- Visão geral da vasculite
- Doença de Behçet
- Vasculite cutânea
- Granulomatose eosinofílica com poliangiite (GEPA)
- Arterite de células gigantes
- Granulomatose com poliangiite (GPA)
- Vasculite associada à imunoglobulina A (IgAV)
- Poliangiite microscópica (PAM)
- Poliarterite Nodosa (PAN)
- Polimialgia reumática
- Arterite de Takayasu
(Ver também Visão geral da vasculite.)
A incidência da granulomatose com poliangiite (GPA) varia dependendo da população que está sendo estudada. Por exemplo, um grande estudo de coorte no Reino Unido relatou uma incidência de 11,8/milhão de pessoas-ano (1). É mais comum entre pessoas de ascendência europeia, mas pode ocorrer em todos os grupos étnicos e em qualquer idade (2). A média de idade no início é 40 anos.
A causa da granulomatose com poliangiite é desconhecida, embora mecanismos imunológicios possam desempenhar um papel importante. Muitos pacientes com a doença generalizada ativa tem anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).
Referências gerais
1. Pearce FA, Grainge MJ, Lanyon PC, Watts RA, Hubbard RB. The incidence, prevalence and mortality of granulomatosis with polyangiitis in the UK Clinical Practice Research Datalink. Rheumatology (Oxford) 56(4):589-596, 2017. doi:10.1093/rheumatology/kew413
2. Terrier B, Dechartres A, Deligny C, et al. Granulomatosis with polyangiitis according to geographic origin and ethnicity: clinical-biological presentation and outcome in a French population. Rheumatology (Oxford) 56(3):445-450, 2017. doi:10.1093/rheumatology/kew423
Fisiopatologia da granulomatose com poliangiite
Caracteristicamente, os granulomas se formam com células epitelioides histiocíticas e frequentemente com células gigantes multinucleadas. Plasmócitos, linfócitos, neutrófilos e eosinófilos também estão presentes. Inflamação afeta os tecidos e vasos; a vasculite pode ser um pequeno ou grande componente da doença. A micronecrose, geralmente com neutrófilos (microabscessos), ocorre no início da doença. A micronecrose progride até se tornar uma macronecrose. Uma área central de necrose (chamada necrose geográfica) é formada por linfócitos, plasmócitos, macrófagos e células gigantes multinucleadas. Uma zona de proliferação fibroblástica com histiócitos em paliçada pode circundar a área.
Inflamação crônica não específica e necrose do tecido ocorrem no nariz. Os pulmões têm maior probabilidade de apresentar o espectro completo de anormalidades histopatológicas, mas as características diagnósticas não são tipicamente identificadas em pequenas amostras teciduais obtidas por biópsia transbronquial. O achado mais comum no rim é a glomerulonefrite focal crescêntica pauci-imune com necrose e trombose de alças renais ou segmentos maiores do glomérulo. As lesões vasculíticas e granulomas disseminados ocorrem somente ocasionalmente.
Sinais e sintomas da granulomatose com poliangiite
O início de granulomatose com poliangiite pode ser insidioso ou agudo, e o espectro total da doença pode demorar anos para evoluir. Alguns pacientes inicialmente apresentam sintomas no trato respiratório superior e inferior; mais tarde, os rins são afetados. Em outros pacientes, o início das manifestações sistêmicas é relativamente agudo; vários órgãos e sistemas, como o trato respiratório superior, sistema nervoso periférico (causando mononeuropatia múltipla), rins (causando glomerulonefrite) e trato respiratório inferior (causando hemorragia, nódulos pulmonares, cavidades ou uma combinação de sintomas), são afetados simultaneamente.
Trato respiratório superior: dor no seios paranasais, secreção purulenta ou serosanguinolenta e epistaxe podem ocorrer. A mucosa parece granular (como pedras de calçamento) e é friável; úlceras, crostas escuras e grossas e perfuração do septo nasal são comuns. A condrite nasal pode ocorrer com edema, dor e colapso da ponte nasal (sela nasal). Os pacientes podem relatar sinusite recorrente que respondeu inadequadamente ao tratamento com antibióticos múltiplos e que necessitou de uma ou mais operações do seio nasal antes do diagnóstico. Infecção secundária (p. ex., pelo Staphylococcus aureus) pode se desenvolver. Estenose subglótica pode se desenvolver causando sintomas como dor na laringe, rouquidão, dispneia, respiração ofegante e ruído respiratório.
Ouvidos: otite, perda auditiva neurossensorial, vertigem e condrite podem ocorrer. A orelha média, a orelha interna e o processo mastoide são frequentemente afetados.
