Na leucemia mieloide aguda (LMA), a transformação maligna e a proliferação não controlada de uma célula progenitora mieloide de longa vida anormalmente diferenciada resultam em números circulantes altos das células sanguíneas imaturas e substituição da medula óssea por células malignas. Os sintomas incluem fadiga, palidez, hematomas fáceis e sangramento, febre e infecção; os sintomas de infiltração leucêmica extramedular estão presentes em apenas 5% dos pacientes (frequentemente com manifestações cutâneas). O diagnóstico é obtido por exame do esfregaço do sangue periférico e da medula óssea. O tratamento é feito com quimioterapia de indução para obter remissão e quimioterapia pós-remissão (com ou sem transplante de células-tronco) para evitar recidiva.
(Ver também Visão geral da leucemia.)
A American Cancer Society estima que nos Estados Unidos em 2023 houve cerca de 20.000 novos casos de leucemia mieloide aguda (LMA) e 11.300 mortes, quase todas em adultos. A LMA é um pouco mais comum entre homens do que em mulheres, mas o risco médio durante a vida em ambos os sexos é de cerca de 0,5% (1 em cada 200 americanos).
A LMA compreende cerca de 25% das leucemias infantis, frequentemente desenvolvendo-se na infância. Mas a incidência da LMA aumenta com a idade; é a leucemia aguda mais comum em adultos, com média de idade de início aos 68 anos. A LMA também pode ocorrer como um câncer secundário após radioterapia ou quimioterapia para um tipo diferente de câncer. A LMA secundária é difícil de tratar somente com quimioterapia.
Fisiopatologia da leucemia mieloide aguda
Semelhante à leucemia linfoblástica aguda, a causa da leucemia mieloide aguda é uma série de aberrações genéticas adquiridas. A malignização costuma ocorrer nas células-tronco pluripotentes, embora, de vez em quando, ocorra na célula-tronco diferenciada com capacidade mais limitada de autorrenovação. Proliferação anormal, expansão clonal, diferenciação aberrante e diminuição da apoptose (morte celular programada) levam à substituição dos elementos sanguíneos normais por células malignas.
Classificação da leucemia mieloide aguda (LMA)
A leucemia mieloide aguda tem alguns subtipos e neoplasias precursoras que se distinguem por morfologia, imunofenótipo, citoquímica e anormalidades genéticas [ver também Classification of myeloid neoplasms de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS), todos os quais têm implicações importantes para o prognóstico e tratamento. Sete classes estão descritas na classificação da OMS, incluindo
LMA com anomalias genéticas recorrentes
LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia (LMA-ARM)
LMA relacionada à terapia (t-LMA)
LMA, não especificada de outra forma (NOS)
Sarcoma mieloide
Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down
Neoplasia de células dendríticas plasmocitóides blásticas
Utilizam-se os critérios morfológicos do antigo sistema de classificação franco-americano-britânico (FAB) para subtipos que não são especificados de outra forma (NEOF).
Leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo da leucemia mieloide aguda com anomalias genéticas recorrentes. Leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo particularmente importante, representando 10 a 15% de todos os casos de LMA, atingindo um grupo etário mais jovem (média de 31 anos) e principalmente hispânicos. Os pacientes geralmente apresentam doença de coagulação [p. ex., coagulação intravascular disseminada (CID)].
Leucemia mieloide aguda relacionada à terapia (t-LMA) é um subtipo da LMA causado por tratamento prévio com certos antineoplásicos (p. ex., agentes alquilantes, hidroxiureia e inibidores da topoisomerase II). A maioria das t-LMAs ocorre 3 a 10 anos após a terapia inicial, com uma latência mais longa para agentes alquilantes e hidroxiureia (latência média de 5 a 7 anos) do que para inibidores da topoisomerase II (latência média de 6 meses a 3 anos). Os agentes alquilantes causam deleções cromossômicas e translocações desequilibradas. A hidroxiureia causa del(17)p e também inibe a ativação da TP53. Os inibidores da topoisomerase II levam a translocações cromossômicas equilibradas.
Caracteriza-se o sarcoma mieloide por infiltração mieloblástica extramedular da pele (leucemia cutânea), gengiva e outras superfícies das mucosas.
