É uma neoplasia dos plasmócitos que produz imunoglobulina monoclonal e invade e destrói o tecido ósseo adjacente. As manifestações comuns incluem lesões líticas nos ossos que provocam dor e/ou fraturas, insuficiência renal, hipercalcemia, anemia e infecções recorrentes. O diagnóstico costuma exigir a demonstração da proteína M (algumas vezes presente na urina e não no soro, mas, em casos raros, inteiramente ausente) e/ou proteinúria de cadeia leve ou excesso de plasmócitos na medula óssea. O tratamento específico na maioria das vezes inclui alguma combinação de quimioterapia convencional, corticoides e um ou mais medicamentos adicionais como inibidores de proteassoma (p. ex., bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe), agentes imunomoduladores (p. ex., lenalidomida, talidomida, pomalidomida), ou anticorpos monoclonais (p. ex., daratumumabe, isatuximabe, elotuzumabe). Abordagens baseadas em anticorpos e células T para direcionar o antígeno de maturação de células B mostraram eficácia. Uma dose alta de melfalano seguida de transplante autólogo de células-tronco do sangue perifério também pode ser utilizada.
(Ver também Visão geral dos doenças plasmocitárias.)
Nos Estados Unidos, o risco ao longo da vida de contrair mieloma múltiplo é 1 em 132 (0,76%) (1). A idade média é cerca de 70 anos. A prevalência em negros é duas vezes maior que em brancos. Há discreta predominância do sexo masculino. A etiologia é desconhecida, embora sejam sugeridos fatores genéticos e cromossômicos, radiação e agentes químicos.
A American Cancer Society estima que em 2024 nos Estados Unidos haverá cerca de 35.780 novos casos de mieloma múltiplo diagnosticados e cerca de 12.540 mortes (1). A sobrevida continua a melhorar com relatos recentes mostrando uma sobrevida média de mais de 10 anos (2).
Referências gerais
1. American Cancer Society. Key Statistics About Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2024.
2. Jew S, Bujarski S, Rgidor B, et al: Clinical outcomes and serum B-cell maturation antigen levels in a real-world unselected population of newly diagnosed multiple myeloma patients. Target Oncol 18(5):735–747, 2023. doi:10.1007/s11523-023-00990-6
Fisiopatologia do mieloma múltiplo
A proteína M (proteína imunoglobulina monoclonal) produzida pelos plasmócitos malignos é IgG em cerca de 50-55% dos pacientes com mieloma e IgA em torno de 20% (1). Desses pacientes, 40% também têm proteinúria de Bence Jones, que consiste em leves cadeias capa (κ) ou lambda (λ) monoclonais livres na urina. Em 15 a 20% dos pacientes, os plasmócitos secretam apenas proteína Bence Jones. Mielomas IgM e IgD são responsáveis por cerca de 1-2% dos casos cada; o mieloma IgD é mais frequente em pacientes de ascendência asiática. O mieloma IgE é extremamente raro.
Raramente, os pacientes não têm proteína M no sangue e urina. Contudo, o ensaio da cadeia leve livre no soro demonstra cadeias leves monoclonais em muitos dos pacientes que anteriormente foram considerados como tendo mieloma não secretor.
Lesões difusas de osteoporose ou osteolíticas discretas estão frequentemente presentes, com os locais mais comuns sendo a pelve, coluna, arcos costais, fêmur, úmero e crânio. As lesões são causadas pela substituição óssea por plasmocitomas em expansão ou por citocinas que são secretadas por plasmócitos malignos que ativam os osteoclastos e suprimem os osteoblastos, levando à perda óssea. As lesões osteolíticas, geralmente, são múltiplas; são ocasionalmente massas intramedulares solitárias. O aumento da perda óssea pode levar à hipercalcemia.
Os plasmocitomas extraósseos solitários são incomuns, mas podem ocorrer em qualquer tecido, em especial no trato respiratório superior.
Em muitos pacientes, insuficiência renal está presente no diagnóstico ou se desenvolve durante o curso da doença. A insuficiência renal tem muitas causas e, mais comumente, resulta da deposição de cadeias leves nos túbulos distais (doença renal associada a mieloma) ou hipercalcemia.
