A esclerose sistêmica é mais comum em mulheres do que em homens, com uma revisão sistemática citando prevalência 5 vezes maior entre mulheres (1). Ela é mais comum em pessoas com 20 a 50 anos e é rara em crianças.
Referência
1. Bairkdar M, Rossides M, Westerlind H, Hesselstrand R, Arkema EV, Holmqvist M. Incidence and prevalence of systemic sclerosis globally: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(7):3121-3133. doi:10.1093/rheumatology/keab190
Classificação da esclerose sistêmica
A esclerodermia é classificada como
Esclerose sistêmica cutânea limitada (síndrome CREST)
Esclerose sistêmica cutânea difusa
Esclerodermia sem comprometimento cutâneo
Na esclerodermia limitada (síndrome CREST — calcinose cutânea, síndrome de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia e telangiectasias), os pacientes apresentam espessamente cutâneo na face e distalmente aos cotovelos e joelhos e também podem ter doença do refluxo gastroesofágico. Esse tipo é caracterizado por progressão lenta, sendo frequentemente complicado pela hipertensão pulmonar.
Na esclerose sistêmica cutânea difusa, os pacientes têm envolvimento cutâneo que se estende mais proximalmente do que em pacientes com doença cutânea limitada. Eles também têm síndrome de Raynaud e complicações gastrointestinais (GI). Esse subconjunto pode evoluir rapidamente. A doença pulmonar intersticial e a crise renal esclerodérmica são as principais complicações.
Na esclerose sistêmica sem esclerodermia, os pacientes têm anticorpos relacionados à esclerose sistêmica e manifestações viscerais da doença, mas sem espessamento da pele.
Etiologia da esclerose sistêmica
Mecanismos imunológicos e de hereditariedade atuam na etiologia.
Síndromes semelhantes à esclerodermia foram associadas a cloreto de vinila, bleomicina, pentazocina, epóxi e hidrocarbonetos aromáticos, óleo de canola contaminado ou L-triptofano.
Fisiopatologia da esclerose sistêmica
A fisiopatologia envolve lesão vascular e ativação de fibroblastos; colágeno e outras proteínas extracelulares em vários tecidos apresentam produção exagerada.
Na esclerose sistêmica, a pele desenvolve fibras colágenas mais compactas na derme reticular, há adelgaçamento da epiderme, perda das cristas epiteliais (extensões epiteliais que se projetam no tecido conjuntivo subjacente) e atrofia dos apêndices dérmicos. As células T podem se acumular e desenvolver uma fibrose extensa das camadas subcutâneas e dérmicas. Nas pregas ungueais, os capilares se dilatam e alguns capilares microvasculares são perdidos. Nas extremidades, ocorre inflamação crônica e fibrose da membrana sinovial, das superfícies sinoviais e dos tecidos moles periarticulares.
A motilidade esofágica fica comprometida e o esfíncter esofágico inferior torna-se incompetente; é possível o desenvolvimento de refluxo gastroesofágico e obstruções secundárias. A mucosa muscular intestinal se degenera, causando pseudodiverticulite no colo e íleo. Pode haver surgimento e desenvolvimento de fibrose intersticial e peribrônquica ou hiperplasia íntima de pequenas artérias pulmonares; caso seja de longa duração, pode acontecer hipertensão pulmonar. Pode haver também fibrose difusa do miocárdio e anormalidades de condução. A hiperplasia íntima das artérias interlobulares e arqueadas pode se desenvolver dentro dos rins, causando isquemia renal e hipertensão.
A esclerose sistêmica varia em termos de gravidade e progressão, variando de espessamento generalizado da pele com envolvimento visceral rapidamente progressivo e muitas vezes fatal (esclerose cutânea sistêmica difusa) a um envolvimento isolado da pele (frequentemente apenas os dedos e a face) e progressão lenta (muitas vezes ao longo de várias décadas). A última forma é denominada esclerose sistêmica cutânea limitada, incluindo síndrome CREST. Além disso, a esclerodermia pode se sobrepor a outras doenças reumáticas sistêmicas — por exemplo, esclerodermatomiosite (pele enrijecida e fraqueza muscular indiferenciada da miopatia inflamatória idiopática) e doença mista do tecido conjuntivo.
