La sindrome nefrotica consiste nell'escrezione urinaria di > 3 g di proteine/die dovuta a una malattia glomerulare con edema e ipoalbuminemia. È più frequente nei bambini e può essere primitiva o secondaria. La diagnosi si ottiene mediante la determinazione del rapporto proteine urinarie/creatinina in un campione random di urine o della proteinuria nelle 24 h; la diagnosi eziologica si basa su anamnesi, esame obiettivo, sierologia e biopsia renale. La prognosi e la terapia dipendono dalla malattia di base.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi glomerulari.)
Eziologia della sindrome nefrotica
La sindrome nefrotica si presenta a ogni età ma ha una prevalenza maggiore nei bambini (soprattutto malattia a lesioni minime), in particolare tra 1-½ e 4 anni di età. Le sindromi nefrosiche congenite si manifestano durante il primo anno di vita. In età giovanile (< 8 anni), i ragazzi di sesso maschile sono colpiti di più delle femmine, ma nelle età più avanzate entrambi i sessi sono affetti in egual misura. Le cause sono diverse per età (vedi tabella Disturbi glomerulari per età e presentazione) e possono essere primarie o secondarie (vedi tabella Cause della sindrome nefrotica).
Le cause primarie più frequenti sono le seguenti:
Le cause secondarie rappresentano < 10% dei casi nell'infanzia, ma > 50% dei casi negli adulti, le più comuni sono le seguenti:
L'amiloidosi, una patologia sottovalutata, è responsabile del 4% dei casi.
La nefropatia HIV-correlata è un tipo di glomerulosclerosi focale segmentale che si verifica nei pazienti con AIDS.
Cause di sindrome nefrotica
Cause | Esempi |
|---|---|
Cause primarie | |
Idiopatiche | Glomerulonefrite fibrillare e da immunotattoidi Glomerulosclerosi focale segmentale Glomerulonefrite membranoproliferativa* Glomerulonefrite rapidamente progressiva* |
Cause secondarie | |
Metaboliche | |
Immunologiche | Crioglobulinemia* |
Idiopatiche | Malattia di Castleman |
Neoplastiche | |
Farmaco-correlate | Oro Eroina Interferone-alfa Litio FANS Mercurio Pamidronato Penicillamina Probenecid |
Batteriche† | |
Protozoarie† | Schistosomiasi (causata da Schistosoma haematobium) |
Virali† | |
Allergiche | Antitossine |
Sindromi genetiche | Sindromi nefrosiche congenite
Sindrome di Alport* |
Fisiologiche | Adattamento alla riduzione del numero dei nefroni Oligomeganefronia |
Varie | Nefropatia cronica del trapianto |
*Il più delle volte si manifesta come sindrome nefritica. | |
†Cause infettive e postinfettive. | |
Fisiopatologia della sindrome nefrotica
Si ha proteinuria a causa delle alterazioni alle cellule dell'endotelio capillare, della membrana basale glomerulare (GBM) o dei podociti, che normalmente filtrano in maniera selettiva le proteine plasmatiche per grandezza e carica.
Il meccanismo con cui le lesioni si instaurano in queste strutture è sconosciuto nella malattia glomerulare primaria e secondaria, ma le evidenze disponibili suggeriscono che le cellule T stimolino un fattore di permeabilità circolante o sopprimano un inibitore del fattore di permeabilità in risposta a immunogeni e citochine sconosciuti. Altri possibili fattori comprendono i difetti ereditari di proteine che sono parte integrante della membrana fenestrata del glomerulo, attivazione del complemento che porta al danno delle cellule epiteliali glomerulari e alla perdita dei gruppi a carica negativa associati alle proteine della GBM e delle cellule epiteliali glomerulari.
Complicanze della sindrome nefrotica
Il risultato è la perdita urinaria di proteine macromolecolari, in primo luogo di albumina, ma anche di opsonine, immunoglobuline, eritropoietina, transferrina, proteine leganti gli ormoni (fra cui globulina legante la tiroide e proteina legante la vitamina D) e dell'antitrombina III. La carenza di queste e altre proteine contribuisce all'instaurarsi di una serie di complicanze (vedi tabella Complicanze della sindrome nefrotica); altri fattori fisiologici possono svolgere un ruolo.