Muitas vezes, os pacientes desenvolvem anemia decorrente de doença renal ou supressão da eritropoese por células cancerígenas. A anemia em pacientes com mieloma múltiplo também pode decorrer de outras causas não relacionadas, como deficiência de ferro ou deficiência de vitamina B12.
Por causa da falta de anticorpos normais e outras disfunções imunológicas, alguns pacientes têm maior suscetibilidade a infecções bacterianas. Infecções virais, especialmente infecções por herpes-zóster, também podem ocorrer como resultado das modalidades de tratamento como inibidores de proteassoma (p. ex., bortezomibe, ixazomibe, carfilzomibe) e anticorpos monoclonais (p. ex., daratumumabe, elotuzumabe, isatuximabe).
A amiloidose ocorre em 10% dos pacientes com mieloma, com mais frequência naqueles com proteínas M do tipo lambda (2).
Expressões variantes do mieloma múltiplo ocorrem (ver tabela Expressões variantes de mieloma múltiplo).
Expressões variantes de mieloma múltiplo
Forma | Características |
|---|---|
Plasmocitoma extramedular | Plasmocitomas fora da medula óssea |
Plasmocitoma ósseo solitário | Plasmocitomas ósseos únicos, que normalmente não produzem M-proteína |
Mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS) | Polineuropatia (polineuropatia inflamatória crônica) Organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia ou linfadenopatia) Endocrinopatia (p. ex., ginecomastia, atrofia testicular) Proteína M Alterações cutâneas (p. ex., hiperpigmentação, excesso de cabelo) |
Mieloma não secretor | Ausência de M-proteína no soro e na urina Ausência de cadeias leves livres elevadas no soro |
Referências sobre fisiopatologia
1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78(1):21-33. doi:10.4065/78.1.21
2. Ríos-Tamayo R, Krsnik I, Gómez-Bueno M, et al. AL Amyloidosis and Multiple Myeloma: A Complex Scenario in Which Cardiac Involvement Remains the Key Prognostic Factor. Life (Basel). 2023;13(7):1518. Publicado em 6 de julho de 2023. doi:10.3390/life13071518
Sinais e sintomas do mieloma múltiplo
Dor óssea persistente (especialmente lombar ou torácica), insuficiência renal e infecções bacterianas recorrentes são os problemas mais comuns na apresentação, mas muitos pacientes são identificados quando exames laboratoriais de rotina mostram nível total de proteína elevado no sangue, proteinúria, anemia inexplicada ou insuficiência renal.
Os sintomas de anemia predominam ou podem ser a única razão para a avaliação em alguns pacientes e poucos têm manifestações da síndrome de hiperviscosidade.
Fraturas patológicas (fragilidade) (isto é, fraturas que ocorrem com trauma mínimo ou mesmo nenhum trauma) são comuns, e o colapso vertebral pode levar à compressão da medula espinal e paraplegia.
Neuropatia periférica, síndrome do túnel do carpo (sobretudo com pacientes com amiloidose), sangramento anormal e sintomas de hipercalcemia (p. ex., polidipsia, desidratação) são comuns.
A linfadenopatia e a hepatosplenomegalia não são raras.
Diagnóstico do mieloma múltiplo
Hemograma completo com plaquetas, esfregaço sanguíneo periférico e perfil bioquímico (nitrogênio da ureia sanguínea, creatinina, cálcio, ácido úrico, lactato desidrogenase [LDH])
Eletroforese de proteínas séricas e urinárias (de uma amostra coletada em 24 horas), seguida de imunofixação; imunoglobulinas quantitativas; e cadeias leves livres séricas.
Radiografias (exame do esqueleto) e tomografia por emissão de pósitrons (PET-TC) ou RM de corpo inteiro
Exame da medula óssea, incluindo citogenética convencional e estudos de hibridização fluorescente in situ (FISH)
Suspeita-se de mieloma múltiplo em pacientes com > 40 anos e dor óssea inexplicada persistente, em particular à noite ou durante o repouso; outros sintomas típicos, alterações laboratoriais inexplicáveis (p. ex., aumento dos níveis de proteína na urina e no sangue, hipercalcemia, insuficiência renal, anemia) ou radiografias mostrando fratura patológica ou lesões líticas.