Sinais e sintomas da leucemia mieloide aguda
Os sintomas da leucemia mieloide aguda podem se manifestar apenas por alguns dias ou semanas antes do diagnóstico. Os sintomas iniciais mais comuns são decorrentes da hematopoiese alterada, com consequente
Anemia
Trombocitopenia
Granulocitopenia
A anemia pode se manifestar com fadiga, fraqueza, palidez, mal-estar, dispneia ao esforço, taquicardia e dor no peito por esforço.
A trombocitopenia pode causar sangramento de mucosas, hematomas que ocorrem com facilidade, petéquias/púrpura, epistaxe, gengivas com sangramento e sangramento menstrual intenso. Hematúria e sangramento gastrointestinal não são comuns. Os pacientes podem apresentar hemorragia espontânea, incluindo hematomas intracranianos ou intra-abdominais.
Granulocitopenia (neutropenia) pode levar a alto risco de infecções, incluindo aquelas de etiologia bacteriana, fúngica e viral. Os pacientes podem apresentar febre e infecção grave e/ou recorrente. Em geral, a causa da febre não é encontrada, embora a granulocitopenia possa ocasionar infecção bacteriana rapidamente progressiva e potencialmente fatal.
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A leucemia cutânea pode ter várias aparências, incluindo pápulas ou nódulos e placas, e pode ser eritematosa, marrom, hemorrágica ou violácea/azul acinzentada.
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A infiltração de células leucêmicas em outros sistemas deórgãos tende a ser menos comum na LMA do que na LLA; no entanto:
A infiltração pode aumentar o tamanho do fígado, baço e linfonodos.
A infiltração periosteal e da medula óssea pode causar dores ósseas e nas articulações.
A infiltração meníngea pode resultar em paralisia de nervos cranianos, cefaleia, sintomas visuais ou auditivos, estado mental alterado e ataque isquêmico transitório/acidente vascular encefálico.
Diagnóstico da leucemia mieloide aguda
Hemograma completo e esfregaço sanguíneo periférico
Exame da medula óssea
Estudos histoquímicos, citogenética, imunofenótipagem e estudos de biologia molecular
Realiza-se o diagnóstico de leucemia mieloide aguda quando as células blásticas mieloides são ≥ 20% das células nucleadas da medula óssea ou ≥ 20% das células não-eritroides quando o componente eritroide é > 50% ou em qualquer porcentagem de blastos na presença de anomalias citogenéticas recorrentes [t (8; 21), t(15; 17), inv (16) ou t(16; 16)]. Pode-se fazer o diagnóstico pelos mesmos critérios utilizando sangue periférico.
Com permissão do editor. De Chang K, Forman S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Hemograma e esfregaço periférico são os primeiros exames efetuados; pancitopenia e blastos periféricos sugerem leucemia aguda. Blastócitos no esfregaço periférico podem chegar a 90% da contagem de leucócitos.
A anemia aplásica, as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, e as deficiências de vitamina B12 e folato devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da pancitopenia grave. Reações leucemoides [leucocitose granulocítica acentuada (isto é, leucócitos > 50.000 células/mcL < 50 × 109/L) produzida pela medula óssea normal] a doenças infecciosas nunca se manifestam com contagem altas de blastos.
Realiza-se rotineiramente exame da medula óssea (broncoaspiração e biópsia por agulha). Em geral, os blastócitos na medula óssea estão entre 25 e 95% em pacientes com LMA.
Os estudos histoquímicos, citogenéticos, de imunofenotipagem e de biologia molecular ajudam a distinguir os blastos de leucemia linfoblástica aguda daqueles da leucemia mieloide aguda ou outros processos da doença. Exames histoquímicos incluem coloração para mieloperoxidase, que é positiva em células de origem mieloide. A cristalização dos grânulos ricos em mieloperoxidase leva à formação de bastonetes de Auer (inclusões azuropílicas lineares no citoplasma dos blastócitos), que são patognômicos para a leucemia mieloide aguda. A detecção de marcadores imunofenotípicos específicos (p. ex., CD13, CD33, CD34, CD117) é essencial na classificação das leucemias agudas.
