Il melanoma maligno deriva dai melanociti presenti in una zona pigmentata (p. es., la pelle, le mucose, occhi o del sistema nervoso centrale). Lo sviluppo di metastasi dipende dalla profondità dell'invasione dermica. In caso di metastasi, la prognosi è infausta. La diagnosi viene formulata mediante biopsia. Un'ampia resezione chirurgica è la regola in caso di tumori operabili. In caso di malattia metastatica è necessario il trattamento sistemico, tuttavia, la guarigione è molto difficile.
(Vedi anche Panoramica sui tumori della pelle.)
Nel 2023, si stima che circa 97 610 nuovi casi di melanoma maligno si siano verificati negli Stati Uniti, causando circa 7990 morti (1). Il rischio a vita è di circa il 2,6% per i bianchi, dello 0,1% per i neri e dello 0,6% per gli ispanici. Il melanoma rappresenta < 2% del totale dei tumori della pelle diagnosticati negli Stati Uniti, ma causa la maggior parte delle morti per tumore della pelle.
I melanomi si sviluppano per la maggior parte sulla pelle ma possono insorgere anche sulla mucosa orale, genitale, rettale e sulla congiuntiva. I melanomi possono anche svilupparsi nello strato coroideo dell'occhio, a livello delle leptomeningi (pia madre ed aracnoide) e nei letti ungueali.
I melanomi differiscono tra loro in termini di dimensione, forma e colore (di solito sono pigmentati) e per la tendenza a invadere e a dare metastasi. Le metastasi si diffondono per via linfatica ed ematica. Le metastasi locali portano alla formazione di papule o di noduli satelliti, che possono essere più o meno pigmentati. Sono possibili anche metastasi cutanee o negli organi interni e, occasionalmente, vengono scoperti noduli metastatici o linfonodi aumentati di volume ancora prima di diagnosticare la lesione primaria.
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Riferimento generale
1. American Cancer Society: Key Statistics for Melanoma Skin Cancer. Atlanta, American Cancer Society, 2023.
Fattori di rischio per il melanoma
I fattori di rischio per il melanoma comprendono
Esposizione al sole, specialmente la formazione di vesciche dovute a ripetute scottature
Abbronzatura reiterata secondaria all'esposizione ai raggi ultravioletti A o a trattamenti con psoraleni più UVA
Tumore della pelle non melanomatoso
Anamnesi personale e familiare di melanoma
Pelle chiara, lentiggini
Nevi atipici, in particolare > 5
Aumento del numero di nevi melanocitici
Immunosoppressione
Lentigo maligna
Presenza di un nevo melanocitico congenito di dimensioni > 20 cm (nevo congenito gigante)
Sindrome del nevo atipico (sindrome del nevo displastico)
Sindrome familiare del nevo displasico-melanoma
Mutazioni germinali degli oncogeni, tra cui BRCA2
Età avanzata
I pazienti con un'anamnesi positiva per melanoma hanno un aumentato rischio di sviluppare altri melanomi. I soggetti con anamnesi di melanoma in uno o più parenti di 1o grado, sono a maggiore rischio (fino a 6-8 volte) rispetto a quelli con anamnesi familiare negativa.
La sindrome del nevo displastico consiste nella presenza di un grande numero di nei (p. es., > 50), di cui almeno uno è displastico o ha un diametro > 8 mm.
La sindrome familiare del nevo displasico-atipico-melanoma consiste nella presenza di multipli nei atipici e di melanoma in 2 o più parenti di primo grado; queste persone hanno un rischio notevolmente maggiore (25 volte) di sviluppare un melanoma.
Il melanoma è meno frequente tra le persone con pelle scura; quando si verifica in persone con pelle scura, i letti ungueali, i palmi delle mani e le piante dei piedi sono colpiti più di frequente.
Circa il 30% dei melanomi si sviluppa su nevi pigmentati (circa la metà dei quali da nevi tipici e atipici); quasi tutti gli altri hanno origine dai melanociti presenti nella cute sana. I nevi atipici (nevi displastici) possono essere precursori di melanoma.
Sebbene i melanomi possono comparire durante la gravidanza, tale condizione non aumenta la probabilità di trasformazione maligna di un nevo; spesso, in gravidanza, i nevi vanno incontro a variazioni di dimensione e diventano uniformemente più scuri.
I rarissimi melanomi maligni dell'infanzia si sviluppano quasi sempre nelle leptomeningi da nevi congeniti giganti.