A avaliação laboratorial envolve exames de sangue de rotina, LDH, beta-2 microglobulina sérica, eletroforese e imunofixação de proteínas séricas e urinárias, e cadeias leves livres séricas. Os pacientes também devem ser submetidos a um exame do esqueleto e uma PET-TC ou RM de corpo inteiro porque esses testes são mais sensíveis à doença óssea do que radiografias. Também é necessário um exame da medula óssea junto com citogenética convencional e estudos de FISH (para revisão, ver referências 1 e 2).
Os exames sanguíneos de rotina compreendem hemograma e perfil bioquímico. Há anemia em 80% dos pacientes, geralmente normocítica-normocrômica com formação de rouleau, que são agregados de 3 a 12 eritrócitos que ocorrem em pilhas (3). As contagens de leucócitos e plaquetas quase sempre são normais. BUN, creatinina sérica, LDH, beta-2 microglobulina e ácido úrico sérico podem estar elevados. O hiato aniônico às vezes é baixo. Hipercalcemia está presente no diagnóstico em cerca de 10%.
Imunofixação e eletroforese de proteínas em uma amostra de soro e uma amostra de urina concentrada de uma coleta de 24 horas são realizadas para identificar, quantificar e caracterizar a proteína M. A eletroforese de proteínas séricas identifica a M-proteína em cerca de 80 a 90% dos pacientes. A maioria dos 10 a 20% restantes é de pacientes com apenas cadeias leves monoclonais livres (proteína de Bence Jones) que podem ser detectadas no sangue utilizando um teste de cadeia leve livre ou na urina utilizando proteína na urina e eletroforese de imunofixação. A proteína monoclonal não é evidente no diagnóstico em uma pequena proporção de pacientes; mas, durante o curso da doença, menos pacientes apresentam evidências de proteína monoclonal.
A eletroforese de imunofixação pode identificar a classe da imunoglobulina da M-proteína (IgG, IgA, ou, raramente, IgD, IgM ou IgE) com frequência pode detectar proteína de cadeia leve se a imunoeletroforese sérica for negativa; a eletroforese de imunofixação é obtida mesmo que o teste sérico seja negativo, se houver forte suspeita de mieloma múltiplo.
A análise da cadeia leve livre no soro com delimitação das proporções kappa e lambda ou diferenças entre as cadeias leves envolvidas e não envolvidas ajuda a confirmar o diagnóstico e também pode ser utilizada para monitorar a eficácia do tratamento e fornecer dados prognósticos.
Mede-se o nível sérico de microglobulina beta-2 se o diagnóstico é confirmado ou se é muito provável e, junto com a albumina sérica, é utilizado como parte do sistema de estadiamento internacional (ver tabela Sistema de estadiamento internacional para mieloma múltiplo). A beta-2 microglobulina é uma pequena proteína na membrana de todas as células. Sua concentração varia diretamente de acordo com a massa tumoral e a gravidade da disfunção renal.
Sistema de estadiamento internacional revisado para mieloma múltiplo
Estágio | Critérios |
|---|---|
I | Microglobulina beta-2 < 3,5 mcg/mL (< 297 nmol/L) e Albumina sérica ≥ 3,5 g/dL (≥ 35 g/L) LDH normal Anomalias citogenéticas de risco padrão de acordo com a FISH* |
II | Sem estágio I ou III |
III | Microglobulina beta-2 ≥ 5,5 mcg/mL (≥ 466 nmol/L) e Anormalidades citogenéticas de alto risco por FISH† e/ou LDH alto |
* Anormalidades citogenéticas de risco padrão são t(11; 14), t(6; 14) e trissomias. | |
† Anormalidades citogenéticas de alto risco consistem em t(4; 14), t(14; 16) ou 17p-. | |
FISH = hibridização fluorescente in situ. | |
Data from Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33(26):2863-2869. doi:10.1200/JCO.2015.61.2267 | |
Radiografias incluem exame do esqueleto (isto é, radiografia simples do crânio, ossos longos, coluna vertebral, pelve e arcos costais). Lesões líticas em saca-bocado ou osteoporose difusa estão presentes em aproximadamente 80% dos casos (3). As cintilografias ósseas habitualmente não são úteis. RM de corpo inteiro pode fornecer detalhes adicionais e é obtida se houver locais de dor ou sintomas neurológicos. Exames de imagem PET- CT fornecem informações prognósticas e ajudar a determinar se os pacientes têm plasmocitoma solitário ou mieloma múltiplo.
