A hipertensão pulmonar é o aumento da pressão na circulação pulmonar. Há muitas causas secundárias e alguns casos são idiopáticos. Na hipertensão pulmonar, podem ocorrer constrição, ressecamento, perda e/ou obstrução dos vasos pulmonares. A hipertensão pulmonar grave leva à sobrecarga e insuficiência do ventrículo direito. Os sintomas são fadiga, dispneia aos esforços e, ocasionalmente, desconforto torácico e síncope. O diagnóstico é feito encontrando a pressão arterial pulmonar (estimada por ecocardiografia e confirmada por cateterismo do coração direito). O tratamento é com vasodilatadores e diuréticos pulmonares. Em alguns casos avançados, o transplante pulmonar é uma opção. Em geral, o prognóstico é pobre se não for encontrada uma causa secundária tratável.
A hipertensão pulmonar apresenta três perfis hemodinâmicos distintos (ver também tabela Perfis hemodinâmicos da hipertensão pulmonar):
Hipertensão pulmonar pré-capilar
Hipertensão pulmonar pós-capilar
Hipertensão pulmonar pré e pós-capilar combinada
Perfis hemodinâmicos da hipertensão pulmonar
Tipo | Pressão arterial pulmonar média em repouso | Pressão de oclusão da artéria pulmonar* | Rsistência vascular pulmonar† |
|---|---|---|---|
Hipertensão pulmonar pré-capilar | ≥ 20 mmHg | Normal (≤ 15 mmHg) | Elevado (≥ 3 unidades de Woods) |
Hipertensão pulmonar pós-capilar | ≥ 20 mmHg | Elevado (> 15 mmHg) | Normal (< 3 unidades de Woods) |
Hipertensão pulmonar pré e pós-capilar combinada | ≥ 20 mmHg | Elevado (> 15 mmHg) | Elevado (≥ 3 unidades de Woods) |
* Também chamada pressão em cunha capilar pulmonar. | |||
† Medido por cateterismo cardíaco direito. | |||
Etiologia da hipertensão pulmonar
Muitas condições e fármacos acarretam hipertensão pulmonar. As causas gerais mais comuns da hipertensão pulmonar são
Insuficiência cardíaca esquerda, incluindo disfunção diastólica
Doença do parênquima pulmonar com hipóxia
Outras causas da hipertensão pulmonar são apneia do sono, doenças do tecido conjuntivo e embolia pulmonar recorrente.
A hipertensão pulmonar é atualmente classificada em 5 grupos (ver tabela Classificação da hipertensão pulmonar) com base em alguns fatores patológicos, fisiológicos e clínicos. No primeiro grupo (hipertensão arterial pulmonar), o transtorno primário afeta as pequenas arteríolas pulmonares.
Um pequeno número de casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) ocorre esporadicamente, sem relação com qualquer distúrbio identificável; esses casos são chamados de hipertensão arterial pulmonar idiopática.
Identificaram-se formas hereditárias (autossômica dominante da HAP com penetrância incompleta); encontraram-se mutações nos genes a seguir:
Quinase 1 semelhante ao receptor da ativina (ALK-1)
Receptor de proteína morfogenética óssea tipo 2 (BMPR2)
Caveolina 1 (CAV1)
Endoglin (ENG)
Fator de diferenciação de crescimento 2 (GDF2)
Membro 3 da subfamília K do canal de potássio (KCNK3)
Mães contra o homólogo decapentaplégico 9 (SMAD9)
Fator de transcrição T-box 4 (TBX4)
Mutações no BMPR2 causam 75% dos casos. As outras mutações são muito menos comuns e ocorrem em cerca de 1% dos casos.
Em cerca de 20% dos casos de hipertensão arterial pulmonar hereditária, as mutações causadoras não são identificadas.
Uma mutação no gene fator de iniciação da transcrição eucariótica alfa-2 quinase 4 (EIF2AK4) foi associado à doença pulmonar veno-oclusiva, uma forma de HAP do grupo 1' (1, 2).