Olhos: os olhos podem parecer vermelhos e inchados. Inflamação e obstrução do ducto nasolacrimal; conjuntivite, uveíte ou vasculite retiniana também podem ocorrer. Infiltrados inflamatórios no espaço retro-orbital (pseudotumor orbitário) podem causar proptose, compressão do nervo ótico e cegueira. A extensão até os músculos extraoculares leva a diplopia. Se sérios sintomas nos olhos se desenvolverem, a avaliação e tratamento imediatos são necessários para evitar a perda da visão permanente.
Trato respiratório inferior: as manifestações respiratórias são comuns. A inflamação dos brônquios maiores e seus ramos pode causar respiração ofegante localizada, pneumonia pós-obstrutiva e atelectasia. Nódulos únicos ou múltiplos, com ou sem cavitação e infiltrados parênquimais, as vezes causam sintomas como dor no peito, falta de ar e tosse produtiva. Dispneia com infiltrados bilaterais, com ou sem hemoptise, pode indicar hemorragia alveolar e deve ser avaliada imediatamente.
Coração: a doença coronariana pode ocorrer, mas é raro.
Sistema musculoesquelético: os pacientes costumam apresentar mialgia, artralgia ou artrite inflamatória não erosiva.
Pele: pode haver púrpura palpável, nódulos subcutâneos sensíveis, pápulas, livedo reticular ou úlceras.
Sistema nervoso: a vasculite pode causar neuropatia periférica isquêmica, lesões cerebrais ou extensão da inflamação no tecido neural de locais contíguos. Lesões que se originam nos seios nasais ou na orelha média podem se estender diretamente até a área retrofaríngea e base do crânio, levando à neuropatia craniana, proptose, deficiência de argininavasopressina ou meningite.
Rins: sinais e sintomas de glomerulonefrite se desenvolvem. Costuma haver alterações do sedimento urinário e a creatinina sérica pode aumentar rapidamente. Pode ocorrer edema e hipertensão. A glomerulonefrite progressiva rápida, que causa risco à vida, pode se desenvolver.
Sistema venoso: a trombose venosa profunda pode comprometer os membros inferiores, sobretudo quando a granulomatose com poliangiite estiver em atividade.
Outros órgãos: ocasionalmente, uma massa inflamatória ocorre nas mamas, rins, próstatas ou outros órgãos.
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Diagnóstico da granulomatose com poliangiite
Testes laboratoriais de rotina incluindo análise de urina
Testes para anticorpos anticitoplasma de neutrófilos
TC torácica e sinonasal
Biópsia para diagnostico definitivo
Deve-se suspeitar de granulomatose com poliangiite em pacientes com sinais e sintomas respiratórios crônicos e inexplicáveis (incluindo otite média em adultos), particularmente se houver manifestações sugestivas em outros órgãos ou sistemas, especialmente os rins, que também sugiram o distúrbio. Realizam-se testes laboratoriais de rotina, mas testes ANCA e biópsia seletiva dos tecidos envolvidos produzem os achados mais específicos. A biópsia do tecido nasal raramente leva a um diagnóstico definitivo.
Testes laboratoriais de rotina incluem velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação), proteína C reativa, hemograma com diferencial, albumina sérica e proteína total, creatinina sérica, análise de urina, proteína na urina de 24 horas e radiografia do tórax. A TC sinonasal pode mostrar espessamento ou opacificação da mucosa sinusal, perfuração do septo nasal e lesão óssea. A TC de tórax sem contraste deve ser sempre realizada em pacientes com suspeita de doença, pois a radiografia de tórax pode não detectar nódulos, massas e/ou lesões cavitárias. Na maioria dos pacientes com a doença ativa, a velocidade de hemossedimentação e a proteína C reativa são elevadas, e a albumina sérica e a proteína total são reduzidas; anemia, trombocitose e eosinofilia de leve a moderada são às vezes detectadas. Contagem do número de eritrócitos dismórficos e cilindros hemáticos, detectados durante análise de urina, indicam envolvimento glomerular. Proteinúria pode ser detectada. Creatinina sérica pode estar aumentada.
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O teste sorológico para detectar anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) é seguido pelo teste de imunofluorescência e ensaio imunoadsorvente ligado à enzima (ELISA) para procurar anticorpos específicos. Muitos pacientes com doença ativa têm ANCA citoplasmática (c-ANCA), com anticorpos contra proteinase-3 (PR3); esses achados, associados a achados clínicos característicos, sugerem GPA.
Alguns pacientes com outros distúrbios (p. ex., endocardite bacteriana, transtorno por uso de cocaína, lúpus eritematoso sistêmico, amebíase, tuberculose) são positivos para ANCA. Como é mais provável que os exames para doenças raras sejam falsamente positivos quando solicitados para pacientes sem uma alta probabilidade pré-teste para a doença, e o valor preditivo positivo de um teste ANCA positivo é de cerca de 50% (1), a dosagem do ANCA deve ser reservada para pacientes nos quais a probabilidade pré-teste de granulomatose com poliangiite ou outra vasculite associada ao ANCA seja pelo menos moderadamente elevada (p. ex., pacientes com hemorragia alveolar, glomerulonefrite ou mononeuropatia múltipla, além de outras características de poliangiite microscópica ou granulomatose com poliangiite) (2).