Aspiração ebiópsia da médula óssea são feitos e revelam bainhas ou agregados de plasmócitos; o mieloma é diagnosticado quando ≥ 10% das células são desse tipo. No entanto, o envolvimento da medula é inconsistente; portanto, algumas amostras de pacientes com mieloma podem mostrar < 10% de plasmócitos. Ainda assim, a porcentagem de plasmócitos na medula óssea raramente é normal. A morfologia dos plasmócitos não se correlaciona à classe da imunoglobulina sintetizada. Estudos cromossômicos sobre a medula óssea (p. ex. utilizando hibridização in situ fluorescente [FISH] e imuno-histoquímica) podem revelar anormalidades cariotípicas nos plasmócitos que podem influenciar as escolhas de tratamento e são associadas às diferenças na sobrevida.
O diagnóstico e a diferenciação de outras neoplasias (p. ex., carcinoma metastático, linfoma e leucemia) e gamopatia monoclonal de significado indeterminado geralmente requerem múltiplos critérios:
Células clonais de medula óssea no plasma ou plasmocitoma
Proteína M no plasma e/ou na urina
Órgãos prejudicados (hipercalcemia, insuficiência renal, anemia ou lesões ósseas)
No pacientes com M-proteína sérica, o mieloma é indicado por proteinúria de Bence Jones > 200 mg/24 horas, ou cadeias leves livres séricas anormais, lesões osteolíticas (sem evidência de carcinoma metastático ou doença granulomatosa) e bainhas ou agregados de plasmócitos na medula óssea.
Referências sobre diagnóstico
1. Sive J, Cuthill K, Hunter H, Kazmi M, Pratt G, Smith D and on behalf of British Society of Haematology: Guidelines on the diagnosis, investigation and initial treatment of myeloma: a British Society for Haematology/UK Myeloma Forum Guideline. Brit J Haematol 193:245–268, 2021. doi:10.1111/bjh.17410
2. Rajkumar SV: Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 97(8):1086-1107, 2022. doi:10.1002/ajh.26590
3. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78(1):21-33. doi:10.4065/78.1.21
Tratamento do mieloma múltiplo
Quimioterapia convencional e corticoides para pacientes com sintomas
Terapia adicional com imunomoduladores e anticorpos monoclonais
Talvez transplante autólogo de células-tronco
Possivelmente radioterapia em áreas sintomáticas específicas que não respondem à terapia sistêmica
Tratamento das complicações, p. ex., anemia, hipercalcemia, disfunção renal, infecções e doença óssea
Tratamento da doença recidivante ou refratária com agentes imunomoduladores, anticorpos monoclonais, inibidores de proteassoma e novos tratamentos celulares
A terapia envolve o tratamento direto das células malignas em pacientes sintomáticos e naqueles com disfunção de órgão relacionada a mieloma (anemia, disfunção renal, hipercalcemia ou doença óssea).
Entre os pacientes que se apresentam inicialmente sem disfunção orgânica, os fatores de risco para a necessidade de tratamento rápido do mieloma incluem
> 60% de plasmócitos na medula óssea
> 1 lesão na RM
Níveis séricos de cadeia leve > 100 mg/L
Considera-se que os pacientes com esses fatores de risco têm mieloma ativo e exigem tratamento imediato, embora o tratamento precoce desses pacientes não demonstre melhorar sua sobrevida geral. Pacientes sem esses fatores de risco ou disfunção de órgão alvo provavelmente não se beneficiam do tratamento imediato, que quase sempre é mantido em suspenso até a ocorrência de sinais e sintomas ou complicações.