In tutte le persone, devono essere valutate le lesioni che hanno alcune caratteristiche di preoccupazione, come dimensioni, bordi irregolari, recente ingrandimento, inscurimento, ulcerazione o sanguinamento (vedi Diagnosi di melanoma).
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Classificazione del melanoma
Esistono 4 tipi principali di melanoma e alcuni sottotipi minori.
Melanoma a diffusione superficiale
Questo tipo rappresenta il 70% di tutti i melanomi. In genere asintomatico, si verifica più comunemente sulle gambe nelle donne e sul tronco negli uomini.
Solitamente la lesione è costituita da una placca con aree irregolarmente rilevate, infiltrate, e di colore marrone o bruno, su cui si sviluppano spesso chiazze rosse, bianche, nere e blu oppure piccoli noduli, a volte sporgenti, di colorito blu-nero. Si possono notare piccole dentellature dei margini, insieme a un incremento delle dimensioni e a variazioni cromatiche.
Sul piano istologico, sono presenti melanociti atipici, con caratteristica invasione dermo-epidermica. Questo tipo di melanoma è in genere caratterizzato da mutazioni attivanti sul gene BRAF in posizione V600.
Melanoma nodulare
Questo tipo rappresenta il 15-30% di tutti i melanomi. Compare in qualunque parte del corpo in forma di papula esofitica, di colore scuro, oppure come una placca di colore variabile dal bianco perla al grigio, al nero. Occasionalmente, la lesione contiene piccole quantità di pigmento (se presente) oppure può avere un aspetto simile a un tumore vascolare.
A meno che non si ulceri, il melanoma nodulare è asintomatico, tuttavia i pazienti di solito consultano il medico perché la lesione si estende rapidamente.
Melanoma lentigo maligna
Questo tipo rappresenta il 5% di tutti i melanomi. Tende a presentarsi nei pazienti anziani. Deriva da una lentigo maligna (lentigo di Hutchinson o melanoma maligno in situ, una macula bruna).
La lentigo maligna si presenta in genere sul volto o in altre aree cronicamente fotoesposte, solitamente come una macula o una chiazza di forma irregolare, asintomatica, piana, di colorito marrone o bruno, ricoperta da chiazze di colore marrone più scuro o nero, sparse irregolarmente sulla sua superficie. Nella lentigo maligna, sia i melanociti normali che quelli maligni restano confinati all'epidermide.
Quando i melanociti maligni invadono il derma, la lesione viene definita melanoma lentigo maligna e il tumore può dare metastasi.
Questo tipo di melanoma presenta di frequente mutazioni nel gene C-kit.
Melanoma acrale-lentigginoso
Questo tipo rappresenta il 2-10% di tutti i melanomi. L'incidenza è probabilmente la stessa indipendentemente dalla pigmentazione della pelle, ma poiché le persone con pelle scura raramente sviluppano altre forme di melanoma, il melanoma acrale-lentigginoso è il tipo più comune tra loro.
Il melanoma acrale-lentigginoso insorge sulla cute palmoplantare e subungueale, con un reperto istologico tipico, simile a quello del melanoma lentigo maligna.
Questo tipo di melanoma presenta spesso mutazioni nel gene C-kit.
Foto cortesia di Karen McKoy, MD.
Melanoma amelanotico
Il melanoma amelanotico è un tipo di melanoma che non produce pigmento. Può essere uno qualunque dei 4 tipi principali ed è in genere raggruppato con le categorie minori di melanoma come il melanoma spitzoide, il melanoma desmoplastico, il melanoma neurotropico e altri.
I melanomi amelanotici, che rappresentano < 10% dei melanomi, possono essere rosa, rossi o leggermente marrone chiaro e possono presentare bordi ben definiti. Il loro aspetto può suggerire lesioni benigne o una forma di tumore della pelle non melanomatoso, e quindi portare a una diagnosi tardiva e, probabilmente, a una prognosi peggiore.
Diagnosi del melanoma
Biopsia
La dermoscopia a luce polarizzata e ad immersione può essere utile per distinguere i melanomi dalle lesioni benigne. Tuttavia, la biopsia e la valutazione istologica devono essere prese in considerazione nei nevi che hanno determinate caratteristiche di preoccupazione (note come l'ABCDE del melanoma):
A: asimmetria, aspetto asimmetrico
B: bordi, margini irregolari (ossia, non tondi o ovali)
C: colore, variazione del colore all'interno del nevo, colori insoliti, o un colore molto diverso o più scuro rispetto agli altri nei del paziente
D: diametro, > 6 mm
E: evoluzione, un nuovo nevo in un paziente > 30 anni di età o un neo che cambia aspetto
I pazienti a rischio possono essere istruiti a effettuare l'autoesame per verificare eventuali modificazioni dei nevi preesistenti e riconoscere le caratteristiche che suggeriscono melanomi.