Sinais e sintomas da esclerose sistêmica
Os sinais e sintomas iniciais mais comuns da esclerodermia são o síndrome de Raynaud e edema insidioso das extremidades distais (dedos edemaciados) com espessamento gradual da pele dos dedos. Também são proeminentes as poliartralgias. Distúrbios gastrointestinais (p. ex., disfagia, queimação) ou queixas respiratórias (dispneia) são ocasionalmente as primeiras manifestações.
Manifestações cutâneas e ungueais
O edema da pele geralmente é simétrico e progride para o endurecimento. Ele pode estar confinado a dedos (esclerodactilia) e mãos ou pode afetar todo o corpo. Com o tempo, a pele torna-se tensa, brilhante e hipopigmentada ou hiperpigmentada; a face adquire um aspecto mascarado, com nariz afilado e encurtado e boca em forma de peixe. Telangiectasias podem aparecer nos dedos, tórax, face, lábios e língua. No entanto, em alguns pacientes, a pele então pode amolecer em graus variáveis depois de alguns anos.
As calcificações subcutâneas podem se desenvolver geralmente nas pontas dos dedos (polpas) ou sobre proeminências ósseas.
Úlceras digitais são comuns, especialmente nas pontas dos dedos, sobre as articulações dos dedos ou sobre nódulos calcinóticos.
Doenças gengivais e periodontais são comuns, assim como alopecia.
Capilares ou círculos microvasculares anormais nas unhas podem ser vistos com oftalmoscópio ou microscópio de dissecação.
Esta foto mostra pele brilhante e engrossada em estágio tardio com apagamento de marcas normais secundárias a estiramento, chamada esclerodactilia.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Editado por M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
Nesta foto, a pele rígida e tensa em toda a região torácica estende-se bilateralmente sobre os ombros, resultando em uma redução da amplitude de movimento dos ombros.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Nessa foto, o endurecimento e a retração da pele fizeram com que os pododáctilos se curvassem.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra pele tensa, rígida e brilhante no antebraço de um paciente com esclerose sistêmica.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Esta foto mostra pele brilhante e engrossada em estágio tardio com apagamento de marcas normais secundárias a estiramento, chamada esclerodactilia.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Editado por M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
Nesta foto, a pele rígida e tensa em toda a região torácica estende-se bilateralmente sobre os ombros, resultando em uma redução da amplitude de movimento dos ombros.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Nessa foto, o endurecimento e a retração da pele fizeram com que os pododáctilos se curvassem.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra pele tensa, rígida e brilhante no antebraço de um paciente com esclerose sistêmica.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Manifestações articulares
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Poliartralgias e artrite leve podem ser proeminentes. Contraturas em flexão podem se desenvolver nos dedos, punhos e cotovelos.
Os nódulos de fricção podem se desenvolver sobre articulações, bainhas tendinosas e nas grandes bolsas articulares.
Manifestações gastrointestinais
O distúrbio visceral mais comum é a disfunção esofágica, a qual ocorre na maioria dos pacientes. A disfagia (geralmente retroesternal) geralmente se desenvolve primeiro. Posteriormente, o refluxo ácido pode causar queimação e obstrução. Esôfago de Barrett ocorre em um terço dos pacientes e predispõe a complicações (p. ex., adenocarcinoma).
A hipomotilidade do intestino delgado causa pseudo-obstrução intestinal e supercrescimento bacteriano que pode levar a má absorção. O ar pode penetrar na parede do intestino danificado e ser visível nas radiografias (pneumatose intestinal). O extravasamento do “conteúdo intestinal” na cavidade peritoneal pode produzir peritonite. Um tipo diferente de pseudodiverticulo com boca larga pode se desenvolver no colo.
Colangite biliar primária pode ocorrer em pacientes com esclerose sistêmica cutânea limitada (síndrome CREST).
Manifestações cardiopulmonares
O envolvimento dos pulmões progride de forma indolente, com muita variabilidade individual, mas é uma causa comum de morte. A fibrose pulmonar e a doença pulmonar intersticial são comuns e podem prejudicar a troca gasosa, causando dispneia e doença restritiva evoluindo com insuficiência respiratória. Pode-se desenvolver alveolite aguda (que responde potencialmente à terapia). A disfunção esofágica pode levar à pneumonia por aspiração.
Tanto hipertensão pulmonar como insuficiência cardíaca podem surgir, mas são achados inespecíficos para o diagnóstico. Pode ocorrer também pericardite com derrame e pleurisia. As arritmias cardíacas são comuns.
