Granulomatose eosinofílica com poliangiite (GEPA)

A causa da granulomatose eosinofílica com poliangiite é desconhecida. Entretanto, um mecanismo alérgico, com tecido diretamente afetado por produtos de degranulação por eosinófilos e neutrófilos, pode estar envolvido. A ativação dos linfócitos T parece ajudar a manter a inflamação eosinófila. A doença ocorre em pacientes adultos com ataque de asma, rinite alérgica, polipose nasal ou uma combinação deles. Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) estão presentes em 30-40% dos casos (1).

A síndrome tem 3 fases que também podem se sobrepor:

• Prodrômica: essa fase pode persistir por anos. Os pacientes apresentam rinite alérgica, polipose nasal, asma ou uma combinação delas.

• Fase eosinofílica: eosinofilia tecidual ou sanguínea periférica é típica. A apresentação clínica, que pode ser semelhante à síndrome de Löffler, revela pneumonia eosinofílica crônica e gastroenterite eosinofílica.

• Fase vasculítica: desenvolve-se vasculite potencialmente letal. Disfunção de órgão e sintomas sistêmicos (p. ex., febre, mal-estar, perda ponderal, fadiga) são comuns nessa fase.

Entretanto, as fases não acontecem consecutivamente e o intervalo de tempo entre uma e outra varia muito.

Vários órgãos e sistemas podem ser afetados:

• Respiratório: asma, frequentemente com início na idade adulta, ocorre na maioria dos pacientes e tende a ser grave e dependente de corticoides. A sinusite é comum, mas não destrutiva, sem inflamação necrosante grave. Os pacientes podem ter falta de ar. Os infiltrados pulmonares transitórios são comuns.

• Neurológico: manifestações neurológicas são muito comuns. Mononeuropatia múltipla (mononeurite multipla) ocorre em até três quartos dos pacientes. O envolvimento do sistema nervoso central é raro, mas pode incluir hemiparesia, confusão, ataques e coma com ou sem paralisia dos pares cranianos ou evidência de infarto cerebral.

• Cutâneo: a pele é afetada em cerca de um quarto dos pacientes. Nódulos e pápulas aparecem nas superfícies extensoras das extremidades. Eles são causados por lesões granulomatosas extravasculares em paliçada com necrose central. Púrpura ou pápulas eritematosas, devido à vasculite leucocitoclástica com ou sem infiltração eosinofílica proeminente, podem se desenvolver.

• Musculoesquelético: pode ocorrer artralgia, mialgia ou até mesmo artrite.

• Cardíaco: o comprometimento cardíaco, uma das principais causas de mortalidade, compreende a insuficiência cardíaca por miocardite e fibrose endomiocárdica, vasculite da artéria coronária (possivelmente com infarto do miocárdio), valvopatias e pericardite. O achado histopatológico predominante é miocardite eosinofílica.

• Gastrointestinal: até um terço dos pacientes tem sintomas gastrointestinais (p. ex., dor abdominal, diarreia e sangramento, colecistite acalculosa) em decorrência de gastroenterite eosinofílica ou isquemia mesentérica decorrente de vasculite.

• Renal: os rins são afetados com menos frequência do que em outros distúrbios vasculíticos associados a anticorpos anticitoplasma de neutrófilos. Tipicamente, está presente pauci-imune (poucos complexos imunitários, se existirem), glomerulonefrite necrosante segmentar focal com crescente formação; a inflamação eosinofílica ou granulomatosa dos rins é rara.

Vasculite cutânea (membro inferior)

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O envolvimento renal, cardíaco ou neurológico indica um prognóstico pior.

• Critérios clínicos

• Teste de laboratório rotineiros

• Ecocardiografia

• Biópsia

A Chapel Hill Consensus Conference de 2012 (1) definiu a granulomatose eosinofílica com poliangiite (GEPA) como sendo uma inflamação granulomatosa e necrosante rica em eosinófilos, comprometendo o trato respiratório com vasculite necrosante dos pequenos e médios vasos associada a asma e eosinofilia. Os critérios de classificação foram revisados em 2022 pelo American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) e consistem no seguinte (2):

• Asma (+ 3 pontos)

• Pólipos nasais (+ 3 pontos)

• Mononeurite múltipla ou polineuropatia (+ 1 ponto)

• Eosinofilia de > 10% no sangue periférico (+ 5 pontos)

• Evidência histológica de vasculite com eosinófilos travasculares (+ 2 pontos)

• Níveis elevados de anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (cANCA) ou anticorpo anti-proteinase 3 (menos 3 pontos)

• Hematúria (menos 1 ponto)

Um escore ≥ 6 tem sensibilidade de 85% e especificidade de 99%.