Certos fármacos e toxinas são fatores de risco para a HAP. Aqueles definitivamente associados à HAP incluem os inibidores de apetite (fenfluramina, dexfenfluramina, aminorex), óleo de canola tóxico, benfluorex, anfetaminas, metanfetaminas e dasatinib. Da mesma maneira, outros inibidores da proteína quinase também foram vinculados à hipertensão pulmonar induzida por fármacos (3). Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina [ISRS] tomados por gestantes são um risco para o desenvolvimento de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. Drogas provável ou possivelmente associadas com HAP são anfetaminas, cocaína, fenilpropanolamina, erva-de-são-joão, interferon-alfa, interferon-beta, agentes alquilantes, bosutinibe (apenas possivelmente vinculado a HAP), agentes antivirais de ação direta contra o vírus da hepatite C, leflunomida, indirubina e L-triptofano (4).
Os pacientes com causas hereditárias de anemia hemolítica, como a doença falciforme, têm alto risco de desenvolver hipertensão pulmonar (10% dos casos de acordo com os critérios do cateterismo cardíaco direito). O mecanismo está relacionado com a hemólise intravascular e liberação de hemoglobina livre de células no plasma, o que elimina o óxido nítrico, produz espécies reativas ao oxigênio, e ativa o sistema hemostático. Outros fatores de risco de hipertensão pulmonar na anemia falciforme incluem a sobrecarga de ferro, a disfunção hepática, distúrbios trombóticos e a doença renal crônica.
Classificação da hipertensão pulmonar
Grupo | Tipo | Doenças específicas |
|---|---|---|
1 | Hipertensão arterial pulmonar | Doenças associadas à HAP: HAP induzida por toxina e fármaco HAP hereditária:
Hipertensão arterial pulmonar idiopática HAP com resposta a longo prazo aos bloqueadores dos canais de cálcio Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN) Doença veno-oclusiva pulmonar (DVOP) e/ou hemangiomatose capilar pulmonar
|
2 | Hipertensão pulmonar com doença cardíaca esquerda | Obstrução congênita ou adquirida da via de entrada ou saída do coração esquerdo e miocardiopatias congênitas Disfunção diastólica cardíaca esquerda, incluindo insuficiência cardíaca esquerda com fração de ejeção preservada Insuficiência sistólica ventricular esquerda Doenças cardíacas valvares |
3 | Hipertensão pulmonar associada a distúrbios pulmonares, hipoxemia ou ambos | Distúrbios de hipoventilação alveolar Exposição crônica a altitudes elevadas Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) Anormalidades do desenvolvimento Distúrbios respiratórios do sono Outras doenças pulmonares com um padrão misto obstrutivo ou restritivo |
4 | Hipertensão pulmonar decorrente de obstruções da artéria pulmonar | Embolia pulmonar não trombótica (p. ex., devido a tumores, parasitas ou corpos estranhos) Obstrução tromboembólica das artérias pulmonares distais ou proximais |
5 | Diversos (mecanismos multifatoriais ou incertos) | Doenças hematológicas:
Distúrbios sistêmicos: Distúrbios metabólicos:
Outras doenças:
|
ALK-1 = activin-like kinase type 1 receptor; BMPR2 = bone morphogenetic protein receptor type 2; CAV1 = caveolin 1; EIF2AK4 = eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4; ENG = endoglin; GDF2 = growth differentiation factor 2; KCNK3 = potassium channel subfamily K member 3; SMAD9 = mothers against decapentaplegic homologue 9; TBX4 = T-box transcription factor 4. | ||
Adapted from the Fifth World Symposium on PAH, Nice, 2013; Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al: Updated clinical classification of pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology 62 (supplement D):D34–D41, 2013. | ||
Referências sobre etiologia
1. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al: EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 46(1):65-9, 2014. doi: 10.1038/ng.2844
2. Girerd B, Weatherald J, Montani D, Humbert M: Heritable pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir Rev 26(145):170037, 2017. doi: 10.1183/16000617.0037-2017
3. Cornet L, Khouri C, Roustit M, et al: Pulmonary arterial hypertension associated with protein kinase inhibitors: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Eur Respir J 9;53(5):1802472, 2019. doi: 10.1183/13993003.02472-2018
4. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al: Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 53(1):1801913, 2019. doi: 10.1183/13993003.01913-2018
Fisiopatologia da hipertensão pulmonar
Os mecanismos fisiopatológicos que causam hipertensão pulmonar incluem
Aumento da resistência vascular pulmonar
Pressão venosa pulmonar aumentada
Aumento do fluxo venoso pulmonar decorrente de cardiopatias congênitas
A resistência vascular pulmonar aumentada é causada por obliteração do leito vascular pulmonar e/ou vasoconstrição patológica. A hipertensão pulmonar caracteriza-se por vasoconstrição variável e, às vezes, patológica e por proliferação endotelial e do músculo liso, hipertrofia e inflamação crônica, resultando em remodelamento da parede vascular. Admite-se que a vasoconstrição decorra em parte da exacerbação da atividade do tromboxano e da endotelina-1 (ambos vasoconstritores) e da redução da atividade da prostaciclina e do óxido nítrico (ambos vasodilatadores). O aumento da pressão vascular pulmonar, consequente à obstrução vascular, lesiona ainda mais o endotélio. A lesão ativa a coagulação na superfície da íntima, o que pode piorar a hipertensão. Também pode haver contribuição da coagulopatia trombótica por causa de disfunção plaquetária, aumento do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 e do fibrinopeptídeo A e da diminuição da atividade do ativador do plasminogênio tecidual. As plaquetas, quando estimuladas, também podem desempenhar um papel chave secretando substâncias que aumentam a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e fator de crescimento transformador-beta (TGF-beta). A coagulação focal na superfície endotelial não deve ser confundida com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, que é a hipertensão pulmonar desencadeada por embolia pulmonar organizada. Mutações no gene BMPR2 são responsáveis pela maioria dos casos de HAP hereditária e também ocorrem na HAP idiopática. A sinalização BMPR2 aberrante perturba o equilíbrio de TGF-β/BMP, favorecendo uma resposta pró-proliferativa e anti-apoptótica no músculo liso da artéria pulmonar e nas células endoteliais. A sinalização BMPR2, portanto, tornou-se um alvo farmacológico cada vez mais estudado para hipertensão pulmonar.
O aumento na pressão venosa pulmonar normalmente é causado por doenças que afetam o lado esquerdo do coração e elevam as pressões da câmara esquerda, o que por fim leva a uma pressão elevada nas veias pulmonares. As pressões venosas pulmonares elevadas podem causar danos agudos à parede alveolocapilar e edema subsequente. Pressões persistentemente altas podem por fim levar a espessamento irreversível das paredes da membrana alveolocapilar, diminuindo a capacidade de difusão pulmonar. A situação mais comum em que há hipertensão venosa pulmonar é na insuficiência cardíaca esquerda com fração de ejeção preservada (ICFEp), geralmente em mulheres idosas com hipertensão arterial e síndrome metabólica.
Na hipertensão pulmonar secundária à ICFEp, certos parâmetros hemodinâmicos predizem maior risco de morte. Esses parâmetros incluem
Gradiente transpulmonar (GTP, definido como a pressão média da artéria pulmonar em relação ao gradiente de pressão de oclusão da artéria pulmonar) > 12 mmHg
Resistência vascular pulmonar (RVP, definida como o GTP dividido pelo débito cardíaco) ≥ 3 unidades de Woods
Gradiente pulmonar diastólico (GPD, definido como a pressão diastólica da artéria pulmonar em relação ao gradiente de pressão de oclusão da artéria pulmonar) ≥ 7 mmHg
Na maioria dos pacientes, a hipertensão pulmonar acaba acarretando hipertrofia ventricular direita, seguida de dilatação e insuficiência ventricular direita. Insuficiência ventricular direita limita o débito cardíaco durante esforços físicos.
Aumento do fluxo sanguíneo venoso pulmonar decorrente de doença cardíaca congênita pode causar hipertensão pulmonar. Isso pode ocorrer em doenças como defeitos do septo atrial, defeitos do septo ventricular e persistência do canal arterial, presumivelmente por meio do desenvolvimento de lesões vasculares pulmonares características. Entretanto, o efeito real do fluxo sanguíneo pulmonar aumentado não está bem definido e o aumento do fluxo pode levar à obstrução vascular somente no caso de resistência vascular pulmonar concomitante ou um segundo estímulo.
