Hipertensão pulmonar

O aumento da resistência vascular pulmonar é causado por

• Vasoconstrição patológica

• Obliteração do leito vascular pulmonar

A hipertensão pulmonar caracteriza-se por vasoconstrição variável e, às vezes, patológica e por proliferação endotelial e do músculo liso, hipertrofia e inflamação crônica, resultando em remodelamento da parede vascular. Admite-se que a vasoconstrição decorra em parte da exacerbação da atividade do tromboxano e da endotelina-1 (ambos vasoconstritores) e da redução da atividade da prostaciclina e do óxido nítrico (ambos vasodilatadores).

O aumento da pressão vascular pulmonar, consequente à obstrução vascular, lesiona ainda mais o endotélio. A lesão ativa a coagulação na superfície da íntima, o que pode piorar a hipertensão.

Também pode haver contribuição da coagulopatia trombótica por causa de disfunção plaquetária, aumento do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 e do fibrinopeptídeo A e da diminuição da atividade do ativador do plasminogênio tecidual. As plaquetas, quando estimuladas, também podem desempenhar um papel-chave secretando substâncias que aumentam a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e fator de crescimento transformador beta (TGF-beta). A coagulação focal na superfície endotelial não deve ser confundida com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, que é a hipertensão pulmonar desencadeada por embolia pulmonar organizada.

Mutações no gene BMPR2 são responsáveis pela maioria dos casos de HAP hereditária e também ocorrem na HAP idiopática. A sinalização BMPR2 aberrante perturba o equilíbrio de TGF-β/BMP, favorecendo uma resposta pró-proliferativa e anti-apoptótica no músculo liso da artéria pulmonar e nas células endoteliais. A sinalização BMPR2, portanto, tornou-se um alvo cada vez mais estudado para o tratamento da hipertensão pulmonar (1).

O aumento na pressão venosa pulmonar normalmente é causado por doenças que afetam o lado esquerdo do coração e elevam as pressões da câmara esquerda, o que por fim leva a uma pressão elevada nas veias pulmonares. As pressões venosas pulmonares elevadas podem causar danos agudos à parede alveolocapilar e edema subsequente. Pressões persistentemente altas podem por fim levar a espessamento irreversível das paredes da membrana alveolocapilar, diminuindo a capacidade de difusão pulmonar.

Mais comumente, a hipertensão venosa pulmonar ocorrre na insuficiência cardíaca esquerda com fração de ejeção preservada (ICFEp), geralmente em mulheres idosas com hipertensão arterial e síndrome metabólica. Em pacientes com hipertensão pulmonar relacionada à cardiopatia esquerda, a resistência vascular pulmonar elevada ([RVP] definida como gradiente transpulmonar dividido pelo débito cardíaco) está associada a piores desfechos.

Na maioria dos pacientes, a hipertensão pulmonar acaba acarretando hipertrofia ventricular direita, seguida de dilatação e insuficiência ventricular direita. Insuficiência ventricular direita limita o débito cardíaco durante esforços físicos.

Aumento do fluxo sanguíneo venoso pulmonar decorrente de doença cardíaca congênita pode causar hipertensão pulmonar. Isso pode ocorrer em doenças como defeitos do septo atrial, defeitos do septo ventricular e persistência do canal arterial, presumivelmente por meio do desenvolvimento de lesões vasculares pulmonares características. Entretanto, o efeito real do fluxo sanguíneo pulmonar aumentado não está bem definido e o aumento do fluxo pode levar à obstrução vascular somente no caso de resistência vascular pulmonar concomitante ou um segundo estímulo.

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O tratamento da hipertensão arterial pulmonar está evoluindo rapidamente. Medicamentos têm como alvo 5 vias aberrantes implicadas no desenvolvimento da HAP:

• Via da endotelina

• Via do óxido nítrico

• Via da prostaciclina

• Via de sinalização do receptor de ativina

• Via inflamatória

A via da endotelina é o alvo da bosentana, da ambrisentana e da macitentana, que são fármacos orais antagonistas dos receptores da endotelina (AREs).