Tratamento de células malignas
Quimioterapia convencional, consistindo em melfalana oral e prednisona administrada em ciclos de 4 a 6 semanas durante 8 a 12 ciclos com avaliação mensal da resposta, foi o tratamento inicial do mieloma múltiplo. Mas os resultados podem ser melhores com a adição de um inibidor de proteassoma (p. ex., bortezomibe, carfilzomibe ou ixazomibe) ou um agente imunomodulador (lenalidomida, talidomida).
Outros agentes quimioterápicos, como ciclofosfamida, bendamustina, doxorrubicina e doxorrubicina peguilada lipossomal (doxorrubicina lipossômica), também são mais eficazes quando combinados a um agente imunomodulador (talidomida, lenalidomida ou bortezomibe). Há melhor sobrevida quando o tratamento inicial inclui bortezomibe e lenalidomida mais corticoides.
A adição de um anticorpo monoclonal anti-CD38, seja daratumumabe ou isatuximabe, ao bortezomibe e à dexametasona com ou sem lenalidomida como parte do tratamento inicial parece melhorar os resultados (1).
Resposta ao tratamento (ver tabela Definição da resposta ao tratamento do câncer) é indicado por
Diminuição da proteína M sérica e urinária
Diminuição dos níveis da cadeia leve livre sérica envolvida
Aumento do número de eritrócitos
Melhora da função renal em pacientes com insuficiência renal
Normalização dos níveis de cálcio entre aqueles com níveis elevados
Diminuição da dor óssea
Diminuição da fadiga
O transplante autólogo de células-tronco pode ser considerado para pacientes com funções cardíaca, hepática, pulmonar e renal adequadas, em particular para aqueles em que a doença é estável ou responde após vários cursos de quimioterapia convencional. Contudo, as opções de farmacoterapia são altamente eficazes e podem tornar a necessidade de transplante menos frequente ou completamente desnecessária. Estudos clínicos mostram sobrevida sem progressão mais longa, mas nenhuma melhora na sobrevida geral quando os pacientes são submetidos a transplante de células-tronco como parte da terapia inicial (2).
O transplante de células-tronco alogênicas após quimioterapia não ablativa (p. ex., baixa dose de ciclofosfamida e fludarabina) ou baixa dose de radioterapia pode produzir sobrevida de 5 a 10 anos livre de mieloma em alguns pacientes. Contudo, o transplante alogênico de células-tronco com quimioterapia mieloablativa ou não mieloablativa permanece experimental devido à alta morbidade resultante da doença enxerto versus hospedeiro.
Tratamento de mieloma recidivado ou refratário
Para pacientes com mieloma recidivante ou refratário, combinações eficazes incluem
Corticoides
Um inibidor de proteassoma (bortezomibe, ixazomibe, carfilzomibe)
Um agente imunomodulador (talidomida, lenalidomida, pomalidomida)
Um anticorpo monoclonal (daratumumabe, isatuximabe, elotuzumabe)
Esses medicamentos geralmente são combinados com outros agentes eficazes com os quais o paciente ainda não foi tratado.
Os pacientes com remissão prolongada possam responder ao novo tratamento com o mesmo esquema que promoveu a remissão inicial. Os pacientes que não respondem a uma dada combinação de medicamentos podem responder quando outro medicamento da mesma classe (p. ex., inibidores de proteassomas, imunomoduladores, quimioterápicos) for utilizado.
Os anticorpos monoclonais direcionados às proteínas nas células do mieloma também podem ser altamente eficazes no mieloma recidivante ou refratário. Os anticorpos monoclonais disponíveis incluem aqueles que têm como alvo
CD38 (daratumumabe, isatuximabe)
Sinalização da molécula de ativação linfocítica F7 (SLAMF7 — elotuzumabe)
Esses anticorpos monoclonais melhoram a eficácia de outros medicamentos utilizados para tratar mieloma múltiplo, incluindo os agentes imunomoduladores talidomida, lenalidomida e pomalidomida, e os inibidores do proteassoma bortezomibe e carfilzomibe (3, 4). Entretanto, o tratamento com qualquer um desses anticorpos monoclonais e somente dexametasona é eficaz em muitos pacientes, especialmente aqueles cuja progressão da doença é marcada apenas pelo aumento dos marcadores tumorais medidos. Essa abordagem evita os efeitos adversos de medicamentos adicionais.