Manifestações renais
Pode ocorrer doença renal grave frequentemente súbita (crise renal esclerodérmica), mais comumente nos primeiros 4 a 5 anos, especialmente em pacientes que têm esclerodermia difusa e anticorpos contra RNA polimerase III. Geralmente manifesta-se por hipertensão grave súbita com características de anemia hemolítica microangiopática trombótica. Também pode ocorrer sem hipertensão aguda ou com esclerodermia sem comprometimento cutâneo e, portanto, a suspeita clínica é necessária para fazer o diagnóstico.
Uso de corticoides é um fator de risco para desenvolvimento de crise renal esclerodérmica.
Diagnóstico da esclerose sistêmica
Teste de anticorpo
Critérios clínicos
Esclerose sistêmica deve ser considerada em pacientes com síndrome de Raynaud, manifestações musculoesqueléticas ou cutâneas típicas, ou disfagia, má absorção, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar ou cardiomiopatias inexplicadas. Deve-se considerar o diagnóstico de esclerodermia sem comprometimento cutâneo em pacientes com achados viscerais inexplicáveis (p. ex., hipertensão pulmonar). O diagnóstico de esclerose sistêmica pode ser óbvio em pacientes com combinações de manifestações clássicas, como síndrome de Raynaud (com achados capilares periungueais anormais), disfagia e espessamento da pele. Mas, para alguns pacientes, o diagnóstico não pode ser clínico; os exames laboratoriais confirmatórios podem aumentar a probabilidade da doença, mas a ausência de alguns achados laboratoriais e físicos não o exclui.
Teste de anticorpo
A maneira mais econômica de testar anticorpos é primeiro testar anticorpos antinucleares (ANA), anti-Scl-70, anticorpos anticentrômeros e anticorpos anti-U3 RNP; se os resultados forem negativos, devem-se considerar testes para outros anticorpos com base nas manifestações clínicas.
Os anticorpos antinucleares (ANA) estão presentes em ≥ 90% dos pacientes, frequentemente com padrão antinucleolar.
Anticorpos anticentrômeros ocorrem no soro de uma alta proporção de pacientes com doença cutânea limitada, mas não são específicos.
Anticorpos anti-Scl-70 (topoisomerase I) são mais prováveis em pacientes com esclerose sistêmica cutânea difusa do que naqueles com doença cutânea limitada.
O anticorpo anti-RNA polimerase III está associado a esclerose sistêmica cutânea difusa, crise renal esclerodérmica e câncer.
O anticorpo U3 RNP (fibrilarina) também está associado a doença difusa.
Anticorpos anti-Th/To estão associados a doença limitada, doença pulmonar intersticial e hipertensão arterial pulmonar.
Anticorpos anti-PM-Scl podem estar presentes em pacientes com miosite, calcinose e doença pulmonar intersticial e têm um prognóstico mais favorável (1).
Critérios clínicos
Para ajudar a firmar o diagnóstico, os médicos também podem consultar os critérios de classificação para SE do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) para esclerose sistêmica (critérios de classificação para esclerose sistêmica).
Os critérios do ACR/EULAR para esclerose sistêmica incluem as características a seguir:
Espessamento da pele dos dedos de ambas as mãos
Lesões na ponta dos dedos (p. ex., úlceras, cicatrizes depressivas)
Telangiectasia
Capilares periungueais anormais (p. ex., vasos sanguíneos ectáticos, áreas de não perfusão) no exame capilaroscopio (p. ex., feito com oftalmoscópio ou microscópio de dissecação)
Hipertensão arterial pulmonar e/ou doença pulmonar intersticial
Fenômeno de Raynaud
Autoanticorpos relacionados à esclerodermia (anticentrômero, anti-Scl-70, anti-RNA polimerase III)
Esses critérios são ponderados, em alguns casos de acordo com os subcritérios, e acrescentados para gerar uma classificação. A pontuação acima de certo limiar é classificada como esclerodermia definida.
Como parte da avaliação inicial, utilizam-se testes de função pulmonar, TC de alta resolução de tórax (em decúbitos dorsal e ventral para assegurar que as alterações iniciais não são decorrentes de atelectasia) e ecocardiografia para documentar o comprometimento cardiopulmonar (doença pulmonar intersticial e/ou hipertensão pulmonar) e gravidade da doença. Indica-se uma avaliação inicial mesmo em pacientes que não relatam dispneia, tosse ou intolerância ao exercício. Deve-se fazer ecocardiografia e testes de função pulmonar a cada 1 a 2 anos depois disso.