Um ANCA positivo não descarta infecção microbacteriana e fúngica; assim, os pacientes com resultados positivos do ANCA e lesões pulmonares cavitárias ainda precisam realizar broncoscopia e culturas adequadas e outros exames para tuberculose e infecção fúngica. Teste (título) para ANCA não deve ser utilizado para orientar o tratamento subsequente. Durante a aparente remissão o ANCA pode aumentar ou os resultados do teste podem mudar de negativo para positivo. Em alguns desses pacientes os sintomas não recidivam; em outros os sintomas recidivam ou pioram logo após o teste ser feito ou durante as próximas semanas, meses ou anos.
Se possível, fazer biópsia para confirmar o diagnóstico da granulomatose com poliangiite. Locais clinicamente anormais devem ser biopsiados primeiro. Biópsia do tecido pulmonar comprometido tem maior probabilidade de revelar achados típicos; a toracotomia de campo aberto oferece o melhor acesso. É feita cultura das biópsias do pulmão ou tecidos nasais para excluir infecção. Biópsia renal mostrando glomerulonefrite pauci-imune focal crescente ou não crescente corrobora fortemente o diagnóstico. Os resultados da biópsia dos vários tecidos também podem proporcionar informação histológica que pode ajudar a guiar o tratamento (p. ex., fibrose renal).
O diagnóstico diferencial é feito com outras vasculites que comprometem pequenos e médios vasos. As infecções, especialmente aquelas resultantes de fungo de crescimento lento ou organismos álcool-ácido resistentes, devem ser excluídas por coloração e cultura dos tecidos amostrados.
Referências sobre diagnóstico
1. McLaren JS, Stimson RH, McRorie ER, Coia JE, Luqmani RA. The diagnostic value of anti-neutrophil cytoplasmic antibody testing in a routine clinical setting. QJM 94(11):615-621, 2001. doi:10.1093/qjmed/94.11.615
2. Guchelaar NAD, Waling MM, Adhin AA, van Daele PLA, Schreurs MWJ, Rombach SM. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev 20(1):102716, 2021. doi:10.1016/j.autrev.2020.102716
Tratamento da granulomatose com poliangiite
Para induzir a remissão no GPA com risco de vida ou órgão, altas doses de corticoides mais rituximabe ou ciclofosfamida
Para induzir remissão na granulomatose com poliangiite menos grave, corticoides e rituximabe ou metotrexato
Para manter a remissão, rituximabe isolado ou outro fármaco como metotrexato, azatioprina ou micofenolato de mofetila (rituximabe junto com algum desses fármacos, algumas vezes com baixa dose de corticoide, se os pacientes tiverem várias recidivas ou a granulomatose com poliangiite for refratária)
Transplante de rim, se necessário
O tratamento da granulomatose com poliangiite depende da gravidade da doença. Uma abordagem multidisciplinar é necessária para doença multiorgânica, frequentemente incluindo um reumatologista, otorrinolaringologista, pneumologista e, às vezes, nefrologista.
Os pacientes que têm manifestações graves com risco à vida ou aos órgãos (p. ex., hemorragia alveolar, glomerulonefrite rapidamente progressiva, mononeuropatia múltipla aguda com envolvimento motor) requerem internação imediata para que o tratamento induza a remissão. Esses pacientes precisam de altas doses de corticoides e rituximabe ou ciclofosfamida. Rituximab, a B cell-depleting monoclonal antibody, is preferred because of the more favorable adverse effect profile compared with cyclophosphamide (1, 2). A eficácia do rituximabe e da ciclofosfamida parece ser semelhante para induzir (3). Quando a ciclofosfamida é utilizada para terapia de indução, após 3 a 6 meses, ela é normalmente substituída por metotrexato semanal em baixa dose (com ácido fólico) ou azatioprina diária para limitar a toxicidade associada à exposição à ciclofosfamida (por exemplo, cistite hemorrágica, câncer de bexiga, infertilidade). O sulfonato de mercaptoetano (mesna) é às vezes administrado para prevenir a cistite quando a formulação IV é utilizada, mas os benefícios dessa abordagem não são comprovados. O avacopano, um antagonista seletivo do receptor C5a do complemento, pode ser utilizado como medicamento adjuvante à terapia padrão, frequentemente reduzindo a exposição aos corticoides (4). Não foi demonstrado que a troca plasmática diminui a incidência da mortalidade ou doença renal em estágio terminal (5).