As anomalias citogenéticas comumente observadas na leucemia mieloide aguda incluem rearranjos de t(15; 17), trissomia 8, t(8; 21), inv (16) ou t(16; 16) e 11q23.3 (ver tabela Anormalidades citogenéticas comuns na leucemia mieloide aguda).
Anomalias citogenéticas comuns na leucemia mieloide aguda
Anormalidade citogenética | Incidência* | Prognóstico |
|---|---|---|
t(15;17)(q24.1;q24.1)/PML-RARA | 13% | Favorável |
t(16;16) ou inv(16)(p13.1;q22)/CBFB-MYH11 | 5% | Favorável |
t(8;21)/(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1 | 7% | Favorável |
Trissomia do 8 | 10% | Ruim |
* Dados de Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345-1377. doi:10.1182/blood.2022016867 | ||
As anomalias citogenéticas menos comuns são
t(9;11)(p22.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A
t(1;22)(p13.3;q13.1)/RBM15-MKL1
t(6;9)(p23;q34.1)/DEK-NUP214
inv(3)(q21.3q26.2)
Outros achados laboratoriais podem incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiperpotassemia, hipocalcemia e lactato desidrogenase elevada. Esses achados indicam síndrome de lise tumoral. Níveis séricos elevados de transaminases hepáticas e/ou creatinina e pseudo-hipoglicemia também podem estar presentes.
TC de crânio é feita em pacientes com sintomas relacionados ao sistema nervoso central. Ecocardiografia ou cintilografia sincronizada das câmaras cardíacas (MUGA, na sigla em inglês) são habitualmente realizadas para avaliar a função cardíaca basal antes da administração de antraciclinas, que são cardiotóxicas.
Tratamento da leucemia mieloide aguda
Para pacientes clinicamente compatíveis: quimioterapia (indução e consolidação) com ou sem transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
Para pacientes clinicamente frágeis: terapias menos intensivas
Para todos: cuidados de suporte
O tratamento da leucemia mieloide aguda depende da doença clínica geral do paciente. Pacientes clinicamente compatíveis tendem a ser mais jovens e apresentam anomalias citogenéticas de menor risco, melhor status funcional e menos comorbidades do que pacientes clinicamente frágeis.
Como o tratamento da leucemia mieloide aguda é complexo e está evoluindo, é melhor fazê-lo no centro mais especializado disponível, particularmente durante as fases críticas (p. ex., indução da remissão); ensaios clínicos são a primeira escolha quando disponíveis.
Pacientes clinicamente compatíveis com leucemia mieloide aguda
Em pacientes clinicamente compatíveis, o tratamento inicial é quimioterapia de indução para tentar alcançar a remissão completa. Os pacientes em remissão são submetidos à terapia de consolidação que pode incluir transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
Define-se remissão completa como < 5% de blastócitos na medula óssea, contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mcL (> 1 × 109/L), contagem de plaquetas > 100.000/mcL (> 100 × 109/L), e não necessidade de transfusão de sangue.
O regime básico de indução (conhecido como 7+3) inclui citarabina por infusão intravenosa contínua ou altas doses por 7 dias, e daunorrubicina ou idarrubicina administrada IV por 3 dias durante esse período de tempo. O tratamento geralmente resulta em mielossupressão significativa, com infecção ou sangramento. Há um período de latência significativo antes da recuperação da medula. Durante esse período de tempo, o tratamento preventivo meticuloso e cuidados de suporte são cruciais.
As taxas de remissão completa com 7+3 são de cerca de 70 a 85% (genética favorável — ver Prognóstico da leucemia mieloide aguda com base em algumas anormalidades citogenéticas comuns), 60 a 75% (genética intermediária) e 25 a 40% (genética adversa); as taxas de remissão completa também dependem do paciente em si e de outros fatores de risco da doença (p. ex., LMA secundária versus de novo). Contudo, a maioria dos pacientes que alcançam uma remissão completa com 7+3 (ou outro regime de indução convencional) acaba por recidivar.
Em geral, recomenda-se reindução para pacientes com leucemia residual no dia 14, embora não existam evidências de alta qualidade de que isso melhore o desfecho. Define-se leucemia residual de maneira variável como blastos na medula óssea > 10% com celularidade da medula óssea > 20%. Os vários regimes de reindução recomendados incluem diferentes dosagens de citarabina. Alguns incluem antraciclinas com ou sem um terceiro agente.