Imagem cedida por cortesia de Sanjeev Patil, MD.
Imagem cedida por cortesia de Sanjeev Patil, MD.
Referência sobre diagnóstico
1. Lazzaroni MG, Marasco E, Campochiaro C, et al. The clinical phenotype of systemic sclerosis patients with anti-PM/Scl antibodies: results from the EUSTAR cohort. Rheumatology (Oxford). 2021;60(11):5028-5041. doi:10.1093/rheumatology/keab152
Tratamento da esclerose sistêmica
Tratamento direcionado para sintomas e órgãos afetados
Nenhum medicamento isolado altera significativamente o curso natural da esclerose sistêmica, mas diferentes fármacos são úteis no tratamento de sintomas específicos ou do sistema de órgãos envolvido.
Corticoides predispõem os pacientes à crise renal esclerodérmica e, portanto, devem ser evitados (1).
Manifestações cutâneas e articulares
Nenhum tratamento definitivo demonstrou eficácia no tratamento do comprometimento da pele. Entretanto, metotrexato, micofenolato de mofetila, tocilizumabe, rituximabe, imunoglobulina IV e ciclofosfamida mostraram benefícios modestos (2).
Nenhum tratamento tem benefícios claros para o tratamento da calcinose. Vários agentes, como varfarina, hidroxicloroquina, heparina e colchicina, foram estudados, mas não apresentaram resultados promissores. Entretanto, pode-se utilizar tiossulfato de sódio injetado na lesão, bem como excisão cirúrgica de grandes lesões que afetam a função articular ou são esteticamente angustiantes para o paciente.
A terapia a laser pode ser útil para telangiectasias que causam desconforto estético para o paciente, mas a taxa de recorrência é alta.
Há evidências de que transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas no início da esclerose sistêmica cutânea difusa aumenta a sobrevida após o primeiro ano mais do que a ciclofosfamida IV; entretanto, a mortalidade foi maior durante o primeiro ano (3). A alta incidência de mortalidade tem limitado seu uso, que geralmente se restringe a centros especializados.
A fisioterapia pode ajudar a preservar a força muscular, mas é ineficaz na prevenção das contraturas articulares.
Manifestações gastrointestinais
A esofagite de refluxo é aliviada com alimentação frequente em pequenas quantidades, altas doses de inibidores da bomba de prótons, dormir com a cabeceira do leito elevada e não deitar em decúbito dorsal até 3 horas depois da última refeição.
As restrições esofágicas podem requerer dilatação periódica; o refluxo gastroesofágico pode requerer gastroplastia.
Os pacientes podem necessitar de tratamento com antibióticos para tratar os sintomas de supercrescimento bacteriano do intestino delgado, como distensão abdominal, flatulência e diarreia.
Manifestações cardiopulmonares
Micofenolato de mofetil é eficaz para o tratamento da doença pulmonar intersticial associada à esclerodermia (4). Foi comparado a ciclofosfamida e mostrou-se igualmente eficaz e mais bem tolerada (4).
Demonstrou-se que o tocilizumabe, um bloqueador anti-IL-6, preserva a função pulmonar na doença pulmonar intersticial associada à esclerodermia e está se tornando uma alternativa ao micofenolato de mofetila, especialmente se a poliartrite é uma característica predominante (5).
Demonstrou-se que o agente antifibrótico nintedanibe diminui a taxa de declínio da função pulmonar na doença pulmonar intersticial associada à esclerodermia e pode ser adicionado à terapia imunossupressora em pacientes cuja doença progride apesar do tratamento imunossupressor adequado (6).
O rituximabe está sendo avaliado para doença pulmonar intersticial relacionada à doença do tecido conjuntivo e pode ter eficácia (7). A azatioprina também pode ajudar na doença pulmonar intersticial.
Tem-se relatado sucesso também no transplante pulmonar (8).
Epoprostenol (prostaciclina) e bosentana são utilizados para hipertensão pulmonar.
Os bloqueadores dos canais de cálcio, como o nifedipino oral de longa ação (p. ex., 30 a 120 mg por dia), podem ser úteis para a síndrome de Raynaud, mas podem agravar o refluxo gástrico. Bosentana, sildenafil, tadalafil e vardenafil são alternativas para tratar] a síndrome de Raynaud grave. Os pacientes devem utilizar roupas quentes, luvas e manter a cabeça aquecida. Infusões IV de prostaglandina E1 (alprostadil), epoprostenol ou bloqueadores simpáticos podem ser utilizados para tratar isquemia digital grave. O tratamento da infecção sobreposta é necessário para facilitar a cicatrização das úlceras digitais.