Sinais e sintomas da hipertensão pulmonar
Ocorre dispneia de esforço progressiva e fadiga fácil em quase todos os casos. O desconforto torácico atípico e o atordoamento ou pré- síncope durante o esforço podem acompanhar a dispneia e indicar doença mais grave. Esses sintomas decorrem primariamente do débito cardíaco insuficiente causado por insuficiência cardíaca direita. Ocorre síndrome de Raynaud em cerca de 10% dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar idiopática, a maioria mulheres. A hemoptise é rara, mas pode ser fatal. Raramente também pode ocorrer rouquidão decorrente da compressão do nervo laríngeo recorrente pela artéria pulmonar dilatada (isto é, síndrome de Ortner).
Na doença avançada, os sinais da insuficiência cardíaca direita podem incluir impulso do ventrículo direito, desdobramento amplo da 2ª bulha cardíaca (B2), hiperfonese do componente pulmonar (P2) da B2, clique de ejeção pulmonar, 3ª bulha cardíaca ventricular direita (B3), sopro da regurgitação tricúspide e distensão da veia jugular, possivelmente com ondas V. Congestão hepática e edema periférico são manifestações tardias comuns. A ausculta pulmonar frequentemente é normal. Os pacientes também podem ter manifestações de doenças causadoras ou associadas.
Diagnóstico da hipertensão pulmonar
Dispneia aos esforços
Confirmação inicial: radiografia de tórax, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma
Identificação de doença subjacente: espirometria, cintilografia de ventilação/perfusão ou angiografia por TC, TC de alta resolução (TCAR) do tórax, testes de função pulmonar, polissonografia, teste de HIV, hemograma completo, teste de função hepática e teste para anticorpos antinucleares
Confirmação do diagnóstico e aferição da gravidade: cateterização da artéria pulmonar (cateterização do coração direito)
Estudos adicionais para determinar a gravidade: teste de caminhada de 6 minutos, níveis plasmáticos de pro-peptídeo natriurético cerebral (BNP) N-terminal (NT-proBNP) ou BNP
Presume-se o diagnóstico de hipertensão pulmonar em pacientes com dispneia de esforço importante, que não apresentam outras queixas e nem têm história ou sinais de outros distúrbios que sabidamente provocam sintomas pulmonares.
Inicialmente, os pacientes são submetidos a radiografia de tórax, espirometria e ECG para identificar as causas mais comuns de dispneia, sucedidos por ecocardiografia com Doppler transtorácico para avaliar a função ventricular direita e pressões arteriais pulmonares sistólicas, assim como a existência de cardiopatia estrutural esquerda que desencadeie hipertensão pulmonar secundária. Realiza-se um hemograma para documentar a presença ou a ausência de eritrocitose, anemia e trombocitopenia.
O achado mais comum da radiografia na hipertensão pulmonar é o aumento dos vasos hilares, que se interrompem rapidamente na periferia, e um ventrículo direito que preenche o espaço aéreo anterior na radiografia de perfil. A espirometria e os volumes pulmonares podem ser normais ou detectar uma restrição leve, e a capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) geralmente é reduzida. Outros achados do ECG incluem desvio do eixo para a direita, R > S em V1, S1Q3T3 (sugerindo hipertrofia ventricular direita) e ondas P com pico (sugerindo dilatação atrial direita) na derivação II.
Realizam-se exames adicionais conforme indicado para diagnosticar causas secundárias que não estão clinicamente aparentes. Esses testes podem incluir
Cintilografia de ventilação/perfusão ou angiografia por TC para detectar doença tromboembólica
TCAR para obter informações detalhadas sobre doenças do parênquima pulmonar em pacientes nos quais a angiografia por TC não é feita
Testes de função pulmonar para identificar doença pulmonar obstrutiva ou restritiva
Testes séricos para autoanticorpos [p. ex., anticorpos antinucleares (ANA), fator reumatoide (FR), Scl-70 (topoisomerase I), anti-Ro (anti-SSA), antiribonucleoproteína (anti-RNP) e anticorpos anticentrômeros] para coletar evidências a favor ou contra doenças autoimunes associadas
A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica é sugerida por angiografia por TC ou cintilografia de ventilação/perfusão (VQ) e é diagnosticada por arteriografia. A angiografia por TC é útil para avaliar coágulos proximais e a invasão fibrótica do lúmen vascular. Realizam-se outros testes, como testes para HIV, testes hepáticos e polissonografia no contexto clínico apropriado.
