Infiltrados pneumônicos são incomuns.
Punção lombar deve ser realizada na presença de sinais meníngeos ou de alteração no estado mental. Se uma punção lombar não puder ser realizada, deve-se realizar exames de imagem do sistema nervoso central (TC com contraste ou RM com contraste) para documentar as características do realce meníngeo da meningite e identificar lesões hemorrágicas do parênquima características da meningoencefalite por antraz.
Ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA) pode detectar anticorpos no soro, mas a confirmação requer uma alteração 4 vezes maior no título de anticorpos entre as amostras de fase aguda e de convalescença.
Tratamento do antraz
Antibióticos
Outros medicamentos
Drenagem do líquido pleural
Se o tratamento do antraz for atrasado (geralmente porque o diagnóstico é omitido), o risco de morte é maior.
Antibióticos
Antraz cutâneo sem edema, sintomas sistêmicos significativos ou risco de exposição por inalação é tratado com um dos seguintes antibióticos por 7 a 10 dias:
Ciprofloxacino 500 mg (10 a 15 mg/kg para crianças) por via oral a cada 12 horas
Levofloxacino 500 mg por via oral a cada 24 horas
Moxifloxacino 400 mg por via oral, a cada 24 horas
Doxiciclina 100 mg (2,5 mg/kg para crianças) por via oral a cada 12 horas
Amoxicilina 1 g a cada 8 horas pode ser utilizada se a cepa for suscetível à penicilina.
A mortalidade é rara com tratamento, mas as lesões progridem até a fase de escara.
Crianças e gestantes ou nutrizes que normalmente não devem utilizar ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino ou doxiciclina recebem, no entanto, um desses antibióticos para tratar o antraz. Entretanto, se for necessário tratamento prolongado, após 14 a 21 dias (e se o organismo mostrar ser suscetível à penicilina), eles podem ser trocados para amoxicilina 500 mg (15 a 30 mg/kg para crianças) 3 vezes ao dia.
Inalação e outras formas de antraz incluindo antraz cutâneo com edema ou sintomas sistêmicos significativos, exigem terapia com 3 antibióticos. A terapia com antibióticos deve incluir ≥ 2 antibióticos com atividade bactericida, e ≥ 1 deve ser um inibidor de síntese de proteínas, que pode bloquear a produção de toxinas. Se a cepa de B. anthracis for suscetível à penicilina, a penicilina G é considerada equivalente a uma fluoroquinolona.
O tratamento deve ser administrado por via intravenosa por ≥ 2 semanas ou até que o paciente esteja clinicamente estável, o que for mais longo. Depois que a terapia combinada IV é concluída, a terapia deve ser continuada com um único antibiótico oral administrado por 60 dias para evitar recaídas resultantes de esporos não germinados nos pulmões.
Antibióticos apropriados com atividade bactericida incluem
Uma fluoroquinolona (p. ex., ciprofloxacino 400 mg [10 a 15 mg/kg para crianças] IV a cada 12 horas, levofloxacino 750 mg IV a cada 24 horas ou moxifloxacino 400 mg IV a cada 24 horas)
Um carbapenêmico (meropeném, 2 g, IV, a cada 8 horas, ou imipeném, 1 g, IV, a cada 6 horas)
Posologia da vancomicina IV para manter a concentração sérica mínima de 15 a 20 mcg/mL (10,4 a 13,8 micromol/L)
Para cepas suscetíveis à penicilina, penicilina G 4 milhões de unidades IV a cada 4 horas ou ampicilina 3 g IV a cada 4 horas
Antibióticos apropriados que inibem a síntese proteica incluem
Linezolida 600 mg IV a cada 12 horas
Clindamicina, 900 mg, IV a cada 8 horas
Rifampina 600 mg a cada 12 horas
Cloranfenicol 1 g IV a cada 6 a 8 horas
Linezolida deve ser utilizada com precaução em pacientes com mielossupressão; ela não pode ser utilizada por longos períodos devido aos seus efeitos colaterais neurológicos.
Cloranfenicol tem boa penetração no sistema nervoso central e foi utilizado com sucesso para tratar o antraz (1).
Rifampicina, embora não seja um inibidor de síntese de proteínas, pode ser utilizada nessa dose porque tem efeito sinérgico ao do antibiótico primário.
Doxiciclina é uma opção alternativa de inibidor da síntese proteica se linezolida ou clindamicina forem contraindicadas ou não estiverem disponíveis.
Se houver suspeita de meningite, meropeném deve ser utilizado com outros antibióticos porque tem boa penetração no sistema nervoso central. Se não houver meropeném disponível, imipeném/cilastatina é uma alternativa equivalente.
Outros medicamentos
Os corticoides podem ser úteis para meningite e edema mediastinal grave, mas não há uma avaliação adequada para seu uso.
Raxibacumabe e obiltoxaximabe são anticorpos monoclonais que se ligam ao componente antígeno protetor da toxina do B. anthracis e podem ser utilizados em combinação com antibióticos para tratar antraz por inalação. Esses anticorpos monoclonais mostraram eficácia em modelos com animais do antraz por inalação, particularmente quando administrados de forma precoce.