Manifestações renais
Na crise renal aguda, uma emergência médica, o tratamento imediato com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) pode prolongar drasticamente a sobrevida (9). A taxa de mortalidade na crise renal esclerodérmica permanece alta, mas a crise costuma ser reversível se o tratamento for imediato.
Diálise temporária ou de longo prazo pode ser necessária.
O transplante de rim é uma opção viável para os pacientes com insuficiência renal terminal.
Referências sobre tratamento
1. Steen VD, Medsger TA Jr. Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum. 1998;41(9):1613-1619. doi:10.1002/1529-0131(199809)41:9<1613::AID-ART11>3.0.CO;2-O
2. Jerjen R, Nikpour M, Krieg T, Denton CP, Saracino AM. Systemic sclerosis in adults. Part II: management and therapeutics. J Am Acad Dermatol. 2022;87(5):957-978. doi:10.1016/j.jaad.2021.10.066
3. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(24):2490–2498. doi:10.1001/jama.2014.6368
4. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708–719. doi:10.1016/S2213-2600(16)30152-7
5. Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol. 2021;73(7):1301-1310. doi:10.1002/art.41668
6. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med. 2016;380(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa1903076
7. Maher TM, Tudor VA, Saunders P, et al. Rituximab versus intravenous cyclophosphamide in patients with connective tissue disease-associated interstitial lung disease in the UK (RECITAL): a double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2023;11(1):45-54. doi:10.1016/S2213-2600(22)00359-9
8. Pradère P, Tudorache I, Magnusson J, et al. Lung transplantation for scleroderma lung disease: An international, multicenter, observational cohort study. J Heart Lung Transplant. 2018;37(7):903-911. doi:10.1016/j.healun.2018.03.003
9. Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, Medsger TA Jr. Outcome of renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med. 1990;113(5):352-357. doi:10.7326/0003-4819-113-5-352
Prognóstico para esclerose sistêmica
Em um estudo de coorte, a sobrevida global em 10 anos foi de 92% para esclerose sistêmica cutânea limitada e 65% para esclerose sistêmica cutânea difusa (1). Os preditores de mortalidade precoce são sexo masculino, início tardio, doença difusa, hipertensão arterial pulmonar e crise renal (2). A evolução depende do tipo de doença (difusa versus limitada) e do perfil de anticorpos, mas pode ser imprevisível. Pacientes com doença cutânea difusa tendem a ter uma evolução clínica mais agressiva e com o tempo desenvolvem complicações viscerais (geralmente nos primeiros 3 a 5 anos) que, se graves, são potencialmente fatais. A insuficiência cardíaca pode ser intratável. A ectopia ventricular, mesmo se assintomática, aumenta o risco de morte súbita.
Pacientes com esclerose sistêmica cutânea limitada (síndrome CREST—calcinosis cutis, Raynaud syndrome, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasias) podem ter a doença não progressiva durante longos períodos; as alterações viscerais (p. ex., hipertensão pulmonar causada por doença vascular pulmonar, uma forma peculiar de cirrose biliar) acabam ocorrendo, mas o curso da doença é consideravelmente benigno.
Referências sobre prognóstico
1. Al-Dhaher FF, Pope JE, Ouimet JM. Determinants of morbidity and mortality of systemic sclerosis in Canada. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):269-277. doi:10.1016/j.semarthrit.2008.06.002
2. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al. Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol. 2017;69(5):1067–1077. doi:10.1002/art.40027
Pontos-chave
Achados importantes da esclerodermia são as alterações cutâneas e articulares, a síndrome de Raynaud e as alterações esofágicas, mas os manifestações potencialmente fatais podem decorrer do comprometimento de órgãos como pulmões, coração ou rins.
Considerar o diagnóstico se os pacientes apresentam síndrome de Raynaud, manifestações musculoesqueléticas típicas, manifestações cutâneas, disfagia não explicada, má absorção, doença pulmonar intersticial, hipertensão pulmonar, cardiomiopatias ou outros distúrbios de condução.
Fazer exames de ANA, Scl-70 (topoisomerase I) e anticorpos anticentrômeros eanti-U3 RNP.
Como não há nenhuma terapia que modifique claramente a evolução da doença, procede-se ao tratamento dos órgãos comprometidos.
