Linfohistiocitose hemofagocítica (LHF) é um distúrbio incomum que causa disfunção imunitária principalmente em lactentes e crianças pequenas. Muitos pacientes têm um distúrbio imunitário subjacente, embora, em alguns pacientes, o distúrbio subjacente não seja conhecido. Manifestações podem incluir linfadenopatia, hepatosplenomegalia, febre e anormalidades neurológicas. O diagnóstico é feito por meio de critérios de exames (genéticos) e clínicos específicos. O tratamento geralmente é feito com quimioterapia e, em casos refratários ou em casos com causa genética, transplante de célula-tronco hematopoiética.
(Ver também Visão geral das síndromes histiocíticas.)
A linfoistiocitose hemofagocítica (LHF) é pouco comum. Ela afeta principalmente recém-nascidos com < 18 meses mas pode ocorrer em qualquer idade. Ela envolve um defeito na morte direcionada e nos controles inibitórios das células natural killer e T citotóxicas, resultando na produção excessiva de citocinas e acúmulo de células T ativadas e macrófagos em vários órgãos. As células na medula óssea e/ou baço podem atacar os eritrócitos, leucócitos e/ou plaquetas.
A linfoistiocitose hemofagocítica pode ser
Familiar (primária)
Adquirida (secundária)
A linfo-histiocitose hemofagocítica adquirida pode estar associada a infecções (p. ex., vírus Epstein-Barr, citomegalovírus ou outros), câncer (p. ex., leucemias ou linfomas), doenças autoimunes (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, poliarterite nodosa, sarcoidose, esclerose sistêmica progressiva, síndrome de Sjögren, doença de Kawasaki) e pode ocorrer em pacientes submetidos a transplante renal ou hepático.
Nas formas familiar e adquirida, as manifestações clínicas são semelhantes.
Sinais e sintomas da linfoistiocitose hemofagocítica
As manifestações comuns da linfoistiocitose hemofagocítica são febre, hepatomegalia, esplenomegalia, exantema, linfadenopatia e alterações neurológicas (p. ex., convulsão, hemorragia de retina, ataxia, alteração da consciência ou coma).
Diagnóstico da linfoistiocitose hemofagocítica
Critérios clínicos e de teste
Pode-se diagnosticar a linfoistiocitose hemofagocítica se houver mutação em algum gene associado à LHF conhecido ou se pelo menos 5 de 8 critérios diagnósticos com base no protocolo HLH-2004 (1, 2) forem reconhecidos:
Febre (pico de temperatura de > 38,5° C por > 7 dias)
Esplenomegalia (baço palpável > 3 cm abaixo da margem costal)
Citopenia envolvendo > 2 linhagens celulares (hemoglobina < 9 g/dL [90 g/L], contagem absoluta de neutrófilos < 100/mcL [0,10 × 109/L], plaquetas < 100.000/mcL [100 × 109/L])
Hipertrigliceridemia (triglicerídios em jejum > 177 mg/dL [2,0 mmol/L] ou > 3 desvios-padrão [DP], valor maior do que o normal para a idade) ou hipofibrinogenemia (fibrinogênio < 150 mg/dL [1,5 g/L] ou > 3 desvios-padrão, valor menor do que o normal para a idade)
Hemofagocitose (nas amostras de medula óssea para biópsia, baço ou linfonodos)
Atividade baixa ou ausente das células natural killer
Ferritina sérica > 500 ng/mL (> 1123,5 ng/mL)
Níveis elevados de interleucina-2 (CD25) solúvel (> 2.400 U/mL ou muito alto para a idade)
As mutações genéticas associadas à linfoistiocitose hemofagocítica são
PRF1
RAB27
STX11
STXBP2
UNC13D
XLP
Como alguns desses testes podem não estar amplamente disponíveis e como a linfoistiocitose hemofagocítica é incomum, os pacientes são encaminhados a centros especializados para avaliação.
Recomenda-se teste genético para procurar por mutações HLH primárias, bem como mutações que caracterizam a desregulação imune (3).