Quando combinados com outros medicamentos ativos para mieloma, especialmente bortezomibe, os seguintes medicamentos são especialmente eficazes:
Inibidor seletivo da exportação nuclear selinexor
Panobinostato, um inibidor da histona desacetilase
Tratamentos imunológicos eficazes que têm como alvo o antígeno de maturação de células B (BCMA) estão disponíveis. Os tratamentos incluem
Terapias celulares para mieloma, incluindo terapias com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) idecabtageno, vicleucel e ciltacabtageno autoleucel
Anticorpos biespecíficos que também têm como alvo o CD3 em células T (teclistamab e elranatamab) (5, 6)
Anticorpo biespecífico que tem como alvo o receptor acoplado à proteína G, classe C, grupo 5, membro D (GPRC5D) em múltiplas células do mieloma e também CD3 (talquetamabe) (6)
Embora esses tratamentos sejam eficazes, eles podem provocar efeitos adversos agudos significativos (síndrome da liberação de citocinas, problemas neurológicos), alto risco de infecções graves em curso e cânceres secundários.
O inibidor oral de BCL-2 venetoclax demonstrou ser eficaz para tratar pacientes cujas células do mieloma mostram o marcador genético t(11;14) e pode ser combinado com inibidores de proteassoma e anticorpos monoclonais (7).
Terapia de manutenção
A terapia de manutenção tem sido tentada com medicamentos não quimioterápicos, incluindo interferona-alfa, que prolonga a remissão, mas não melhora a sobrevida e seus significantes efeitos adversos associados. Seguindo um regime baseado na resposta dos corticoides, estes, sozinhos, são eficazes no tratamento de manutenção.
A talidomida também pode ser eficaz como tratamento de manutenção, e lenalidomida isoladamente ou combinada com corticoides também é eficaz como tratamento de manutenção. Mas há preocupações quanto a cânceres secundários entre os pacientes que recebem terapia de longo prazo com lenalidomida, especialmente após o transplante autólogo de células-tronco. Assim, o risco de desenvolver cânceres secundários deve ser ponderado em relação à maior sobrevida.
O inibidor do proteassoma oral ixazomibe é eficaz como agente único para tratamento de manutenção. Não se sabe se a combinação de ixazomibe com lenalidomida é mais eficaz.
O papel dos anticorpos monoclonais como terapia de manutenção ainda deve ser definido.
Tratamento das complicações
Além de tratamento direto das células malignas, a terapia também deve ser direcionada para as complicações, que incluem
Anemia
Hipercalcemia
Hiperuricemia
Hiperviscosidade
Infecções
Insuficiência renal
Lesões ósseas
Uma anemia inadequadamente aliviada por quimioterapia pode ser tratada com eritropoetina recombinante. Se a anemia causar sintomas cardiovasculares ou sintomas sistêmicos significativos, realizam-se transfusões de concentrados de eritrócitos. Muitas vezes, os pacientes têm deficiência de ferro por razões não relacionadas ao mieloma e exigem ferro intravenoso. Em pacientes com anemia, deve-se medir periodicamente os níveis séricos de ferro, transferrina e ferritina para monitorar as reservas de ferro e também os níveis de vitamina B12.
Se hiperviscosidade se desenvolve, o que raramente ocorre em pacientes com mieloma, a plasmaférese é indicada.
Tratar a hipercalcemia com salurese vigorosa, bisfosfonatos IV (preferencialmente ácido zoledrônico) após a reidratação e, algumas vezes, calcitonina ou prednisona. Também pode-se utilizar denosumabe para tratar hipercalcemia especialmente entre os pacientes com insuficiência renal grave. Os pacientes devem evitar alimentos contendo cálcio, suplementos de cálcio e vitamina D.
