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Doença mista do tecido conjuntivo (DMTC)

PorKinanah Yaseen, MD, Cleveland Clinic
Reviewed ByKaren McKoy, MD, MPH, Harvard Medical School
Revisado/Corrigido: modificado nov. 2024
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Visão Educação para o paciente
A doença mista do tecido conjuntivo é uma síndrome incomum e bem definida, caracterizada por manifestações clínicas sobrepostas de lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica e polimiosite, associadas a títulos muito elevados de anticorpos antinucleares circulantes contra um antígeno ribonucleoproteico (RNP). São comuns edema das mãos, síndrome de Raynaud, poliartralgia, miopatia inflamatória, hipomotilidade esofágica e doença pulmonar intersticial. O diagnóstico é dado pela combinação de características clínicas, anticorpos ao antígeno RNP e ausência de anticorpos específicos para outras doenças reumáticas sistêmicas. O tratamento varia de acordo com a gravidade da doença e o órgão comprometido, mas geralmente é feito com corticoides e imunossupressores adicionais.

Recursos do assunto

A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) ocorre em todo o mundo e em todas as raças, com pico de incidência na adolescência. É relatada com mais frequência em mulheres do que em homens (1).

A causa da doença mista do tecido conjuntivo é desconhecida. Em muitos pacientes, a doença evolui para esclerose sistêmica clássica ou lúpus eritematoso sistêmico (LES). Assim, há uma falta de consenso entre alguns especialistas de que a DMTC deva ser considerada uma doença distinta.

Referência geral

  1. 1. Gunnarsson R, Molberg O, Gilboe IM, Gran JT; PAHNOR1 Study Group. The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):1047-1051. doi:10.1136/ard.2010.143792

Sinais e sintomas da doença mista do tecido conjuntivo

A síndrome de Raynaud (fenômeno de Raynaud) pode preceder as outras manifestações em anos. Frequentemente, as primeiras manifestações assemelham-se às de SLE inicial, escleroderma, polimiosite ou artrite reumatoide. Muitos pacientes parecem ter, inicialmente, tecido conjuntivo indiferenciado. As manifestações da doença podem evoluir e disseminar-se, e o padrão clínico mudar ao longo do tempo (1).

Edema difuso inicial nas mãos é típico, mas não universal. Os achados cutâneos incluem pérnio (frieiras), lesões discoides e exantema malar semelhantes àqueles do LES. Pode haver alterações cutâneas sistêmicas difusas do tipo esclerose, bem como necrose isquêmica ou ulceração nas pontas dos dedos.

Quase todos os paciente têm poliartralgias, e 75% deles têm artrite. Frequentemente, a artrite não é deformante, mas as alterações erosivas e as deformidades similares às encontradas na artrite reumatoide (p. ex., deformidade em botoeira e em pescoço de cisne) podem estar presentes.

É comum fraqueza dos músculos proximais, tipicamente nas pessoas com níveis elevados de enzimas musculares (p. ex., creatinoquinase [CK]).

A dismotilidade gastrointestinal também é relatada na DMTC, semelhante à esclerose sistêmica.

O comprometimento renal (mais comumente a nefropatia membranosa) ocorre em cerca de 25% dos pacientes, sendo tipicamente leve; o comprometimento grave, com morbidade ou mortalidade, é atípico na doença mista do tecido conjuntivo.

Os pulmões são afetados em até 75% dos pacientes com doença mista do tecido conjuntivo. Derrames pleurais e a doença pulmonar intersticial são as manifestações pulmonares mais comuns; a hipertensão pulmonar é uma causa importante de morte e ocorre em até 13% dos casos. (2).

Pericardite é uma característica comum. Miocardite grave levando a insuficiência cardíaca é incomum, mas pode ocorrer.

A síndrome de Sjögren pode se desenvolver.

Referência sobre sinais e sintomas

  1. 1. Ortega-Hernandez OD, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease: an overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012;26(1):61-72. doi:10.1016/j.berh.2012.01.009

  2. 2. Wigley FM, Lima JA, Mayes M, McLain D, Chapin JL, Ward-Able C. The prevalence of undiagnosed pulmonary arterial hypertension in subjects with connective tissue disease at the secondary health care level of community-based rheumatologists (the UNCOVER study). Arthritis Rheum. 2005;52(7):2125-2132. doi:10.1002/art.21131

Diagnóstico da doença mista do tecido conjuntivo

  • Testes para anticorpos antinucleares (ANA) e anticorpos contra antígenos nucleares extraíveis, incluindo anticorpos contra ribonucleoproteína U1, Smith e DNA de cadeia dupla

  • O envolvimento de um órgão é determinado conforme indicado clinicamente

Embora a apresentação clínica da DMTC seja heterogênea, deve-se suspeitar quando características sobrepostas estão presentes em pacientes que parecem ter lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerose sistêmica ou polimiosite. Uma minoria significativa de pacientes pode evoluir para uma doença bem definida, como esclerose sistêmica, LES ou miopatia inflamatória alguns anos após o diagnóstico inicial de DMTC (1).