Quando a avaliação inicial sugere um diagnóstico de hipertensão pulmonar, é necessário cateterismo da artéria pulmonar para avaliar o seguinte:
Pressão atrial direita
Pressão ventricular direita
Pressão arterial pulmonar
Pressão de oclusão da artéria pulmonar
Débito cardíaco
Pressão diastólica ventricular esquerda
Deve-se medir a saturação de oxigênio no lado direito para excluir derivação da esquerda para a direita através do defeito do septo atrial. Embora a pressão média na artéria pulmonar > 20 mmHg e uma pressão arterial pulmonar de oclusão de ≤ 15 mmHg na ausência de causa subjacente definam a hipertensão arterial pulmonar, a maioria dos pacientes com hipertensão pulmonar desenvolve pressões significativamente mais elevadas (p. ex., 60 mmHg).
Fármacos que dilatam de modo agudo os vasos pulmonares, como óxido nítrico inalável, epoprostenol ou adenosina são geralmente administrados durante o cateterismo. A diminuição das pressões das câmaras direitas em resposta a esses fármacos ajuda na escolha dos fármacos para o tratamento. A biópsia, realizada amplamente no passado, não é necessária e nem recomendada em decorrência de alta morbidade e mortalidade.
Achados ecocardiográficos da disfunção sistólica cardíaca direita (p. ex., excursão sistólica da valva atrioventricular direita no plano anular) e certos resultados do cateterismo cardíaco direito (p. ex., baixo débito cardíaco, média da pressão da artéria pulmonar muito elevada e pressões do átrio direito altas) indicam que a hipertensão pulmonar é grave.
Outros indicadores da gravidade da hipertensão pulmonar são utilizados para avaliar o prognóstico e ajudar a monitorar as respostas ao tratamento. Eles incluem baixos níveis plasmáticos durante uma pequena distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos e elevação nos níveis plasmáticos de peptídeo natriurético cerebral N-terminal-pro (NT-pro-BNP) ou peptídeo natriurético cerebral (BNP).
Uma vez diagnosticada a hipertensão pulmonar, efetua-se a revisão da história familiar para a detecção de possível transmissão genética (p. ex., mortes prematuras em membros da família aparentemente saudáveis). Na hipertensão pulmonar familiar, é necessário o aconselhamento genético para informar os membros da família do risco da doença (cerca de 20%) e para aconselhar a triagem seriada com ecocardiogramas. Testes para mutações no gene BMPR2 na hipertensão pulmonar idiopática podem a ajudar a identificar membros familiares em risco. Se os pacientes são negativos para BMPR2, testes genéticos para SMAD9, KCN3 e CAV1 podem ajudar a identificar familiares em risco.
Prognóstico para hipertensão pulmonar
A sobrevida para os pacientes tratados é cerca de 50%. Contudo, alguns registros de pacientes sugerem uma taxa mais baixa de mortalidade (p. ex., 20 a 30% em 3 a 5 anos no registro French e 10 a 30% em 1 a 3 anos no registro REVEAL), presumivelmente porque os tratamentos atualmente disponíveis são superiores. Indicadores de prognóstico pior incluem
Falta de resposta a vasodilatadores
Hipoxemia
Diminuição geral do funcionamento físico
Baixo desempenho na caminhada de 6 minutos
Níveis séricos elevados de NT-pro-BNP ou BNP
Indicadores ecocardiográficos da disfunção sistólica do coração direito (p. ex., movimentos sistólicos no plano anular tricúspide de < 1,6 cm, ventrículo direito dilatado, septo interventricular achatado com movimento septal paradoxal e derrame pericárdico)
Cateterismo cardíaco direito mostrando baixo débito cardíaco, muito alta pressão arterial pulmonar média e/ou alta pressão atrial direita
Os pacientes com esclerodermia, doença falciforme ou infecção por HIV com hipertensão arterial pulmonar têm um prognóstico pior do que aqueles sem hipertensão arterial pulmonar. Por exemplo, pacientes com doença falciforme e hipertensão pulmonar têm uma taxa de mortalidade em 4 anos de 40%.