A hiperuricemia pode ocorrer em alguns pacientes com alta carga tumoral e problemas metabólicos subjacentes. Mas a maioria dos pacientes não exige alopurinol. Indica-se alopurinol ou rasburicase para pacientes com altos níveis séricos de ácido úrico ou grande volume tumoral e alto risco de síndrome da lise tumoral com o tratamento.
Infecção é mais provável durante neutropenia induzida por tratamento. Além disso, a infecção pelo vírus herpes-zóster ocorre com frequência nos pacientes tratados com certos fármacos antimieloma, especialmente bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe, bem como os anticorpos monoclonais (daratumumabe, isatuximabe, elotuzumabe). Os tratamentos direcionados à BCMA estão associados a um risco muito alto de infecção grave.
Infecções bacterianas documentadas devem ser tratadas com antibióticos. O uso profilático de antibióticos não é recomendado rotineiramente.
Indica-se o uso profilático de fármacos antivirais (p. ex., aciclovir, valganciclovir, fanciclovir) para pacientes que recebem um inibidor de proteassoma (bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe), um anticorpo monoclonal (daratumumabe, isatuximabe, elotuzumabe), um anticorpo biespecífico (teclistamabe, elranatamabe, talquetamabe) ou terapia com células T CAR (idecabtageno vicleucel, ciltacabtageno autoleucel).
Imunoglobulina profilática IV pode reduzir o risco de infecção, mas é geralmente reservada para pacientes com baixos níveis de imunoglobulina não envolvida e infecções recorrentes frequentes.
A vacina pneumocócica e vacina contra influenza são indicadas para evitar infecções, embora não sejam eficazes na maioria dos pacientes por causa da imunodeficiência relacionada com a doença e o tratamento. O uso de vacinas vivas não é recomendado em pacientes com sistema imunitário comprometido. Para prevenir infecção por herpes-zóster, pode-se administrar a vacina contra zóster recombinante não viável, embora sua eficácia seja limitada.
O comprometimento renal muitas vezes pode ser melhorado com hidratação adequada. Mesmo pacientes com proteinúria de Bence Jones maciça prolongada (≥ 10 a 30 g/dia) podem ter a função renal intacta se mantiverem o débito urinário > 2.000 mL/dia. A desidratação combinada com contraste hiperosmolar intravenoso alto pode precipitar a insuficiência renal oligúrica aguda em pacientes com proteinúria de Bence Jones. A troca plasmática pode ser eficaz em alguns casos. Deve-se evitar medicamentos nefrotóxicos. Tratamento rápido e agressivo do mieloma subjacente para reduzir os níveis da imunoglobulina monoclonal nefrotóxica é importante para reverter essa condição.
Lesões esqueléticas requerem medidas de suporte. Manutenção da deambulação e suplementação de cálcio e vitamina D, como indicado, ajudam a preservar a densidade óssea em pacientes sem hipercalcemia relacionada à doença. Os níveis de vitamina D devem ser medidos no momento do diagnóstico e periodicamente e a dose de vitamina D deve ser ajustada de acordo com os resultados. Doses analgésicas e paliativas de radioterapia (18 a 24 gray) podem aliviar a dor óssea. Contudo, a radioterapia pode causar toxicidade significativa e, como ela suprime a médula óssea, prejudicar a capacidade de o paciente receber doses citotóxicas de quimioterapia sistêmica.
A maioria dos pacientes, especialmente aqueles com lesões líticas e osteoporose ou osteopenia generalizadas, deve também receber bisfosfonato IV (pamidronato ou ácido zoledrônico). Bisfosfonatos reduzem as complicações esqueléticas, diminuem a dor óssea e podem ter efeito antitumoral. Para pacientes com insuficiência renal potencialmente reversível decorrente de mieloma, mas não relacionada à hipercalcemia ou com reações à infusão contínuas após infusão de bisfosfonato, uma opção é o denosumabe mensal (administrado por via subcutânea) que, contrariamente aos bisfosfonatos, não é eliminado pelos rins e não causa reações à infusão. Tanto os bisfosfonatos como o denosumabe podem causar, raramente, osteonecrose da mandíbula. Manter uma saúde bucal excelente e evitar explantes e implantes dentários são importantes para minimizar o risco dessa complicação.