As formas familiar e adquirida são diferenciadas somente pela história familiar ou exames genéticos.
Referências sobre diagnóstico
1. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48(2):124–131, 2007. doi: 10.1002/pbc.21039
2. Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, et al: Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis [published correction appears in Front Immunol. 2024 Jan 22;15:1369687. doi: 10.3389/fimmu.2024.1369687]. Front Immunol 14:1210041, 2023. doi:10.3389/fimmu.2023.1210041
3. Schulert GS, Zhang M, Fall N, et al: Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza. J Infect Dis 213(7):1180–1188, 2016. doi:10.1093/infdis/jiv550
Tratamento da linfoistiocitose hemofagocítica
Quimioterapia, inibidores de citocinas, supressão imunitária e, algumas vezes, transplante de células-tronco hematopoiéticas
Deve-se iniciar o tratamento da linfoistiocitose hemofagocítica se houver suspeita da doença, mesmo que nem todos os critérios diagnósticos sejam contemplados. Os pacientes geralmente são tratados por um hematologista pediátrico em um centro especializado no tratamento de pacientes com linfoistiocitose hemofagocítica.
O tratamento depende da presença de fatores, como história familiar de linfoistiocitose hemofagocítica, infecções coexistentes e defeitos no sistema imunitário demonstrados. O tratamento da LHF pode incluir inibidores de citocinas, imunoterapia, quimioterapia com etoposídeo e dexametasona, alguma combinação desses e, possivelmente, transplante de células-tronco hematopoiéticas (1).
Pacientes com HLH secundária relataram resposta ao início precoce da anacinra (antagonista da IL1), o que pode evitar a quimioterapia intensiva, mas isso requer pesquisas adicionais (2, 3). Um ensaio clínico patrocinado pelo North American Consortium for Histiocytosis (NACHO) está analisando o uso do ruxolitinibe (um inibidor da via JAK-STAT) para tratamento inicial da linfoistiocitose hemofagocítica (4).
Emapalumabe, um anticorpo monoclonal bloqueador do interferon gama, está disponível para pacientes com linfoistiocitose hemofagocítica refratária, recorrente ou progressiva ou com intolerância à terapia convencional (5, 6, 7).
Referências sobre tratamento
1. Bergsten E, Horne A, Aricó M, et al: Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood 130(25):2728-2738, 2017. doi:10.1182/blood-2017-06-788349
2. Bami S, Vagrecha A, Soberman D, et al: The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 67(11):e28581, 2020. doi: 10.1002/pbc.28581
3. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS: Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome. Lancet Rheumatol 2(6):e358-e367, 2020. doi:10.1016/S2665-9913(20)30096-5
4. Zhou D, Huang X, Xie M, et al: Ruxolitinib combined with dexamethasone in adult patients with newly diagnosed Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center pilot trial. Am J Hematol 98(5):E106–E109, 2023. doi:10.1002/ajh.26877
5. Chandrakasan S, Jordan MB, Baker A, et al: Real-world treatment patterns and outcomes in patients with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with emapalumab. Blood Adv 8(9):2248-2258, 2024. doi:10.1182/bloodadvances.2023012217
6. Henter JI, von Bahr Greenwood T, Bergsten E: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med 383(6):596–598, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
7. Jordan MB, Locatelli F: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Reply. N Engl J Med 383(6):598–599, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
Pontos-chave
Linfoistiocitose hemofagocítica (LHF) é uma doença rara que costuma afetar lactentes < 18 meses de idade.
A linfoistiocitose hemofagocítica pode ser familiar (herdada) ou adquirida.
Diagnosticar a linfoistiocitose hemofagocítica se o paciente tem pelo menos 5 dos 8 critérios diagnósticos publicados ou se o paciente apresentar uma mutação conhecida por estar associada à linfoistiocitose hemofagocítica.
Tratar com quimioterapia, inibidores de citocinas, supressão imunitária e, algumas vezes, transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
Canna SW, Marsh RA: Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 135(16):1332–1343, 2020. doi: 10.1182/blood.2019000936
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