Para terapia de manutenção,rituximabe é eficaz na redução do risco de recorrência. Em um estudo randomizado que incluiu pacientes com GPA e outras vasculites associadas ao ANCA, os pacientes tratados com rituximabe para terapia de manutenção tiveram menos recidivas e eventos adversos em comparação com aqueles tratados com azatioprina (6). A dose ideal, a frequência das infusões e a duração do tratamento com rituximabe para terapia de manutenção não estão totalmente esclarecidas. Pacientes com recidivas frequentes podem precisar tomar imunossupressores indefinidamente. Em um estudo retrospectivo, as taxas de recidiva foram menores quando o rituximabe foi combinado com metotrexato, azatioprina ou micofenolato de mofetila do que quando o rituximabe foi utilizado isoladamente (7). A administração de um corticoide em dose baixa costuma ser feita para ajudar a manter a remissão.
As terapias de depleção de células B diminuirão acentuadamente a resposta às vacinas por meses após a administração e podem causar hipogamaglobulinemia.
Para doença menos grave, corticoides e metotrexato são utilizados para induzir a remissão. O rituximabe pode ser utilizado em vez do metotrexato. Corticoides são diminuídos para a menor dose possível ou descontinuados.
A irrigação dos seios da face com salina, com ou sem pomada nasal mupirocina 2%, ajuda a minimizar crostas e infecções estafilocócicas secundárias.
O tratamento da estenose subglótica é difícil. Os imunossupressores sistêmicos podem não ser efetivos. A injeção intralesional de corticoides de ação prolongada, com dilatação progressiva branda, acentuadamente melhora resultados e limita a necessidade de traqueostomia.
Os pacientes devem aprender sobre o distúrbio para que as recidivas sejam detectadas no início.
O transplante renal tem sido bem-sucedido; o risco de recaída após o transplante é reduzido quando comparado com o tratamento de manutenção, a diálise (possivelmente devido ao uso de imunossupressores para evitar rejeição).
Referências sobre tratamento
1. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al: 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol 73(8):1366-1383, 2021. doi:10.1002/art.41773
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis [published correction appears in Kidney Int 2024 Jul;106(1):160-163. doi: 10.1016/j.kint.2024.04.003]. Kidney Int 2024;105(3S):S71-S116. doi:10.1016/j.kint.2023.10.008
3. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363:221–232, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909905
4. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCATE Study Group: Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis [published correction appears in N Engl J Med 2024 Jan 25;390(4):388. doi: 10.1056/NEJMx230010]. N Engl J Med 384(7):599-609, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2023386
5. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):622-631, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1803537
6. Smith RM, Jones RB, Specks U, et al: Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 82(7):937-944, 2023. doi:10.1136/ard-2022-223559
7. Sorin B, Samson M, Durel CA, et al: Rituximab plus methotrexate combination as a salvage therapy in persistently active granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford) 61(6):2619–2624, 2022. doi:10.1093/rheumatology/keab791
Prognóstico da granulomatose com poliangiite (GPA)
O prognóstico depende da gravidade e da extensão da doença, como também da rapidez do início do tratamento.
O uso de imunossupressores para doença grave tem melhorado dramaticamente o prognóstico. Com o tratamento, a remissão completa é possível em cerca de 80% dos casos, mas aproximadamente metade recidiva (1); a recidiva pode ocorrer durante a terapia de manutenção para remissão ou depois da suspensão do tratamento (algumas vezes muitos anos mais tarde). Retomar ou aumentar o tratamento geralmente pode controlar a doença. No entanto, 90% dos pacientes apresentam morbilidade importante decorrente da doença e/ou do tratamento.
Referência sobre prognóstico
1. Alberici F, Smith RM, Jones RB, et al. Long-term follow-up of patients who received repeat-dose rituximab as maintenance therapy for ANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2015;54(7):1153-1160. doi:10.1093/rheumatology/keu452
Pontos-chave
Na granulomatose com poliangiite, a vasculite compromete pequenos e médios vasos em qualquer órgão, tipicamente o rim (com glomerulonefrite) e as vias respiratórias superiores e inferiores com significativa inflamação granulomatosa necrosante do parênquima.
As manifestações podem afetar vários sistemas de órgãos e podem incluir sintomas do trato respiratório superior e inferior (p. ex., epistaxe ou secreção nasal recorrente, tosse), seguida de hipertensão e edema (decorrente de envolvimento do rim).
Confirmar o diagnóstico com sorologia de anticorpos anticitoplasma de neutrófilos e biópsia.
As recidivas são comuns e o tratamento pode contribuir para a morbidade.
Induzir a remissão com corticoides mais outro imunossupressor.
Manter a remissão com rituximabe, metotrexato ou azatioprina e reduzir a dose de corticoides.