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Carcinoma hepatocelular

(Hepatoma)

PorDanielle Tholey, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University
Reviewed ByMinhhuyen Nguyen, MD, Fox Chase Cancer Center, Temple University
Revisado/Corrigido: mar. 2025
Visão Educação para o paciente

O carcinoma hepatocelular geralmente ocorre em pacientes com cirrose e é comum em áreas onde a infecção pelos vírus das hepatites B e C é prevalente. Em geral, os sinais e sintomas são inespecíficos. O diagnóstico baseia-se em níveis de alfafetoproteína (AFP), exames de imagem e, por vezes, biópsia hepática. Triagem com medidas periódicas de AFP e ultrassonografia é, por vezes, recomendada para pacientes de alto risco. O prognóstico é ruim quando o câncer está avançado ou a função de síntese hepática é ruim, mas para tumores pequenos restritos ao fígado, terapias ablativas, ressecção cirúrgica ou transplante hepático podem ser curativos.

Recursos do assunto

O carcinoma hepatocelular é o tipo mais comum de câncer hepático primário, compreendendo aproximadamente três quartos dos casos nos Estados Unidos, onde a incidência aumentou nas últimas décadas, mas pode ter estabilizado. O carcinoma hepatocelular é mais comum fora dos Estados Unidos, especialmente no leste da Ásia e na África subsaariana, onde a incidência geralmente corresponde à prevalência geográfica da infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB). É aproximadamente duas vezes mais comum em homens do que em mulheres (1, 2).

Referências

  1. 1. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621

  2. 2. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.

Etiologia do carcinoma hepatocelular

Carcinoma hepatocelular é geralmente uma complicação da cirrose.

A presença do vírus B aumenta o risco > 100 vezes entre os portadores do VHB. A incorporação do ácido desoxirribonucleico (DNA, desoxiribonucleic acid) do vírus B no genoma do hospedeiro pode iniciar transformação maligna, mesmo na ausência de cirrose ou hepatite crônica.

Outros transtornos que causam carcinoma hepatocelular incluem cirrose pelo vírus da hepatite C crônica (VHC) crônica, hemocromatose e cirrose alcoólica. Similarmente à infecção por VHB, o carcinoma hepatocelular pode se desenvolver em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica não cirrótica. Os pacientes com cirrose por outras causas também têm maior risco.

Carcinógenos ambientais podem desempenhar um papel; p. ex., acredita-se que a ingestão de alimentos contaminados com aflatoxinas fúngicas contribui para uma alta incidência de carcinoma hepatocelular nas regiões subtropicais.

Sinais e sintomas do carcinoma hepatocelular

Mais comumente, os pacientes são assintomáticos e os tumores são diagnosticados no rastreamento de rotina. Pacientes com carcinoma hepatocelular avançado podem apresentar dor abdominal, perda ponderal, massa no hipocôndrio direito e deterioração hepática inexplicada. Pode ocorrer febre. Ocasionalmente, sangramento tumoral causa ascite (hemorrágica), choque ou peritonite, podendo ser essas as primeiras manifestações do carcinoma hepatocelular. Ocasionalmente, desenvolvem-se atrito hepático ou sopro.

Complicações metabólicas sistêmicas podem ocorrer ocasionalmente, incluindo hipoglicemia, eritrocitose, hipercalcemia e hiperlipidemia. Essas complicações podem, eventualmente, ter tradução clínica.

Diagnóstico do carcinoma hepatocelular

  • Mensuração da alfafetoproteína (AFP)

  • Exame de imagem (TC, ultrassonografia ou RM)

Médicos suspeitam de carcinoma hepatocelular se

  • Descompensação inexplicada de doença hepática crônica se desenvolve.

  • Um exame de imagem pode detectar uma massa hepática incidental, especialmente se os pacientes tiverem cirrose.

No entanto, programas de rastreio permitem que médicos detectem muitos carcinomas hepatocelulares antes de os sintomas se desenvolverem.