Altri segni d'allarme comprendono
Recente ingrandimento o cambiamento di forma
Variazione delle caratteristiche della superficie o della consistenza
Segni di flogosi nella cute circostante, con eventuale sanguinamento, ulcerazione, prurito o dolenzia
Tuttavia, una recente espansione della lesione, la tendenza a diventare più scura o il sanguinamento di solito indicano che il melanoma ha invaso gli strati cutanei profondi.
Nei casi dubbi, la biopsia deve comprendere tutto lo spessore del derma ed estendersi poco oltre i margini della lesione. Dal momento che una diagnosi precoce di malattia può essere salvavita e il melanoma si può presentare con caratteristiche variabili, anche le lesioni lievemente sospette devono essere biopsiate. È possibile una diagnosi più precoce di melanoma se le biopsie vengono prelevate da lesioni che presentano un colore variegato (p. es., nero o bruno con sfumature rosse, grigie o blu), con rilievi irregolari, visibili o palpabili e con margini addentellati o con incisure.
La biopsia deve essere escissionale per la maggior parte delle lesioni a eccezione di quelle presenti in aree anatomicamente sensibili o esteticamente rilevanti; in questi casi, può essere fatta una biopsia per rasatura. Per lesioni più ampie come la lentigo maligna, biopsie di rasatura rappresentative provenienti da diverse aree possono aumentare la resa diagnostica. Mediante sezioni seriate, l'anatomopatologo può determinare il grado di massima infiltrazione del melanoma. Una chirurgia radicale definitiva non deve precedere la diagnosi istologica.
I tumori, in particolare se metastatici, sono talvolta testati geneticamente per le mutazioni, p. es., per orientare verso il trattamento con vemurafenib, un BRAF inibitore, per i melanomi metastatici recanti una mutazione in posizione V600 del gene BRAF.
La diagnosi differenziale comprende carcinomi basocellulari, il carcinoma squamocellulare, le cheratosi seborroiche, nevi atipici, nevi blu, dermatofibromi, nevi, ematomi (in particolare su mani o piedi), laghi venosi, granulomi piogenici, e verruche con trombosi focali.
Stadiazione
La stadiazione del melanoma si basa su criteri clinici e patologici e corrisponde strettamente al sistema di classificazione tradizionale tumore-linfonodo (node)-metastasi (TNM). Il sistema di stadiazione classifica i melanomi in base alla malattia locale, regionale, o a distanza:
Stadi I e II: melanoma primitivo localizzato
Stadio III: metastasi ai linfonodi loco-regionali
Stadio IV: malattia metastatica a distanza
Lo stadio correla fortemente con la sopravvivenza. La biopsia del linfonodo sentinella, una tecnica di microstaging minimamente invasiva, è un importante progresso nella possibilità di stadiare i tumori in modo più accurato. Gli esami raccomandati per la stadiazione dipendono dalla profondità Breslow (quanto profondamente le cellule tumorali hanno invaso la cute) e dalle caratteristiche istologiche del melanoma; le ulcerazioni cutanee indicano un alto rischio nei melanomi con profondità di Breslow < 0,8 mm (vedi tabella Stadiazione del melanoma in base allo spessore e all'ulcerazione). Gli esami di stadiazione possono comprendere biopsia del linfonodo sentinella, esami di laboratorio (p. es., emocromo con formula, lattato deidrogenasi, test epatici), RX torace, TC, e PET (positron emission tomography) e sono effettuati da un team coordinato che comprende dermatologi, oncologi, chirurghi generali, chirurghi plastici, e anatomopatologi specializzati nella cute.