Tratamento da hipertensão pulmonar
Evitar atividades que possam exacerbar a doença (p. ex., tabagismo, altitude alta, gestação, uso de simpaticomiméticos)
Hipertensão pulmonar idiopática e familiar: epoprostenol intravenoso; análogos da prostaciclina inaláveis, orais, subcutâneos ou intravenosos; antagonistas dos receptores da endotelina por via oral; e/ou inibidores da fosfodiesterase 5 por via oral, estimuladores da guanilato ciclase solúvel por via oral; agonistas do receptor de prostaciclina (IP2) por via oral
Hipertensão arterial pulmonar secundária: tratamento do distúrbio subjacente
Transplante de pulmão
Terapia adjuvante: suplementação de oxigênio, diuréticos e/ou anticoagulantes
Hipertensão arterial pulmonar, grupo 1
O tratamento da hipertensão arterial pulmonar está evoluindo rapidamente. Fármacos têm como alvo 4 vias aberrantes implicadas no desenvolvimento da HAP:
Via da endotelina
Via do óxido nítrico
Via da prostaciclina
Via BMPR2
A via da endotelina é o alvo da bosentana, da ambrisentana e da macitentana, que são fármacos orais antagonistas dos receptores da endotelina (AREs).
A via do óxido nítrico é o alvo da sildenafila, da tadalafila e da vardenafila, que são fármacos orais inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5). Riociguat, um estimulador solúvel da guanilato ciclase, também age pela via do óxido nítrico.
A via da prostaciclina tem como alvo o epoprostenol IV, um análogo da prostaciclina, que melhora a função e prolonga a sobrevida mesmo em pacientes que não respondem a um vasodilatador durante o cateterismo (1). As desvantagens compreendem a necessidade de infusão contínua por catéter central e efeitos adversos importantes e frequentes, incluindo rubor, diarreia e bacteremia decorrente do catéter central de demora. Análogos da prostaciclina por inalação, via oral, por via subcutânea ou IV (iloprosta ou treprostinila) estão disponíveis. Selexipag é uma molécula pequena por via oral biodisponível que ativa o receptor da prostaglandina I2 e reduz as taxas de mortalidade e morbidade (2).
A via do BMPR2 (receptor ósseo morfogênico tipo 2) é o alvo do sotatercept, um novo fármaco. BMPR2 é a mutação genética mais comum em pacientes com HAP hereditária e HAP idiopática. O sotatercept ajuda a restaurar o equilíbrio entre as vias de sinalização antiproliferação e pró-proliferação, que estão desreguladas em pacientes com HAP relacionada com a sinalização BMP. Quando adicionado à terapia básica contra a hipertensão pulmonar, o sotatercept reduziu a resistência vascular pulmonar de maneira dose-dependente. Essa alteração foi impulsionada pela redução das pressões arteriais pulmonares médias, em vez da pressão arterial pulmonar ou do débito cardíaco. Esse achado foi consistente entre todos os subgrupos da terapia básica (incluindo terapia de infusão de prostaciclina) (3).
Em geral, uma terapia combinada é preferível. Por exemplo, um estudo de 2015 comparou a eficácia da monoterapia com 10 mg de ambrisentano oral e 40 mg de tadalafil por via oral à terapia combinada desses 2 fármacos, todos tomados 1 vez por dia (4). Resultados clínicos adversos (morte, hospitalização, progressão da doença ou resultado ruim a longo prazo) foram menores com a terapia combinada do que com a monoterapia. A terapia combinada também reduziu significativamente os níveis de NT-pro-BNP e aumentou as distâncias de caminhada de 6 minutos e a porcentagem de respostas clínicas satisfatórias. Esse exemplo corrobora o direcionamento de múltiplas vias iniciando o tratamento da HAP com terapia combinada. Contudo, os inibidores da fosfodiesterase 5 não podem ser combinados com o riociguat porque ambas as classes de fármaco aumentam os níveis de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) e a combinação pode levar à uma perigosa hipotensão. Pacientes com insuficiência cardíaca direita grave com alto risco de morte súbita podem se beneficiar do tratamento precoce com um análogo da prostaciclina por via intravenosa ou subcutânea.