O exame visa definir o diagnóstico e a extensão do comprometimento do órgão e diferenciar a GEPA de outras doenças eosinofílicas (p. ex., infecções parasitárias, reações medicamentosas, pneumonia eosinofílica grave, pneumonia eosinofílica crônica, aspergilose broncopulmonar alérgica, síndrome hipereosinofilica). O diagnóstico da granulomatose eosinofílica com poliangiite é sugerido por achados clínicos e resultados de testes de laboratório rotineiros, mas geralmente deve ser confirmado por meio da biópsia de pulmão ou outro tecido afetado.

São realizados exames de sangue e radiografia do tórax, mas os resultados não são diagnósticos. É feito hemograma completo com diferencial para verificar se há eosinofilia que, em alguns pacientes, também pode ser um marcador de atividade da doença. Os exames de IgE e proteína C reativa e velocidade de hemossedimentação (VHS) são feitos periodicamente para avaliar a atividade inflamatória. A urinálise com sedimento urinário e a dosagem de creatinina são feitas para rastrear doença renal e monitorar sua gravidade. Os níveis de eletrólito são medidos.

O teste sorológico é feito e detecta anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) em até 35% dos pacientes; se ANCA é detectada, o teste de imunofluorescência e ensaio imunoadsorvente ligado à enzima (ELISA) é feito para detectar anticorpos específicos. ANCA perinuclear (p-ANCA) com anticorpos contra a mieloperoxidase é o resultado mais comum, mas o ANCA não é um teste sensível específico para GEPA.

Embora utilizados como marcadores de atividade da doença, os níveis de eosinofilia, IgE, ANCA, VHS e proteína C reativa só atingem esta meta e indicam crises com muitas limitações.

A radiografia de tórax frequentemente mostra infiltrados pulmonares transitórios.

Fazer ecocardiograma 2D em todos os pacientes no início e repetir periodicamente em caso de aparecimento sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.

Se possível, a biópsia do tecido afetado mais acessível deve ser feita.

• Corticoides

• Outros imunossupressores (p. ex., rituximabe, ciclofosfamida, mepolizumabe)

Corticoides sistêmicos mais um imunossupressor são a base do tratamento da granulomatose eosinofílica com poliangiite (GEPA) porque o uso isolado de corticoides não costuma sustentar a remissão, mesmo se não há fatores prognósticos ruins. Outros imunossupressores (p. ex., ciclofosfamida, rituximabe, metotrexato, azatioprina) são adicionados. A escolha do imunossupressor depende da gravidade e do tipo de envolvimento do órgão, utilizando os mesmos critérios gerais para o tratamento da granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica. Em um estudo retrospectivo com 41 pacientes com granulomatose eosinofílica com poliangiitetratados com rituximabe, 49% estavam em remissão aos 12 meses e o rituximabe reduziu a necessidade de corticoides (1). Esses resultados podem ser favoravelmente comparados com outros tratamentos.

A ciclofosfamida é preferida para o tratamento do envolvimento cardíaco (2). O envolvimento cardíaco, manifestado por miocardite com insuficiência cardíaca, é a principal causa de morte na GEPA.

Mepolizumabe, um anticorpo monoclonal anti-IL-5, demonstrou diminuir a taxa de recidiva em pacientes com GEPA que não apresentam manifestações orgânicas ou com risco de vida (3). O benefício se deu predominantemente no trato respiratório superior e inferior, incluindo na asma brônquica ativa. O efeito do mepolizumabe é desconhecido em pacientes com manifestações graves, incluindo doença cardíaca. O benralizumabe, outro anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-5, demonstrou ser não inferior ao mepolizumabe nas taxas de remissão da doença e reduz o uso crônico de corticoides (4).