A via do óxido nítrico é o alvo da sildenafila, da tadalafila e da vardenafila, que são fármacos orais inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5). Riociguat, um estimulador solúvel da guanilato ciclase, também age pela via do óxido nítrico.

A via da prostaciclina tem como alvo o epoprostenol IV, um análogo da prostaciclina, que melhora a função e prolonga a sobrevida mesmo em pacientes que não respondem a um vasodilatador durante o cateterismo (1). As desvantagens compreendem a necessidade de infusão contínua por catéter central e efeitos adversos importantes e frequentes, incluindo rubor, diarreia e bacteremia decorrente do catéter central de demora. Análogos da prostaciclina por inalação, via oral, por via subcutânea ou IV (iloprosta ou treprostinila) estão disponíveis. Selexipag é uma molécula pequena por via oral biodisponível que ativa o receptor da prostaciclina I2 e reduz as taxas de mortalidade e morbidade (2).

A via de sinalização do receptor de ativina foi recentemente implicado na hipertensão pulmonar e é alvo do sotatercepte, um inibidor da sinalização da ativina. A desregulação dessa via é caracterizada por níveis séricos e pulmonares elevados de ativina, ativina B, folistatina e proteínas relacionadas à folistatina 3, e níveis reduzidos de inibina alfa na hipertensão arterial pulmonar (3). Essas proteínas, que pertencem à superfamília do fator de crescimento transformador beta (TGF-beta), estão implicadas no remodelamento vascular pulmonar e são úteis para prever a mortalidade na HAP.

BMPR2 é a mutação genética mais comum em pacientes com HAP hereditária e HAP idiopática. O gene BMPR2 codifica o gene da proteína BMP, que também pertence à superfamília TGF-beta. O sotatercept ajuda a restaurar o equilíbrio entre as vias de sinalização antiproliferação (BPM) e pró-proliferação (ativina) que estão desreguladas em pacientes com HAP relacionada à sinalização BMP. Quando adicionado à terapia de base contra a hipertensão pulmonar, o sotatercept reduziu a resistência vascular pulmonar de maneira dose-dependente. Essa alteração foi impulsionada pela redução das pressões arteriais pulmonares médias, em vez da pressão arterial pulmonar ou do débito cardíaco. Esse achado foi consistente entre todos os subgrupos da terapia de base (incluindo terapia de infusão de prostaciclina) (4). Em um ensaio clínico de fase 3 no qual sotatercepte ou placebo foi adicionado à terapia de base padrão, os pacientes que receberam sotatercepte demonstraram melhora significativa no teste de caminhada de 6 minutos em 24 semanas. Pacientes randomizados que receberam sotatercepte também demonstraram melhora significativa na resistência vascular pulmonar, nos níveis de NT-proBNP, na qualidade de vida, no risco de morte e na classe funcional da Organização Mundial da Saúde (OMS) (5).

A via inflamatória é alvo do seralutinibe, um inibidor de quinase de pequenas moléculas que trata a hipertrofia e a proliferação de células musculares lisas da artéria pulmonar, bem como a inflamação perivascular que ocorre na HAP. O seralutinibe é um potente inibidor do receptor alfa e beta do fator de crescimento derivado, do receptor do fator estimulador de colônias 1, e do kit de receptores do fator de crescimento de mastócitos/células-tronco (6). Em um estudo de fase 2, quando o seralutinibe foi administrado a pacientes com HAP de classe funcional II ou III (ver tabela Estado funcional dos pacientes com hipertensão pulmonar), houve uma redução significativa na resistência vascular pulmonar (7).

As diretrizes para a abordagem terapêutica inicial recomendam testes vasoativos no laboratório de cateterismo. Se os pacientes são vaso-reativos, deve-se tratá-los com um bloqueador dos canais de cálcio. Pacientes que não estão vasorreativos devem ser tratados com base em sua classe funcional (ver tabela Estado funcional dos pacientes com hipertensão pulmonar). Pacientes que são da classe funcional IV da OMS com achados de alto risco como dor torácica ou síncope devem ser iniciados em terapia combinada com prostaciclina intravenosa ou subcutânea mais ambrisentana (ERA) e tadalafila (PDE5) (8). Pacientes com classe funcional IV da OMS sem características de alto risco devem iniciar a terapia combinada com ambrisentana e tadalafila ou macitentana (ERA) e tadalafila. (9, 10).