Imunoglobulina humana IV para antraz preparada a partir do plasma de doadores que foram vacinados contra antraz pode ser utilizada em combinação com antibióticos para tratar antraz por inalação.
Resistência a fármacos
A resistência a fármacos é uma preocupação. Embora considerado sensível à penicilina, B. anthracis induz betalactamases (1), s e, portanto, o tratamento com penicilina ou uma cefalosporina isolada geralmente não é recomendado.
Drenagem do líquido pleural
Pacientes com antraz por inalação requerem cuidados de suporte e, às vezes, ventilação mecânica. A drenagem imediata e contínua do líquido pleural pelo dreno de tórax é fundamental.
Referência sobre o tratamento
1. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al: Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis 20(2), 2014. doi: 10.3201/eid2002.130687
Prognóstico do antraz
As taxas dos casos fatais por antraz não tratado varia com base no tipo de infecção (1, 2):
Nas formas por inalação e meníngea do antraz: 100%
Na forma cutânea: 10 a 20%
Antrax gastrointestinal: cerca de 40%
Na forma orofaríngea: 12 a 50%
Com diagnóstico precoce, tratamento e suporte intensivo, incluindo ventilação mecânica, líquidos e vasopressores, a mortalidade por inalação de antraz pode ser reduzida.
Referências sobre prognóstico
1. Person MK, Cook R, Bradley JS, et al: Systematic review of hospital treatment outcomes for naturally acquired and bioterrorism-related anthrax, 1880-2018. Clin Infect Dis 75(Suppl 3):S392–S401, 2022. doi: 10.1093/cid/ciac536
2. U.S. Food and Drug Administration: Anthrax. Acessado em 21/02/2023.
Prevenção do antraz
A vacina contra antraz, composta de um filtrado de cultura de células livres contendo proteína antigênica protetora, está disponível para pessoas com alto risco (militares, veterinários, técnicos de laboratório, funcionários de empresas têxteis que processam pelos de cabras importados). A vacina não contém bactérias vivas ou mortas. Uma vacina veterinária também está disponível.
É necessária vacinação repetida pré-exposição com uma série intramuscular de 5 doses para assegurar a proteção. A vacina contra antraz é eficaz em aproximadamente 93% nas pessoas que completam a série primária e tomam as doses de reforço (1). Reações locais da vacina podem ocorrer.
Profilaxia pós-exposição
As medidas pós-exposição incluem
Antibióticos
Vacinação
Anticorpos monoclonais
Pessoas assintomáticas (incluindo grávidas e crianças) expostas ao antraz por via respiratória requerem profilaxia com dos seguintes antibióticos orais, adminstrado durante 60 dias:
Ciprofloxacino 500 mg (10 a 15 mg/kg para crianças) a cada 12 horas
Doxiciclina, 100 mg (2,5 mg/kg para crianças) a cada 12 horas
Levofloxacino 750 mg a cada 24 horas
Moxifloxacino 400 mg a cada 24 horas
Clindamicina, 600 mg a cada 8 horas
Se o organismo mostrar-se suscetível à penicilina, a opção é amoxicilina, 500 mg, 3 vezes ao dia (25 a 30 mg/kg para crianças), quando existir contraindicação para o uso de ciprofloxacino e doxiciclina.
Esporos viáveis foram detectados nos pulmões após a exposição a aerossóis. Como as pessoas expostas a esporos do B. anthracis aerossolizados são consideradas em risco de antraz por inalação devido a esporos não germinados que permanecem em seus pulmões após a exposição inicial, a terapia antibiótica é continuada por 60 dias para limpar os organismos que estejam germinando.
O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomenda que a vacina contra antraz seja administrada com um antibiótico profilático em pacientes expostos aos esporos do antraz. O CDC recomenda uma série de vacinas de 3 doses administradas por via subcutânea nas 0, 2 e 4 semanas com antimicrobianos por pelo menos 60 dias. Durante uma emergência (p. ex., ataque bioterrorista), as únicas pessoas que não devem receber a vacina após exposição são aquelas que tiveram reação alérgica grave a uma dose anterior da vacina contra antraz (2).
Raxibacumabe e obiltoxaximabe são anticorpos monoclonais indicados para a profilaxia do antraz por inalação quando terapias alternativas não estão disponíveis ou não são apropriadas.
Referências sobre prevenção
Pontos-chave
Antraz é tipicamente adquirido de animais infectados, mas foi utilizado como arma biológica.
Toxinas potentes, incluindo a toxina de edema e toxina letal, são responsáveis pelas manifestações mais graves.
As principais formas clínicas do antraz são cutânea (mais comum), orofaríngea, gastrointestinal, meníngea e por inalação (a mais letal).
As infecções gastrointestinais e por inalação de antraz não são transmitidas de pessoa para pessoa.
Tratar com um esquema antibiótico apropriado e, às vezes, com um anticorpo monoclonal que se ligue ao componente antígeno protetor da toxina do B. anthracis ou à imunoglobulina do antraz.
Administrar profilaxia pós-exposição com ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, doxiciclina ou clindamicina, vacina contra antraz e, às vezes, anticorpos monoclonais para pessoas expostas a antraz inalado.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Emergency Preparedness: Anthrax