Recomenda-se terapia combinada sequencial em vez de terapia combinada inicial. Estudos confirmam que a morbidade e a mortalidade diminuíram com o macitentano, utilizado isoladamente ou quando combinado com outros fármacos para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar. O riociguat aumentou a distância de caminhada de 6 minutos, diminuiu a resistência vascular pulmonar e melhorou a classe funcional como terapia combinada sequencial em pacientes que recebem um antagonista do receptor de endotelina ou análogo da prostaciclina (e também quando utilizado como monoterapia) (5). O estudo FREEDOM-EV descobriu que a adição de treprostinil oral à monoterapia basal com um ARE ou inibidor de PDE5 foi mais eficaz do que o placebo em reduzir a piora clínica, reduzir o NT-proBNP, melhorar a classe funcional e melhorar a distância percorrida em 6 minutos (6).
A morbidade e a mortalidade são mais baixas com selexipag do que com placebo quando o selexipag é combinado com um inibidor de PDE 5, um antagonista do receptor de endotelina (ARE), ou ambos (7, 8). Entretanto, estudos sugerem que a terapia tripla inicial combinando macitentana, tadalafila e selexipag não melhora a resistência vascular pulmonar ou a hemodinâmica mais do que a terapia dupla inicial apenas com macitentana e tadalafila (9). Em certos contextos clínicos em pacientes com HAP idiopática, hereditária, induzida por toxina ou doença do tecido conjuntivo ou associada à doença do tecido conjuntivo, recomenda-se a adição de selexipag àqueles que recebem terapia oral dupla com um inibidor de receptores da endotelina/PDE5 (10).
As diretrizes para a sequência das terapias pode estar evoluindo. A recomendação atual é fazer testes vasoativos no laboratório de cateterismo. Se os pacientes são vaso-reativos, deve-se tratá-los com um bloqueador dos canais de cálcio. Deve-se tratar os pacientes que não são vasorreativos com base na classe da New York Heart Association (NYHA). Deve-se iniciar os pacientes da classe II a III da NYHA com um ARE mais um inibidor de P DE5. Os médicos podem considerar adicionar selexipag à combinação de inibidores ARE/PDE5. Em pacientes da classe IV da NYHA, deve-se iniciar a terapia com epoprostenol parenteral mais um antagonista do receptor de endotelina/P DE5 e considerar encaminhamento precoce a um centro de transplante (11).
Às vezes, subgrupos específicos são tratados de maneira diferente. Estudaram-se os análogos da prostaciclina, antagonistas dos receptores da endotelina e estimuladores da guanilato ciclase principalmente na HAP idiopática; mas deve-se utilizar esses fármacos com cautela (considerando o metabolismo dos fármacos e as interações medicamentosas) em pacientes com HAP devido à doença do tecido conjuntivo, HIV ou hipertensão portopulmonar. Deve-se evitar vasodilatadores em pacientes com HAP decorrente de doença veno-oclusiva pulmonar devido ao risco de edema pulmonar catastrófico (12).
O transplante pulmonar oferece a única esperança de cura, mas tem alta morbidade em virtude dos problemas de rejeição (síndrome da bronquiolite obliterante) e infecção. A taxa de sobrevida em 5 anos é de 50%. Reserva-se o transplante pulmonar aos pacientes com doença classe IV da New York Heart Association (NYHA) (definida como dispneia associada à atividade mínima, conduzindo ao confinamento ao leito ou à cadeira) ou doença cardíaca congênita complexa nos quais todas as terapias falharam e que satisfazem os critérios de saúde para ser um candidato ao transplante.
Terapias adjuvantes para tratar insuficiência cardíaca, incluindo diuréticos, são necessárias para muitos pacientes. A maioria dos pacientes deve receber varfarina, a menos que contraindicada.