Referências sobre tratamento
1. Abdallah N, Kumar SK. Daratumumab in untreated newly diagnosed multiple myeloma. Ther Adv Hematol 2019;10:2040620719894871. doi:10.1177/2040620719894871
2. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med 2022;387(2):132-147. doi:10.1056/NEJMoa2204925
3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;375(8):754-766. doi:10.1056/NEJMoa1606038
4. Arnall JR, Maples KT, Harvey RD, et al. Daratumumab for the treatment of multiple myeloma: A review of clinical applicability and operational considerations. AnnalsPharmacother 2022;56(8):927-940. doi: 10.1177/10600280211058754
5. Yang J, Zhou W, Li D, et al. BCMA-targeting chimeric antigen receptor T-cell therapy for multiple myeloma. Cancer Lett 2023;553:215949. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215949
6. Lee H, Neri P, Bahlis NJ. BCMA- or GPRC5D-targeting bispecific antibodies in multiple myeloma: efficacy, safety, and resistance mechanisms. Blood 2024;143(13):1211-1217. doi: 10.1182/blood.2023022499
7. He W, He F, Hu H. Efficacy and safety of venetoclax-based regimens in relapsed or refractory multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of prospective trials. Ann Med 2023;55(1):1029-1036. doi:10.1080/07853890.2023.2186480
Prognóstico para mieloma múltiplo
Embora o mieloma múltiplo seja progressivo e permaneça incurável, a sobrevida geral média melhorou para mais de 11 anos em pacientes não selecionados em um estudo recente (1)
Sinais prognósticos desfavoráveis no diagnóstico são estágio mais alto, baixos níveis de albumina sérica, níveis mais altos de microglobulina beta-2 sérica, anomalias citogenéticas específicas nas células tumorais, e níveis mais altos de células malignas no sangue. Pacientes que inicialmente têm insuficiência renal também não evoluem bem, a menos que a função renal melhore com a terapia o que tipicamente acontece com as opções atuais de tratamento.
Como o mieloma múltiplo é, em última análise, fatal, os pacientes podem se beneficiar de discussões sobre a assistência terminal envolvendo médicos, familiares e amigos. Os pontos para discussão podem envolver diretivas antecipadas, uso de tubos de alimentação e alívio de dor.
Referência sobre prognóstico
1. Jew S, Bujarski S, Regidor B, et al. Clinical outcomes and serum B-cell maturation antigen levels in a real-world unselected population of newly diagnosed multiple myeloma patients. Target Oncol 2023;18:735-747. doi: 10.1007/s11523-023-00990-6
Pontos-chave
Neoplasias plasmocitárias produzem imunoglobulina monoclonal que invade e destrói os ossos.
Plasmocitomas e secreção de citocinas em expansão causam múltiplas lesões osteolíticas discretas (geralmente na pelve, coluna vertebral, arcos costais e crânio) e osteoporose difusa; dor, fraturas e hipercalcemia são comuns.
Anemia e insuficiência renal são comuns.
Ocorre amiloidose em cerca de 10%, tipicamente nos pacientes que produzem excesso de cadeias leves lambda.
Realizar eletroforese da proteína no soro e na urina seguida de imunofixação, imunoglobulina quantitativa e medição das cadeias leves livres no soro.
Fazer aspirado e biópsia da medula óssea.
Deve-se tratar os pacientes sintomáticos e aqueles com disfunção de órgãos tratados com farmacoterapia, que pode incluir corticoides, quimioterápicos, inibidores de proteassoma, agentes imunomoduladores, anticorpos monoclonais, inibidores seletivos da exportação nuclear, inibidores de histona desacetilase, e imunoterapias celulares e baseadas em anticorpos direcionadas a antígenos de maturação de células B.
O transplante de células-tronco é uma opção para alguns pacientes, mas opções de farmacoterapia altamente eficazes podem torná-lo desnecessário em outros.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
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