Stadiazione del melanoma localizzato in rapporto a spessore e ulcerazione
Stadio | Spessore | Stato di ulcerazione |
|---|---|---|
0 | Melanoma intraepiteliale o in situ | Non applicabile |
IA | < 0,8 mm | Senza ulcerazione |
IB | < 0,8 mm | Con ulcerazione |
0,8-1,0 mm | Con o senza ulcerazione | |
IIA | > 1,0–2,0 mm | Senza ulcerazione |
IIB | > 1,0–2,0 mm | Con ulcerazione |
IIIA | > 2,0–4,0 mm | Senza ulcerazione |
IIIB | > 2,0–4,0 mm | Con ulcerazione |
IVA | > 4,0 mm | Senza ulcerazione |
IVB | > 4,0 mm | Con ulcerazione |
Data from Keung EZ, Gershenwald JE: The eighth edition American Joint Committee on Cancer (AJCC) melanoma staging system: implications for melanoma treatment and care. Expert Rev Anticancer Ther 18(8):775-784, 2018. doi: 10.1080/14737140.2018.1489246 | ||
Trattamento del melanoma
Asportazione chirurgica
Possibilmente radioterapia adiuvante, uso di imiquimod o crioterapia
Per il melanoma metastatico o non resecabile, immunoterapia (p. es., pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab), terapia mirata (p. es., vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) e radioterapia
(Vedi anche the American Academy of Dermatology Association’s 2019 guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma.)
Il trattamento principale del melanoma consiste nella resezione chirurgica (ampia escissione locale). Sebbene l'ampiezza dei margini di resezione sia controversa, la maggior parte degli esperti concorda che un margine libero da malattia pari a 1 cm sia adeguato per lesioni di spessore < 0,8 mm. Nei tumori con spessore < 0,8 mm, ma con ulcerazione, può essere considerata la biopsia del linfonodo sentinella. Le lesioni più spesse possono meritare un più ampio margine, di radicalità chirurgica, e l'asportazione del linfonodo sentinella.
Solitamente, il melanoma lentigo maligna e la lentigo maligna vengono trattati con ampia escissione locale e, se necessario, con un trapianto cutaneo. La radioterapia intensiva è molto meno efficace.
Il trattamento ideale del melanoma in situ consiste nella resezione chirurgica. Talvolta questa viene realizzata con asportazioni graduali o tramite la chirurgia micrografica di Mohs, nella quale si procede a una progressiva resezione dei margini tissutali fino al tessuto indenne (attraverso il controllo microscopico dei margini durante l'operazione). Se i pazienti rifiutano o non sono candidati per la terapia chirurgica (p. es., a causa di comorbilità o coinvolgimento di aree esteticamente importanti), può essere considerato un trattamento con imiquimod e crioterapia. Gran parte delle altre metodiche di trattamento, solitamente non raggiunge una profondità sufficiente per asportare i follicoli colpiti che quindi devono essere rimossi.
Di solito i melanomi diffusi o nodulari sono stati trattati con un'ampia escissione locale. La dissezione linfonodale è raccomandata quando i linfonodi sono coinvolti clinicamente o alla valutazione istologica della biopsia del linfonodo sentinella.
Malattia metastatica
La terapia del melanoma metastatico tipicamente comprende
Immunoterapia
Terapia molecolare mirata
Radioterapia
Raramente resezione chirurgica
Tutti questi approcci terapeutici devono essere tenuti in considerazione per tutti i pazienti che hanno melanomi metastatici. Le decisioni finali sono generalmente prese caso per caso da un oncologo e possono dipendere dalla disponibilità.
La malattia metastatica è generalmente inoperabile, ma, in alcuni casi, le metastasi localizzate e loco-regionali possono essere asportate per aiutare ad eliminare la malattia residua e a prolungare la sopravvivenza.
L'immunoterapia con gli anticorpi del recettore 1 della morte programmata (PD-1) (pembrolizumab e nivolumab) allunga la sopravvivenza. Essi inibiscono il recettore PD-1 che attenua le risposte effettrici delle cellule T contro i tumori.
L'ipilimumab (un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina T-linfocita-associata citotossica 4 [CTLA-4]) è un'altra forma di immunoterapia che può anche prolungare la sopravvivenza. Agisce impedendo l'anergia delle cellule T, rendendo così il sistema immunitario libero di attaccare le cellule tumorali. La combinazione PD-1 e inibitore di CTLA-4 (nivolumab/ipilimumab) è preferita, ma è disponibile anche una combinazione PD-1 e inibitore LAG-3 (nivolumab/rellimab).