Pode-se utilizar vários fármacos com ou em vez da quimioterapia 7+3 tradicional. O acréscimo de midostaurina, um inibidor da quinase, à quimioterapia parece prolongar a sobrevida em certos pacientes (p. ex., adultos < 60 com leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada e mutação no FLT3) (1). O gentuzumabe ozogamicina (um conjugado de fármaco-anticorpo direcionado ao CD33) pode ser combinado com quimioterapia em pacientes com leucemia mieloide aguda positiva para CD33 recém-diagnosticada. Às vezes, também usa-se gemtuzumabe ozogamicina como monoterapia para indução e consolidação.
Uma fase de consolidação segue a remissão em muitos regimes. Pode-se fazer isso com os mesmos fármacos utilizados para indução ou outros fármacos. Regimes de altas doses de citarabina podem prolongar a duração da remissão, em particular quando administrados para consolidação em pacientes com < 60 anos de idade. Para pacientes com leucemia mieloide aguda citogenética não leucemia promielocítica aguda favorável na primeira remissão completa, considera-se a consolidação com citarabina em altas doses a terapia padrão pós-indução.
A terapia de manutenção com uma formulação oral de azacitidina tem sido associada com sobrevida geral significativamente mais longa e sobrevida livre de recidiva do que o placebo entre pacientes > 55 anos que estavam em primeira remissão após quimioterapia intensiva e não eram candidatos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (2).
Uma combinação lipossômica de daunorrubicina e citarabina está disponível para o tratamento de adultos com leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada relacionada à terapia (t-LMA) ou LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia (LMA-CRM). Essa combinação mostrou ser superior na taxa geral de sobrevida em comparação ao tratamento padrão com citarabina mais daunorrubicina (regime 7+3) em pacientes com 60 a 75 anos de idade com t-LMA ou LMA-MRC recém-diagnosticada (3).
Transplante de células-tronco alogênico feito durante a primeira remissão completa geralmente pode melhorar o desfecho em pacientes com citogenética de risco intermediário ou adverso. Em geral, são necessárias 6 a 12 semanas para se preparar para o transplante de células-tronco. As recomendações são prosseguir com a quimioterapia de consolidação convencional com citarabina em altas doses enquanto se aguarda o transplante de células-tronco definitivo. As doenças que podem tornar os pacientes inelegíveis para o transplante alogênico de células-tronco incluem o baixo status geral de desempenho e comprometimento moderado a grave da função pulmonar, hepática, renal ou cardíaca.
Na leucemia promielocítica aguda e em alguns outros casos de leucemia mieloide aguda, pode haver coagulação intravascular disseminada (CID) quando a leucemia é diagnóstica e pode piorar à medida que a lise da célula leucêmica libera substâncias químicas pró-coagulantes. Na leucemia promielocítica aguda, com a translocação t(15;17), o ácido all-trans-retinoico (tretinoína) corrige a CID em 2 a 5 dias; combinado com daunorrubicina ou idarrubicina, esse regime pode induzir a remissão em 80 a 90% dos pacientes e a sobrevida a longo prazo em 65 a 70%. O trióxido arsênico também é muito ativo em leucemia promielocítica aguda. A terapia alvo com tretinoína e trióxido de arsênico sem quimioterapia citotóxica convencional é muito bem tolerada e tem sido extremamente bem-sucedida na leucemia promielocítica aguda, com uma taxa de remissão completa de 100% e taxa de cura > 90% (4).
Pacientes clinicamente frágeis com leucemia mieloide aguda
Em pacientes idosos e clinicamente frágeis, a terapia inicial é tipicamente menos intensiva.
Como a idade média no momento do diagnóstico de leucemia mieloide aguda é 68 anos, a maioria dos pacientes recém-diagnosticados é considerada idosa. Pacientes idosos são mais propensos a ter comorbidades que limitam suas opções terapêuticas. Pacientes idosos também têm probabilidade muito maior de apresentar anomalias citogenéticas de alto risco (p. ex., cariótipo complexo, monossomia 7), leucemia mieloide aguda secundária decorrente da síndrome mielodisplásica ou neoplasias mieloproliferativass, ou AML com resistência a múltiplos fármacos.