Complicanze della sindrome nefrotica
Complicanza | Fattori contribuenti |
|---|---|
Edema (compresi ascite e versamenti pleurici) | Permeabilità capillare generalizzata, a causa di ipoalbuminemia con diminuzione della pressione oncotica Potenziale ritenzione renale di sodio |
Infezioni (soprattutto cellulite e, nel 2-6%, peritonite batterica spontanea) | Sconosciuto Possibile perdita di opsonine e immunoglobuline |
Perdita di eritropoietina e transferrina | |
Alterazioni nei risultati dei test di funzionalità tiroidea (tra i pazienti precedentemente ipotiroidei, necessità di dose maggiore di ormone tiroideo) | Perdita della globulina legante ormoni tiroidei |
Ipercoagulabilità e tromboembolismo (in particolare trombosi della vena renale ed embolia polmonare in una percentuale di casi che raggiunge fino al 5% nei bambini e al 40% negli adulti) | Perdita di antitrombina III Incremento della sintesi epatica di fattori della coagulazione Anomalie piastriniche Iperviscosità causata da ipovolemia |
L'iponutrizione proteica nei bambini (a volte con fragilità dei capelli e delle unghie, alopecia e accrescimento stentato) | Perdita di proteine Riduzione della produzione epatica A volte è diminuito l'assorbimento orale, secondario a edema mesenterico |
Aumento della sintesi epatica delle lipoproteine | |
Coronaropatia negli adulti | Dislipidemia con aterosclerosi Ipercoagulabilità |
Ipertensione negli adulti | Ritenzione renale di sodio |
Malattia ossea minerale | Uso di corticosteroidi Carenza di vitamina D dovuta alla perdita di proteine leganti la vitamina D |
Sconosciuto Forse ipovolemia, edema interstiziale e uso di FANS | |
Disfunzione tubulare prossimale (sindrome di Fanconi acquisita), con glicosuria, aminoaciduria, deplezione di potassio, fosfaturia, acidosi tubulare renale, bicarbonaturia, ipercitraturia e uricosuria | Effetti tossici sulle cellule tubulari prossimali secondari alle grandi quantità di proteine riassorbite |
Sintomatologia della sindrome nefrotica
I sintomi primari comprendono inappetenza, malessere generale e urine schiumose (causate dalle elevate concentrazioni di proteine).
La ritenzione di liquidi può provocare
Dispnea (versamento pleurico o edema della laringe)
Artralgia (idrartrosi)
Dolore addominale (ascite o, nei bambini, edema mesenterico)
Segni corrispondenti possono svilupparsi, inclusi edema periferico e ascite. L'edema può nascondere i segni dell'atrofia muscolare e provocare la comparsa di linee bianche parallele in corrispondenza del letto ungueale (linee di Muehrcke).
Altri segni e sintomi sono attribuibili alle molteplici complicanze della sindrome nefrotica (vedi tabella Complicanze della sindrome nefrotica).
Diagnosi della sindrome nefrotica
Rapporto, in un campione random di urine, proteinuria/creatinina ≥ 3 o proteinuria ≥ 3 g/24 h
Test sierologici e biopsia renale a meno che la causa non sia clinicamente evidente
La diagnosi va sospettata nei pazienti con edema e proteinuria all'analisi delle urine ed è confermata dalla misurazione, in un campione random d'urina, della proteinuria e della creatininuria o della proteinuria delle 24 h. La causa può essere suggerita dai reperti clinici (p. es., lupus eritematoso sistemico, preeclampsia, cancro); quando la causa non è chiara, sono indicati test aggiuntivi (p. es., sierologici) e biopsia renale.