Com raras exceções, a terapia combinada é geralmente preferida em pacientes com hipertensão pulmonar do Grupo 1 e do Grupo 4 e é apoiado por um crescente corpo de evidências. Por exemplo, em um estudo randomizado comparando a eficácia da monoterapia com 10 mg de ambrisentano oral e 40 mg de tadalafila oral com a terapia combinada desses mesmos 2 medicamentos todos tomados uma vez ao dia, a terapia combinada reduziu significativamente os níveis de NT-proBNP e aumentou as distâncias de caminhada de 6 minutos e a porcentagem de respostas clínicas satisfatórias (11). Além disso, resultados clínicos adversos (morte, hospitalização, progressão da doença ou resultado ruim a longo prazo) foram menores com a terapia combinada do que com a monoterapia. Esse exemplo corrobora o direcionamento de múltiplas vias iniciando o tratamento da HAP com terapia combinada. Contudo, os inibidores da fosfodiesterase 5 não podem ser combinados com o riociguat (um estimulante solúvel da guanilato ciclase) porque ambas as classes de medicamento aumentam os níveis de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) e a combinação pode levar à uma perigosa hipotensão. Os pacientes com insuficiência cardíaca direita grave que têm alto risco de morte súbita podem se beneficiar da terapia precoce com um esquema de combinação contendo um análogo da prostaciclina intravenosa ou subcutânea (geralmente em combinação com um inibidor de PDE5 e uma ARE).

O estudo SERAPHIN demonstrou uma redução significativa na morbidade e mortalidade com o uso de macitentano, que pode ser administrado isoladamente ou como terapia de base para a HAP (principalmente inibidores da fosfodiesterase 5) (12). No ensaio PATENT-1, o riociguat aumentou a distância da caminhada de 6 minutos, diminuiu a resistência vascular pulmonar e melhorou a classe funcional quando utilizado como uma terapia combinada sequencial em pacientes que estão recebendo um antagonista do receptor de endotelina ou análogo da prostaciclina (e também quando utilizado como monoterapia) (13). O estudo FREEDOM-EV descobriu que a adição de treprostinil oral à monoterapia basal com um ARE ou inibidor de PDE5 foi mais eficaz do que o placebo em reduzir a piora clínica, reduzir o NT-proBNP, melhorar a classe funcional e melhorar a distância percorrida em 6 minutos (14).

A morbidade e a mortalidade são mais baixas com selexipague (um agonista da via da prostaciclina) do que com placebo quando o selexipague é combinado com um inibidor de PDE 5, um ARE ou ambos (15, 16). Entretanto, estudos sugerem que a terapia tripla inicial combinando macitentana, tadalafila e selexipag não melhora a resistência vascular pulmonar ou a hemodinâmica mais do que a terapia dupla inicial apenas com macitentana e tadalafila (9). Em certos contextos clínicos em pacientes com HAP idiopática, hereditária, induzida por toxina ou doença reumática sistêmica ou associada à doença HAP, recomenda-se a adição de selexipague para pacientes que recebem terapia oral dupla com ARE/inibidor de PDE5 (17).

Às vezes, subgrupos específicos são tratados de maneira diferente. Foram estudados análogos da prostaciclina, antagonistas dos receptores da endotelina e estimuladores da guanilato ciclase principalmente na HAP idiopática; mas esses medicamentos devem ser utilizados com cautela (considerando o metabolismo dos fármacos e as interações farmacológicas) em pacientes com HAP devido à doença reumática sistêmica, HIV ou hipertensão portopulmonar. Deve-se evitar vasodilatadores em pacientes com HAP decorrente de doença veno-oclusiva pulmonar devido ao risco de edema pulmonar catastrófico (18).