Embora a quimioterapia intensiva normalmente não seja utilizada em pacientes idosos, ela melhora a taxa de remissão completa e a sobrevida global em pacientes < 80 anos, particularmente aqueles com cariótipos de risco favorável. Alcançar a remissão completa também melhora a qualidade de vida, reduzindo hospitalizações, infecções e a necessidade de transfusões.
A decitabina e a azacitidina, inibidores da DNA-metiltransferase, são análogos nucleosídicos da pirimidina que modulam o DNA reduzindo a metilação da região promotora dos genes supressores de tumores. Elas melhoraram os desfechos clínicos em pacientes idosos com leucemia mieloide aguda de novo, bem como aqueles com s-LMA (LMA precedida pela síndrome mielodisplásica), t-LMA (LMA relacionada à terapia) e LMA que hospedam mutações TP53. Pode-se administrar um desses fármacos isoladamente como tratamento de primeira linha para muitos pacientes idosos, particularmente aqueles com comprometimento do status funcional/desempenho, disfunção orgânica ou biologia do tumor (p. ex., cariótipo, aberrações moleculares) que prediz uma resposta ruim à quimioterapia intensiva.
Venetoclax é um inibidor da proteína anti-apoptótica BCL-2 e é utilizado em combinação com azacitidina ou decitabina ou baixas doses de citarabina para o tratamento da leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada em idosos com ≥ 75 anos de idade ou em pessoas com comorbidades que impedem o uso de quimioterapia de indução intensiva. Em um estudo de fase 3, pacientes previamente não tratados com LMA confirmada que não eram elegíveis à terapia de indução padrão foram randomizados para receber azacitidina mais venetoclax ou placebo. A incidência de remissão foi mais alta e a sobrevida geral durou mais tempo entre os pacientes que receberam azacitidina mais venetoclax do que entre aqueles que receberam apenas azacitidina (5).
Também pode-se utilizar glasdegib, um inibidor da via hedgehog, em combinação com doses baixas de citarabina para o tratamento da leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada em pacientes ≥ 75 anos ou em pacientes com comorbidades que impedem o uso de quimioterapia de indução intensiva.
Também utiliza-se ivosidenibe, um isocitrato desidrogenase-1 (IDH1), para pacientes com diagnóstico recente de LMA com mutação IDH1 com ≥ 75 anos ou com comorbidades que impedem o uso de quimioterapia de indução intensiva.
Após terapia de indução e desde que o status de desempenho seja apropriado, pacientes idosos pode ser submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas prolonga a sobrevida em pacientes idosos. Se os pacientes não são candidatos a regimes de intensidade total, pode-se utilizar os regimes de intensidade reduzida (não mieloablativos). Pacientes idosos e frágeis que não são submetidos a transplante geralmente seguem para quimioterapia de consolidação (p. ex., citarabina ou citarabina combinada e antraciclina em doses mais baixas do que aquelas utilizadas na indução).
Leucemia mieloide aguda recidivada ou resistente
Os pacientes que não responderam (são resistentes) ao tratamento e aqueles que tiveram recidiva geralmente apresentam prognóstico desfavorável. Cerca de 30% a 70% dos pacientes que recidivaram após uma primeira remissão podem alcançar uma segunda remissão. Pacientes com remissões iniciais > 1 ano e/ou com citogenética favorável alcançam essas segundas remissões mais prontamente, que geralmente têm duração mais curta do que as primeiras remissões.
Pacientes com leucemia mieloide aguda recidivada ou resistente podem ser candidatos a transplante alogênico de células-tronco precedido por quimioterapia de re-indução de resgate. Muitos esquemas quimioterapêuticos de resgate incluem dosagens variadas de citarabina combinada com fármacos como idarubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, etoposídeo, antimetabólitos (p. ex., cladribina, clofarabina, fludarabina) e asparaginase. Às vezes, utilizam-se regimes contendo decitabina e azacitidina.