Testes para anticorpos antinucleares (ANA) e anticorpos contra o antígeno da ribonucleoproteína U1 (RNP) são feitos primeiro. Quase todos os pacientes têm títulos altos de ANA por imunofluorescência indireta; o ANA produz um padrão pontilhado. Anticorpos contra o RNP U1 estão presentes, geralmente em títulos muito altos. Os anticorpos contra o componente Smith (Sm) resistente à ribonuclease do antígeno nuclear extraível (anticorpos anti-Sm) e o D NA de cadeia dupla (negativos na doença mista do tecido conjuntivo por definição) são dosados para excluir lúpus eritematoso sistêmico. A presença de anticorpos anti-RNP não é suficiente para realizar o diagnóstico de doença mista do tecido conjuntivo; achados clínicos típicos também são necessários.

Os fatores reumatoides frequentemente estão presentes e os títulos podem ser muito altos. A velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa encontram-se muito altas.

Hipertensão pulmonar deve ser avaliada com testes de função pulmonar e ecocardiografia, como em pacientes com esclerose sistêmica. Outras pesquisas dependerão dos sinais e sintomas; incluindo manifestações de miosite, envolvimento renal ou pulmonar.

Creatina quinase, RM, eletromiograma ou biópsia muscular podem ajudar a confirmar a presença de miosite como parte da DMTC.

Referência sobre diagnóstico

  1. 1. Reiseter S, Gunnarsson R, Corander J, et al. Disease evolution in mixed connective tissue disease: results from a long-term nationwide prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):284. Published 2017 Dec 21. doi:10.1186/s13075-017-1494-7

Tratamento da doença mista do tecido conjuntivo

  • Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ou antimaláricos (p. ex., hidroxicloroquina, cloroquina) para a doença leve

  • Corticoides e outros imunossupressores (p. ex., metotrexato, azatioprina e micofenolato de mofetila) para doença moderada a grave

  • Bloqueadores dos canais de cálcio (p. ex., nifedipina) e, às vezes, inibidores da fosfodiesterase (p. ex., tadalafila) para a síndrome de Raynaud

O tratamento geral e a terapia farmacológica inicial são extrapolados a partir das abordagens utilizadas para outras doenças reumáticas sistêmicas e são orientados pelo fenótipo clínico dominante (i.e., de maneira semelhante à da LES, esclerose sistêmica ou miosite) (1).

Os sintomas em pacientes com doença leve são muitas vezes controlados por AINEs, antimaláricos (p. ex., hidroxicloroquina, cloroquina) ou, às vezes, baixas doses de corticoides.

A maioria dos pacientes com doença moderada ou grave responde aos corticoides, particularmente se tratados precocemente; entretanto, o uso de corticoides deve ser minimizado quando os achados de esclerose sistêmica são marcados para evitar crise renal esclerodérmica. A maioria dos pacientes com doença moderada ou grave também responde a outros imunossupressores (p. ex., metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetil).

Quando há grave envolvimento de órgãos, geralmente são necessárias doses mais altas de corticoides (p. ex., 1 mg/kg de prednisona por via oral uma vez ao dia) e imunossupressores adicionais. Se os pacientes desenvolverem características predominantemente de miosite ou esclerodermia, o tratamento deve seguir o protocolo dessas doenças.

Deve-se tratar os pacientes com síndrome de Raynaud de acordo com os seus sintomas e como tolerarem as alterações de pressão arterial com os bloqueadores dos canais de cálcio (p. ex., nifedipina) e inibidores da fosfodiesterase (p. ex., tadalafila).

Todos os pacientes devem ser atentamente monitorados quanto à arterosclerose. Pacientes submetidos a terapia com corticoides a longo prazo devem receber profilaxia para osteoporose. Se for utilizada terapia imunossupressora combinada, os pacientes devem receber profilaxia para infecções oportunistas, como Pneumocystis jirovecii (ver prevenção de pneumonia por Pneumocystis jirovecii), e vacinas contra infecções comuns (p. ex., pneumonia estreptocócica, influenza, covid-19).

Alguns especialistas encorajam a triagem periódica de hipertensão pulmonar por meio de provas da função pulmonar e/ou ecocardiografia a cada 1 a 2, dependendo dos sintomas.

Referência sobre tratamento

  1. 1. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, Molberg Ø. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30(1):95-111. doi:10.1016/j.berh.2016.03.002

Prognóstico da doença mista do tecido conjuntivo (DMTJ)

A taxa de sobrevida global em 10 anos é de cerca de 96% (1), mas o prognóstico depende muito das manifestações predominantes. Pacientes com características de esclerodermia e polimiosite têm um prognóstico pior. Os pacientes têm risco maior de aterosclerose.

As causas de morte incluem hipertensão pulmonar, insuficiência renal, infarto do miocárdio, perfurações do colo, infecção disseminada e hemorragia cerebral.

Alguns pacientes têm remissões por muitos anos sem tratamento.

Referência sobre prognóstico

  1. 1. Hajas A, Szodoray P, Nakken B, et al. Clinical course, prognosis, and causes of death in mixed connective tissue disease. J Rheumatol. 2013;40(7):1134-1142. doi:10.3899/jrheum.121272

Pontos-chave

  • A DMTC consiste em características de LES, esclerose sistêmica e/ou polimiosite.

  • O paciente tem ANA e anticorpos anti-RNP U1 positivos e anticorpos anti-DNA e anti-Sm negativos, mas a presença de anticorpos anti-RNP não é suficiente para estabelecer o diagnóstico.

  • Deve-se prever hipertensão pulmonar.

  • Tratar doença leve com AINEs ou antimaláricos e doenças mais graves com corticoides e outros imunossupressores.

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