Esame delle urine
Il riscontro di proteinuria elevata (3 g in una raccolta di 24 h) è diagnostico (escrezione normale < 150 mg/die). In alternativa, il rapporto proteine/creatinina in un campione random di urina di solito stima in maniera affidabile il contenuto in grammi di proteine/1,73 m2 di superficie corporea in una raccolta delle 24 h (p. es., valori di 40 mg/dL di proteine e 10 mg/dL [884 micromol/L] di creatinina su un campione random di urina equivalgono al reperto di 4 g/1,73 m2 in una raccolta delle 24 h).
I calcoli basati su campioni casuali possono essere meno affidabili quando l'escrezione di creatinina è alta (p. es., durante la preparazione atletica) o bassa (p. es., cachessia). Tuttavia, i calcoli basati su campioni casuali sono generalmente preferibili alla raccolta delle 24 h, poiché l'esame di un singolo campione casuale è più comodo e meno soggetto a errore (p. es., per mancanza di compliance); un test più conveniente facilita il monitoraggio delle modifiche che si verificano durante il trattamento.
Oltre alla proteinuria, l'esame delle urine può dimostrare la presenza di cilindri (ialini, granulosi, lipidici, cerei o epiteliali). La lipiduria, ovvero la presenza di lipidi liberi o di lipidi all'interno delle cellule tubulari (corpi grassi ovalari), all'interno dei cilindri (cilindri steatosici), o sotto forma di globuli liberi, suggerisce principalmente un disturbo glomerulare come causa della SN. Il colesterolo urinario può essere rilevato con la microscopia semplice e si presenta con aspetto a croce di Malta alla microscopia a luce polarizzata; la colorazione al Sudan deve essere usata per evidenziare i trigliceridi.
Esami aggiuntivi nella sindrome nefrotica
Altri esami ne aiutano a caratterizzare la gravità e le complicanze.
Le concentrazioni di azotemia e di creatinina variano in base al grado di disfunzione renale.
L'albumina sierica è spesso < 2,5 g/dL (25 g/L).
I livelli di colesterolo totale e trigliceridi sono tipicamente aumentati.
Non vi è la necessità di misurare di routine i livelli di alpha- e gamma-globuline, immunoglobuline, proteine leganti gli ormoni, ceruloplasmina, transferrina e componenti del complemento, ma anche questi possono essere bassi.
Test per le cause secondarie della sindrome nefrotica
Il ruolo delle indagini per le cause secondarie della sindrome nefrotica (vedi tabella Cause di sindrome nefrotica) è controverso, perché i risultati possono essere insoddisfacenti. I test forniscono risultati più attendibili se guidati dal contesto clinico. I test possono comprendere:
Glucosio nel siero o emoglobina glicosilata (emoglobina A1C)
Anticorpi antinucleo
Elettroforesi delle proteine sieriche e urinarie
Crioglobuline
Fattore reumatoide
Test sierologico per la sifilide (p. es., il rapid plasma reagin)
Livelli del complemento (C3, C4)
I risultati del test possono modificare la gestione clinica ed evitare il ricorso alla biopsia. Per esempio, l'evidenza di crioglobuline suggerisce una crioglobulinemia mista (p. es., da malattie infiammatorie croniche come il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjögren o l'infezione da virus dell'epatite C), mentre il riscontro di una proteina monoclonale all'elettroforesi delle proteine sieriche o urinarie suggerisce una gammopatia monoclonale (p. es., il mieloma multiplo), specialmente nei pazienti anemici di età > 50 anni.
La biopsia renale è indicata negli adulti per la diagnosi, in caso di sindrome nefrotica apparentemente idiopatica. La sindrome nefrotica idiopatica nei bambini è dovuta più frequentemente a una malattia a lesioni minime ed è di solito presunta tale, senza la necessità di biopsia, a meno che il paziente sia non-responsivo a un ciclo di corticosteroidi. I quadri bioptici specifici sono descritti in seguito insieme alle singole entità nosologiche.