O diagnóstico é baseado na elevação da AFP e em um exame de imagem. Em um adulto, AFP elevada significa desdiferenciação de hepatócitos, o que, na maioria das vezes, indica carcinoma hepatocelular; níveis elevados de AFP estão presentes em 40 a 65% desses pacientes (valores > 400 ng/mL [400 mcg/L]). Valores mais elevados são raros, exceto no caso de teratocarcinoma do testículo, um tumor muito menos comum. Valores mais baixos são menos específicos e podem ocorrer com a própria regeneração hepatocelular (p. ex., nas hepatites). Outros exames de sangue, como AFP-L3 (um isômero da AFP) e des-gama-carboxiprotrombina (DCP), são biomarcadores para estratificação de risco do carcinoma hepatocelular. AFP-L3 e DCP têm sensibilidade insuficiente (40 a 62%) para detectar CHC em estágio inicial quando utilizados isoladamente; mas esses biomarcadores oferecem valor diagnóstico adicional à AFP e aos exames de imagem e podem ajudar a esclarecer a etiologia de lesões indeterminadas, dada sua especificidade (81 a 90%) para CHC (1).

Dependendo de preferências e capacidades do local, o primeiro exame de imagem pode ser a TC com contraste, a ultrassonografia, ou a RM. Deve-se solicitar exames de imagem com contraste como um protocolo de fase tripla porque a terceira fase, ou fase de contraste tardio, é essencial para o diagnóstico radiográfico do carcinoma hepatocelular.

Utilizam-se critérios radiográficos conhecidos como LI-RADS (sistema de dados e laudos de imagem do fígado) para diagnosticar carcinoma hepatocelular (carcinoma hepatocelular) com alta sensibilidade a características radiográficas importantes, incluindo a presença de hiper-realce arterial, pseudocápsula ao redor da lesão, eliminação do contraste em imagens de fase tardia e intervalo de crescimento da lesão em relação a uma cintilografia prévia (2).

Se os achados de imagem forem característicos e a AFP, elevada, o diagnóstico é claro. Entretanto, raramente, a biópsia hepática, muitas vezes guiada por ultrassonografia ou TC, é indicada para o diagnóstico definitivo em casos duvidosos.

Estadiamento

Em caso de diagnóstico de carcinoma hepatocelular, a avaliação geralmente inclui TC de tórax sem contraste, exames de imagem da veia porta (se ainda não tiverem sido feitos) por RM ou TC com contraste para excluir trombose. Nos casos de elevação significativa da fosfatase alcalina ou AFP ou tumor bem fora dos critérios de Milan, uma cintilografia óssea é frequentemente utilizada para descartar metástases ósseas.

Vários sistemas podem ser utilizados para estagiar o carcinoma hepatocelular; nenhum é universalmente utilizado. O sistema de estadiamento clássico utilizado em oncologia — tumor/nódulo/metástase (TNM) — é um dos sistemas aplicáveis ao CHC e utiliza critérios como o número e o tamanho dos tumores, além da disseminação linfática e extra-hepática. Outros sistemas de pontuação, incluindo os sistemas de estadiamento Okuda e Barcelona–Clinic Liver Cancer, são mais comumente utilizados porque incluem informações não apenas sobre tamanho, número e disseminação extra-hepática de tumores, mas também sobre a gravidade da doença hepática. Como a gravidade da doença hepática afeta os resultados do carcinoma hepatocelular e a viabilidade das modalidades de tratamento, os critérios de Okuda e Barcelona são mais frequentemente utilizados devido à sua capacidade de orientar o tratamento (3, 4).

Rastreamento

Um crescente número de casos de carcinoma hepatocelular tem sido diagnosticado pelos programas de vigilância. O rastreamento de pacientes com cirrose é recomendado por várias diretrizes da sociedade, incluindo a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (5). Um método comum de triagem é AFP mais ultrassom a cada 6 meses. Entretanto, em pacientes obesos, que apresentam limitação na sensibilidade da ultrassonografia, deve-se considerar alternar entre a ultrassonografia e a RM ou TC para o rastreamento. Muitos especialistas aconselham o rastreamento em portadores do HBV há muito tempo, mesmo na ausência de cirrose. Pacientes com esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (EHADM) agora são reconhecidos como responsáveis por 50% dos casos de carcinoma hepatocelular não cirrótico (6). Entretanto, apesar desse reconhecimento, atualmente nenhum rastreamento formal é recomendado para esses pacientes. O rastreamento está associado a um benefício de sobrevida em pacientes com cirrose de risco baixo e moderado (Child-Turcotte-Pugh A e B). Na prática clínica, também se considera o rastreamento de pacientes com fígado gorduroso e fibrose avançada (5).