A infusão de linfócitos do doador é outra opção na leucemia mieloide aguda recidivada ou resistente se o transplante alogênico de células-tronco inicial não for bem-sucedido. Outrasestratégias de tratamento mais recentes incluem enasidenibe, um inibidor daisocitrato desidrogenase-2 (IDH2), ouivosidenibe, um inibidor da isocitrato desidrogenase-1 (IDH1), quepodem ser úteis para pacientes adultos com leucemia mieloide aguda recidivadaou refratária que possuem uma mutação IDH2 ou IDH1 egemtuzumabe ozogamicina, que pode ser utilizado como monoterapia para leucemiamieloide aguda recidivada ou refratária.
Gilteritinibe é um inibidor da quinase utilizado para o tratamento de pacientes adultos com LMA recidivante ou refratária com mutação FLT3. No estudo de fase 3, os pacientes randomizados para receber gilteritinibe tiveram sobrevida significativamente mais longa do que os pacientes tratados com quimioterapia (6).
Terapia com células T do receptor de antígenoquimérico (CAR-T) direcionadas para CD123 ou CD33 e conjugados anticorpo-fármaco direcionados para CD33 também foram utilizados em ensaios clínicos (7).
Cuidados de suporte
O cuidado de suporte é similar nas leucemias agudas e pode incluir
Transfusões
Antimicrobianos
Hidratação e alcalinização da urina
Suporte psicológico
Administram-se transfusões de eritrócitos e plaquetas conforme necessário a pacientes com anemia e sangramento. Realiza-se a transfusão plaquetária profilática quando as plaquetas caem para < 10.000/mcL (< 10 × 109/L). A anemia (hemoglobina < 7 ou 8 g/dL [< 70 ou 80 g/L]) é tratada com transfusões de concentrado de eritrócitos. A transfusão de granulócitos não é rotineiramente feita.
Antimicrobianos são muitas vezes necessários para profilaxia e tratamento porque os pacientes são imunodeprimidos; nesses pacientes, as infecções podem evoluir rapidamente com breve pródromo clínico. Após testes e culturas apropriadas, pacientes febris com contagem de neutrófilos < 500/mcL (< 0,5 × 109/L) devem iniciar tratamento com antibiótico bactericida de largo espectro que seja eficaz contra microrganismos Gram-positivos e gram-negativos (p. ex., ceftazidima, piperacilina/tazobactama, meropeném). As infecções fúngicas, especialmente pneumonias, são difíceis de diagnosticar, assim deve-se fazer logo uma TC (isto é, dentro de 72 horas após a manifestação de febre neutropênica dependendo do grau de suspeita). Terapia antifúngica empírica deve ser administrada se a terapia antibacteriana não for eficaz em 72 horas. Em pacientes com pneumonite refratária, deve-se suspeitar de infecção por Pneumocystis jirovecii ou viral e confirmada por broncoscopia e lavado broncoalveolar, tratando-a adequadamente. Indica-se posaconazol, um agente antifúngico triazólico de 2ª geração, para profilaxia primária em pacientes com > 13 anos e alto risco de desenvolver infecções invasivas por Aspergillus ou Candida decorrente de imunossupressão. Em geral, recomenda-se profilaxia com aciclovir ou valaciclovir para todos os pacientes.
Hidratação e alopurinol ou rasburicase são utilizados para o tratamento de hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperpotassemia (isto é, síndrome de lise tumoral) causadas pela rápida lise das células leucêmicas durante a fase inicial do tratamento na leucemia mieloide aguda.
Apoio psicológico pode ajudar os pacientes e seus familiares a superar o choque da doença e os rigores do tratamento para condição potencialmente fatal.
Referências sobre o tratamento
1. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 377:454–464, 2017.
2. Wei AH, Dohner H, Pocock C, et al: Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 383:2526–2537, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2004444
3. Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al: CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 36:2684–2692, 2018.
4. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369:111–121, 2013.
5. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al: Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 383:617–629, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2012971
6. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al: Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 381:1728–1740. 2019.