O transplante pulmonar oferece a única esperança de cura, mas tem alta morbidade em virtude dos problemas de rejeição (síndrome da bronquiolite obliterante) e infecção. A taxa de sobrevida em 5 anos é de 50% (19). O transplante pulmonar é reservado para pacientes com doença de classe IV (definida como dispneia associada a atividades mínimas, resultando em limitações como levantar do leito ou sentar em uma cadeira) ou com doença cardíaca congênita complexa, para os quais todas as terapias falharam, e que atendem a outros critérios de saúde para serem candidatos ao transplante.

Terapias adjuvantes para tratar insuficiência cardíaca, incluindo diuréticos, são necessárias para muitos pacientes. A maioria dos pacientes deve receber varfarina, a menos que contraindicada.

O tratamento primário envolve o manejo da enfermidade subjacente. Os pacientes com doença do lado esquerdo do coração podem precisar de cirurgia para a doença valvular. Nenhum estudo multicêntrico demonstrou benefício do uso de terapias específicas para HAP para hipertensão pulmonar secundária à doença cardíaca esquerda. Portanto, não se recomenda o uso desses medicamentos em pacientes do grupo 2. Entretanto, demonstrou-se que o treprostinil inalatório, um análogo da prostaciclina, melhora a capacidade de exercício.

Pacientes com doenças pulmonares e hipóxia se beneficiam da suplementação de oxigênio, bem como do tratamento da doença primária. Não há evidências conclusivas que apoiam o uso de vasodilatadores pulmonares na doença pulmonar obstrutiva crônica. Demonstrou-se que o treprostinil inalatório melhora a capacidade de exercício em pacientes com hipertensão pulmonar secundária à doença pulmonar intersticial (20). Em geral, o uso de riociguat e AREs é contraindicado na hipertensão pulmonar secundária à doença pulmonar intersticial devido ao aumento dos eventos adversos em ensaios clínicos (21, 22).

O tratamento de primeira linha para os pacientes com hipertensão pulmonar grave secundária à doença tromboembólica crônica é a intervenção cirúrgica com tromboendarterectomia pulmonar. Sob circulação extracorpórea, disseca-se o trombo endotelializado e organizado ao longo da vasculatura pulmonar em um procedimento mais complexo que a embolectomia cirúrgica. Esse procedimento cura a hipertensão pulmonar em uma porcentagem substancial de pacientes e restaura a função cardiopulmonar; a mortalidade operatória em centros de alto volume de atendimento é < 5% (23). Angioplastia pulmonar com balão é outra opção intervencionista. Só se deve realizar esse procedimento em centros especializados para pacientes sintomáticos que não são elegíveis para endarterectomia pulmonar. Riociguat melhorou a capacidade de exercício e a resistência vascular pulmonar em pacientes que não são candidatos à cirurgia ou para os quais a relação risco/benefício é muito alta (13). Macitentan também demonstrou melhorar a resistência vascular pulmonar, o desempenho no teste de caminhada de 6 minutos e os níveis de NTproBNP em pacientes inoperáveis com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (24). Macitentan também demonstrou segurança quando utilizado em combinação com outros tratamentos para HAP, incluindo riociguat (25).

Os pacientes com doença falciforme que têm hipertensão pulmonar são tratados de maneira agressiva utilizando hidroxiureia, agentes quelantes de ferro e suplemento de oxigênio, conforme indicado. Nos pacientes sintomáticos com resistência vascular pulmonar elevada e pressão em cunha da artéria pulmonar normal confirmada por cateterismo do coração direito (semelhante à fisiopatologia da HAP), pode-se considerar a terapia seletiva de vasodilatador pulmonar (com epoprostenol ou um antagonista do receptor de endotelina). O sildenafil aumenta a incidência de crises dolorosas em pacientes com doença falciforme e, portanto, só deve ser utilizado se os pacientes tiverem crises vaso-oclusivas limitadas e forem tratados com hidroxiureia ou terapia de transfusão.

1. 1. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 334(5):296–301, 1996. doi: 10.1056/NEJM199602013340504

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