Trattamento della sindrome nefrotica
Trattamento della patologia causale
Inibizione del sistema renina-angiotensina
Riduzione dell'apporto di sodio
Statine
Diuretici per l'eccessivo sovraccarico di liquidi
Raramente, nefrectomia
Trattamento del disturbo che provoca la sindrome nefrotica
Il trattamento dei disturbi sottostanti può comprendere un tempestivo trattamento delle infezioni (p. es., endocardite stafilococcica, malaria, sifilide, schistosomiasi) e la sospensione di trattamenti farmacologici (p. es., oro, penicillamina, FANS); queste misure possono guarire la sindrome nefrotica in casi specifici.
Trattamento della proteinuria
L'inibizione del sistema renina-angiotensina (usando ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II) è indicata per ridurre la pressione sistemica e glomerulare e la proteinuria. Questi farmaci possono causare o aggravare l'iperkaliemia nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa.
La restrizione proteica non è più raccomandata a causa della mancanza di effetti dimostrati sulla progressione della malattia.
Trattamento dell'edema
Restrizione di sodio (< 2 g sodio, o circa 100 mmol/die) è raccomandata per i pazienti con edema sintomatico.
I diuretici dell'ansa sono di solito necessari per controllare l'edema, ma possono peggiorare l'insufficienza renale preesistente, l'ipovolemia, l'iperviscosità e l'ipercoagulabilità, e vanno perciò riservati a quei casi in cui la riduzione dell'apporto di sodio si rivela inefficace o c'è un'evidenza di sovraccarico idrico intravascolare. In casi gravi di sindrome nefrotica, può essere anche somministrata l'infusione di albumina EV seguita da un diuretico dell'ansa per controllare l'edema.
Trattamento della dislipidemia
Le statine sono indicate per la dislipidemia.
Una limitazione dell'assunzione di grassi saturi e di colesterolo è consigliata per il controllo della dislipidemia.
Trattamento dell'ipercoagulabilità
Gli anticoagulanti sono indicati per il tromboembolismo, ma esistono pochi dati per supportarne l'uso come prevenzione primaria.
Gestione del rischio d'infezione
Tutti i pazienti devono essere sottoposti a vaccinazione pneumococcica, se non controindicata.
Nefrectomia per la sindrome nefrotica
Raramente, la nefrectomia bilaterale è necessaria per il controllo di una grave sindrome nefrotica con ipoalbuminemia persistente. Lo stesso risultato può essere ottenuto a volte embolizzando le arterie renali, evitando così interventi chirurgici in pazienti ad alto rischio. La dialisi è praticata se è necessaria.
Prognosi della sindrome nefrotica
La prognosi varia a seconda della causa. Una remissione completa si può manifestare spontaneamente o con il trattamento. La prognosi generalmente è favorevole nelle malattie che rispondono alla terapia corticosteroidea.
In tutti i casi, la prognosi può essere peggiorata dalle seguenti condizioni:
Infezione
Ipertensione
Iperazotemia significativa
Ematuria
Trombosi delle vene cerebrali, polmonari, periferiche o renali
Il tasso di recidive nel rene trapiantato è elevato nei pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale, nefropatia da IgA o glomerulonefrite membranoproliferativa (in particolare tipo 2).
Punti chiave
La sindrome nefrotica è più frequente nei bambini piccoli, è di solito idiopatica ed è il più delle volte da malattia a lesioni minime.
Negli adulti, la sindrome nefrotica è di solito secondaria, il più delle volte a diabete o a preeclampsia.
Considerare la sindrome nefrotica nei pazienti, in particolare i bambini, con edema inspiegabile o ascite.
Confermare la sindrome nefrotica ricorrendo al rilievo su un campione d'urine del rapporto proteine/creatinina ≥ 3 o una proteinuria ≥ 3 g/24 h.
Eseguire i test diagnostici per le eventuali cause secondarie e ricorrere alla biopsia renale in maniera selettiva, sulla base di dati clinici.
Presupporre una malattia a lesioni minime se un bambino con sindrome nefrotica idiopatica migliora dopo il trattamento con corticosteroidi.
Trattare il disturbo causale con terapia specifica della malattia.
Somministrare inibizione dell'angiotensina, restrizione di sodio, e spesso diuretici e/o statine per gestire proteinuria, edema e iperlipidemia.