7. Pelosi E, Castelli G, Testa U: CD123 a Therapeutic Target for Acute Myeloid Leukemia and Blastic Plasmocytoid Dendritic Neoplasm. Int J Mol Sci 24(3):2718, 2023. doi:10.3390/ijms24032718
Prognóstico da leucemia mieloide aguda (LMA)
As taxas de indução de remissão estão na faixa de 50 a 85% (1). A sobrevida livre da doença a longo prazo é geralmente cerca de 20 a 40%, mas é 40 a 50% em pacientes mais jovens tratados com quimioterapia intensiva ou transplante de células-tronco.
Os fatores prognósticos ajudam a determinar o protocolo e a intensidade do tratamento; geralmente administram-se a pacientes com fortes características prognósticas negativas as formas mais intensivas da terapia seguida por transplante de células-tronco alogênicas. Nesses pacientes, acredita-se que os potenciais benefícios da terapia intensa justifiquem a maior toxicidade do tratamento.
O cariótipo das células leucêmicas é o indicador mais forte do desfecho clínico. Com base nos rearranjos cromossômicos específicos, três grupos clínicos foram identificados: favorável, intermediário e ruim (ver tabela Prognóstico da leucemia mieloide aguda de acordo com algumas anomalias citogenéticas comuns).
Prognóstico da leucemia mieloide aguda de acordo com algumas anomalias citogenéticas comuns
Prognóstico | Anormalidade citogenética |
|---|---|
Favorável | t(15;17)(q24.1;q24.1)/PML-RARA t(16;16) ou inv(16)(p13.1q22)/CBFB-MYH11 t(8;21)/(q22;q22.1)/RUNX1-RUNX1T1 |
Intermediária | Cariótipo normal |
Ruim | del (5) del (7) Trissomia do 8 Cariótipo com > 3 anomalias |
As anomalias genéticas moleculares também são importantes para refinar o prognóstico e a terapia na leucemia mieloide aguda. Há muitas mutações diferentes; elas são categorizadas em grupos com base nos seus efeitos sobre o prognóstico e tratamento. Pacientes com leucemia mieloide aguda com média de 5 mutações genéticas recorrentes. Pacientes com mutações NPM1 ou CEBPA têm prognóstico mais favorável. Mutações FLT3, por outro lado, têm pior prognóstico (inclusive pacientes que, do contrário, têm uma mutação NPM1 favorável).
Outros fatores que sugerem pior prognóstico são
Fase mielodisplásica precedente
LMA relacionada à terapia
Alta contagem de leucócitos (> cerca de 50.000/microL [> 50 × 109/L])
Os fatores prognósticos adversos específicos do paciente incluem ≥ 65 anos, status de desempenho ruim e comorbidades. Os pacientes idosos têm maior probabilidade de apresentar anomalias citogenéticas de alto risco (ver tabela Prognóstico da leucemia mieloide aguda de acordo com algumas anormalidades citogênicas comuns), leucemia mieloide aguda secundária e leucemia mieloide aguda resistente a múltiplos fármacos.
Define-se doença residual mínima como tendo < 0,1 a 0,01% (de acordo com o teste utilizado) de células leucêmicas na medula óssea. Na leucemia mieloide aguda, pode-se avaliar a doença residual mínima pela detecção por citometria de fluxo multiparâmetro do imunofenótipo associado à leucemia ou por reação em cadeia da polimerase (PCR) específica à mutação. Essas ferramentas são precisas para o prognóstico, mas ainda não estão prontas para uso de rotina na prática clínica.
Referência sobre prognóstico
1. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345-1377. doi:10.1182/blood.2022016867
Pontos-chave
A leucemia mieloide aguda é a leucemia aguda mais comum em adultos.
Existem alguns subtipos, comprometendo tipicamente as células mieloides muito imaturas.
Anomalias cromossômicas e genéticas moleculares são comuns e têm implicações para o prognóstico e o tratamento.
Em pacientes clinicamente compatíveis, tratar com quimioterapia de indução e consolidação seguida de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (em pacientes com características genéticas intermediárias e desfavoráveis).
Em pacientes clinicamente frágeis, tratar com regimes menos intensivos, como inibidores da DNA-metiltransferase, e considerar transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
Em pacientes recidivados e/ou resistentes, tratar com quimioterapia de resgate seguida de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas quando possível, ou utilizar terapias alvo.
Informações adicionais
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Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on education programs and conferences and resources for referrals to specialty care