Referências sobre diagnóstico

  1. 1. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.

  2. 2. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology. 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304

  3. 3. Brown ZJ, Tsilimigras DI, Ruff SM, et al. Management of Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Surg. 2023;158(4):410-420. doi:10.1001/jamasurg.2022.7989

  4. 4. Maida M, Orlando E, Cammà C, Cabibbo G. Staging systems of hepatocellular carcinoma: a review of literature. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4141-4150. doi:10.3748/wjg.v20.i15.4141

  5. 5. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621

  6. 6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma [published correction appears in J Hepatol. 2019 Apr;70(4):817. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.020]. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019

Tratamento do carcinoma hepatocelular

  • Transplante se os tumores estão dentro dos critérios de Milão (1 tumor < 5 cm ou 3 tumores < 3 cm, sem invasão vascular e com alfa-fetoproteína < 500 mcg/L).

  • Ressecção cirúrgica em pacientes selecionados.

  • Às vezes, terapia ablativa direcionada ao fígado e quimioterapia/imunoterapia sistêmica

O tratamento do carcinoma hepatocelular depende de seu estágio (1) e da gravidade da doença hepática subjacente.

Os critérios de Milão (tumores únicos < 5 cm ou 3 tumores com 3 cm limitados ao fígado, sem invasão microvascular, e AFP < 500 mcg/L) são utilizados para identificar pacientes com carcinoma hepatocelular que são bons candidatos para transplante de fígado (2). O transplante para carcinoma hepatocelular pode ser curativo e parece resultar em um prognóstico tão bom quanto o transplante de fígado realizado para doenças não neoplásicas. As diretrizes de 2023 da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) utilizam os critérios de Milão para a seleção dos candidatos ao transplante hepático (3).

Em pacientes específicos com tumores únicos, sem invasão vascular e sem hipertensão portal, a ressecção cirúrgica é potencialmente curativa, com taxas de sobrevida em 5 anos > 60% (4, 5).

Se o tumor for grande (> 5 cm), é multifocal, invadiu a veia porta ou é metastático (isto é, estágio III ou superior), o transplante não é uma opção imediata. Contudo, com uma combinação de terapia direcionada ao fígado (p. ex., quimioembolização arterial trans-hepática [QETH] e quimioterapia sistêmica), um subconjunto cuidadosamente selecionado de pacientes pode ser reclassificado dentro dos critérios de Milão e então ser elegível para reconsideração para transplante de fígado. O tratamento do carcinoma hepatocelular avançado é melhor se discutido por um conselho multidisciplinar de tumores.

Tratamentos ablativos (p. ex., quimioembolização arterial trans-hepática [TACE], embolização com microesfera de ítrio-90 [radioterapia interna seletiva, ou RTIS], embolização transarterial com gota de eluição de fármaco, ablação por radiofrequência) fornecem um tratamento paliativo e desaceleram o crescimento tumoral; eles são utilizados quando os pacientes estão aguardando o transplante hepático. Para tumores pequenos < 2 cm, a ablação por radiofrequência (ARF) é potencialmente curativa.

Terapias sistêmicas, incluindo imunoterapia, melhoram os resultados do carcinoma hepatocelular. Para carcinomas hepatocelulares avançados, a terapia sistêmica tradicional era com sorafenibe, que melhora apenas modestamente os desfechos (6). Vários agentes quimioterápicos modernos prolongam a sobrevida por mais tempo ou causam menos efeitos adversos que o sorafenibe; esses agentes incluem levatinibe, regorafenibe e agentes de imunoterapia como atezolizumabe mais bevacizumabe ou tremelimumabe mais durvalumabe. Portanto, esses agentes são agora as terapias de primeira linha preferidas em vez de sorafenibe.