Hipertensão pulmonar, grupos 2 a 5
O tratamento primário envolve o manejo da enfermidade subjacente. Os pacientes com doença do lado esquerdo do coração podem precisar de cirurgia para a doença valvular. Nenhum estudo multicêntrico demonstrou benefício do uso de terapias específicas para HAP para hipertensão pulmonar secundária à doença cardíaca esquerda. Portanto, não se recomenda o uso desses fármacos em pacientes do grupo 2. Demonstrou-se que o treprostinil inalatório, um análogo da prostaciclina, melhora a capacidade de exercício.
Pacientes com doenças pulmonares e hipóxia se beneficiam da suplementação de oxigênio, bem como do tratamento da doença primária. Não há evidências conclusivas que apoiam o uso de vasodilatadores pulmonares na doença pulmonar obstrutiva crônica. Demonstrou-se que o treprostinil inalatório melhora a capacidade de exercício em pacientes com hipertensão pulmonar secundária à doença pulmonar intersticial (13). Em geral, o uso de riociguat e AREs é contraindicado na hipertensão pulmonar secundária à doença pulmonar intersticial devido ao aumento dos eventos adversos em ensaios clínicos (14, 15).
O tratamento de primeira linha para os pacientes com hipertensão pulmonar grave secundária à doença tromboembólica crônica é a intervenção cirúrgica com tromboendarterectomia pulmonar. Sob circulação extracorpórea, disseca-se o trombo endotelializado e organizado ao longo da vasculatura pulmonar em um procedimento mais complexo que a embolectomia cirúrgica. Esse procedimento cura a hipertensão pulmonar em uma porcentagem substancial de pacientes e restaura a função cardiopulmonar; a mortalidade operatória é < 10% em centros com ampla experiência. Angioplastia pulmonar com balão é outra opção intervencionista. Só se deve realizar esse procedimento em centros especializados para pacientes sintomáticos que não são elegíveis para endarterectomia pulmonar. Riociguat melhorou a capacidade de exercício e a resistência vascular pulmonar em pacientes que não são candidatos à cirurgia ou para os quais a relação risco/benefício é muito alta (5). Macitentan também demonstrou melhorar a resistência vascular pulmonar, o desempenho no teste de caminhada de 6 minutos e os níveis de NTproBNP em pacientes inoperáveis com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (16). Macitentan também demonstrou segurança quando utilizado em combinação com outros tratamentos para HAP, incluindo riociguat (17).
Os pacientes com doença falciforme que têm hipertensão pulmonar são tratados de maneira agressiva utilizando hidroxiureia, agentes quelantes de ferro e suplemento de oxigênio, conforme indicado. Nos pacientes sintomáticos com resistência vascular pulmonar elevada e pressão em cunha da artéria pulmonar normal confirmada por cateterismo do coração direito (semelhante à fisiopatologia da HAP), pode-se considerar a terapia seletiva de vasodilatador pulmonar (com epoprostenol ou um antagonista do receptor de endotelina). O sildenafil aumenta a incidência de crises dolorosas em pacientes com doença falciforme e, portanto, só deve ser utilizado se os pacientes tiverem crises vaso-oclusivas limitadas e forem tratados com hidroxiureia ou terapia de transfusão.
Referências sobre o tratamento
1. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 334(5):296–301, 1996. doi: 10.1056/NEJM199602013340504
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Pontos-chave
A hipertensão pulmonar é classificada em 5 grupos.
Suspeitar de hipertensão pulmonar se os pacientes têm dispneia não explicada por outra doença cardíaca ou pulmonar clinicamente evidente.
Iniciar os exames diagnósticos com uma radiografia de tórax, espirometria, eletrocardiograma e ecocardiograma Doppler transtorácico.
Confimar o diagnóstico por cateterismo cardíaco direito.
Tratar o grupo 1 administrando terapia combinada com vasodilatadores e, se não forem eficazes, considerar transplante de pulmão.
Considerar o tratamento do grupo 3 com treprostinil inalatório.
Tratar o grupo 4 com tromboendarterectomia pulmonar, a menos que o paciente não seja candidato à cirurgia.
Tratar os grupos 2, 3 e 5 gerenciando o distúrbio subjacente, tratando os sintomas e, às vezes, outras medidas.