A sobrevida livre de progressão é mais alta com lenvatinibe do que com sorafenibe e é uma terapia de primeira linha alternativa.

O atezolizumabe e o bevacizumabe estão disponíveis como terapia combinada para pacientes com carcinoma hepatocelular avançado que não receberam terapia sistêmica prévia. O atezolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado inibidor do checkpoint imunológico (PD-L1), enquanto o bevacizumabe é um anticorpo monoclonal direcionado ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Evidências crescentes apoiam esses medicamentos como terapia de primeira linha para tratamento sistêmico em carcinoma hepatocelular (7, 8), com melhor sobrevida global e taxas de eventos adversos semelhantes com bevacizumabe/atezolizumabe do que sorafenibe, lenvatinibe ou nivolumabe (8). As diretrizes de 2020 da American Society of Clinical Oncology e as diretrizes de 2023 da American Association and Study of Liver Disease HCC recomendam o uso de atezolizumabe e bevacizumabe ou tremelimumabe mais durvalumabe como terapia de primeira linha para pacientes com doença hepática Child-Pugh classe A e status 0–1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (9, 10).

Por causa do maior risco de sangramento com atezolizumabe e bevacizumabe, os pacientes devem ser submetidos a ligadura das varizes antes do início do tratamento. Imunoterapia não é recomendada em pacientes com recidiva do carcinoma hepatocelular após transplante porque a estimulação do sistema imunitário do hospedeiro pode levar a taxas mais altas de rejeição (11). Um novo regime combina tremelimumabe, um antígeno-4 de linfócito T citotóxico (ou "CTLA-4") mais durvalumabe (um anti-PD-L1). No estudo Himalaya, o tremelimumabe mais o durvalumabe melhoraram a sobrevida do que a monoterapia anterior com sorafenibe de primeira linha (12). Essa combinação está disponível para pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável e é frequentemente utilizada como uma alternativa para pacientes com cirrose de classe A na escala de Child-Pugh e excelente estado físico que não podem receber bevacizumabe.

Referências sobre tratamento

  1. 1. Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041

  2. 2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 334(11):693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104

  3. 3. Frenette C, Mendiratta-Lala M, Salgia R, Wong RJ, Sauer BG, Pillai A . ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857. doi:10.14309/ajg.0000000000002857 ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857

  4. 4. Benson AB, D'Angelica MI, Abbott DE, et al. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(5):541-565. Published 2021 May 1. doi:10.6004/jnccn.2021.0022

  5. 5. Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(15):1450-1462. doi:10.1056/NEJMra1713263

  6. 6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857

  7. 7. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745

  8. 8. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al. Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol. 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930

  9. 9. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol. 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672

  10. 10. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621.]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466

  11. 11. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al. The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist. 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659

  12. 12. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070. doi:10.1056/EVIDoa2100070.

Prevenção do carcinoma hepatocelular

Utilização da vacina contra o VHB acaba diminuindo a incidência, especialmente em áreas endêmicas. Prevenir o desenvolvimento de cirrose por qualquer causa (p. ex., por meio de tratamento da hepatite C crônica, detecção precoce da hemocromatose, prevenção e tratamento da síndrome metabólica, ou limitação da ingestão de álcool) também pode ter um efeito significativo.

Pontos-chave

  • O carcinoma hepatocelular normalmente é uma complicação da cirrose e é mais comum em regiões do mundo onde a hepatite B é prevalente.

  • Considerar o diagnóstico se exames físicos ou testes por imagem detectarem um fígado aumentado ou se a doença hepática crônica piorar inesperadamente.

  • Diagnosticar o carcinoma hepatocelular com base nos resultados do nível de AFP e imagem do fígado, e estadiá-lo utilizando TC do tórax sem contraste, imagens da veia porta e, às vezes, cintilografia.

  • Considerar o transplante de fígado se os tumores estão dentro dos critérios de Milão.

  • A prevenção envolve a utilização de uma vacina contra hepatite B e tratamento das doenças que podem causar cirrose.

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