La terapia molecolare mirata comprende l'uso di vemurafenib, dabrafenib ed encorafenib, che agiscono inibendo l'attività di BRAF (una protein-chinasi), con conseguente rallentamento o arresto della proliferazione delle cellule tumorali. Questi farmaci hanno allungato la sopravvivenza in pazienti con metastasi; aggiungere un inibitore degli enzimi MEK1 e MEK2 (via trametinib, cobimetinib e binimetinib) allunga la sopravvivenza ancora di più. Combinazione di inibitori di BRAF e MEK (p. es., dabrafenib/trametinib, encorafenib/binimetinib, vemurafenib/cobimetinib) sono disponibili per i pazienti che non sono ammissibili per l'immunoterapia (1, 2, 3).
La chemioterapia citotossica non ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con malattia metastatica ed è normalmente riservata ai pazienti che non hanno altre opzioni.
La radioterapia può essere utilizzata quando la resezione di margini positivi non è possibile a causa della localizzazione, nel melanoma desmoplastico, nel melanoma localmente ricorrente dopo ri-escissione e nelle metastasi cerebrali palliate, ma la risposta è scarsa (4, 5).
Le seguenti terapie sono in fase di studio:
Infusione di cellule killer linfochino-attivate o di anticorpi (per malattia in stadio avanzato)
Riferimenti relativi al trattamento
1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: Long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 28(7):1631–1639, 2017. doi: 10.1093/annonc/mdx176. Clarification and additional information. Ann Oncol 30(11):1848, 2019.
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: A multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386(9992):444–451, 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4
3. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371(20):1877–1888, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1406037
4. Mendenhall WM, Shaw C, Amdur RJ, et al: Surgery and adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma considered high-risk for local-regional recurrence. Am J Otolaryngol 34(4):320–322, 2013. doi: 10.1016/j.amjoto.2012.12.014
5. Rule WG, Allred JB, Pockaj BA, et al: Results of NCCTG N0275 (Alliance): A phase II trial evaluating resection followed by adjuvant radiation therapy for patients with desmoplastic melanoma. Cancer Med 5(8):1890–1896, 2016. doi: 10.1002/cam4.783
Prognosi del melanoma
Il melanoma può diffondersi rapidamente, portando alla morte entro pochi mesi dalla diagnosi, tuttavia la percentuale di sopravvivenza a 5 anni delle lesioni precoci, molto superficiali, è molto alta. Pertanto, la guarigione dipende dalla precocità della diagnosi e del trattamento. I tassi di sopravvivenza a 5 anni variano dal 99,6% per i melanomi localizzati al 73,9% in caso di diffusione regionale e al 35,1% nel caso di metastasi a distanza (1).
Per i tumori di origine cutanea non metastatici (non i melanomi del sistema nervoso centrale e quelli subungueali), il tasso di sopravvivenza varia in base allo spessore del tumore al momento della diagnosi.
I melanomi di origine mucosale (specialmente i melanomi della regione anorettale) hanno una prognosi infausta, anche se, al momento della diagnosi, appaiono abbastanza circoscritti. Essi rappresentano una percentuale maggiore di melanomi nei neri, negli ispanici e negli asiatici rispetto ai bianchi.
Il grado d'infiltrazione linfocitaria, che rappresenta la reazione del sistema immunologico del paziente, può correlarsi con il livello d'invasione e con la prognosi. Le possibilità di guarigione sono massime quando l'infiltrazione linfocitaria si limita alle lesioni più superficiali e si riducono in caso di invasione più profonda da parte delle cellule tumorali, di ulcerazione e di invasione vascolare o linfatica.
Un test che valuta l'espressione genetica, disponibile dal punto di vista commerciale, può aiutare a determinare se i pazienti con melanoma allo stadio I o II sono ad alto o basso rischio di metastasi. Questo test non è stato ancora aggiunto alle linee guida di consenso; usarlo per determinare se i pazienti devono ricevere l'immunoterapia non è raccomandato in questo momento.
Riferimento relativo alla prognosi
1. National Institutes of Health: Cancer Stat Facts: Melanoma of the Skin. Consultato il 10/10/2023.
Prevenzione del melanoma
Dal momento che il melanoma è associato all'esposizione ai raggi ultravioletti, è raccomandata una serie di misure per limitare l'esposizione a questi raggi.
Astenersi dall'esposizione solare: ricercare l'ombra, riducendo al minimo le attività all'aperto tra le 10 del mattino e le 4 di pomeriggio (quando i raggi solari sono più intensi), ed evitare di esporsi al sole o di utilizzare i lettini abbronzanti
Usare indumenti protettivi: camicie a maniche lunghe, pantaloni e cappelli a falde larghe
Usare una protezione solare: il fattore di protezione solare deve essere almeno 30 con protezione ad ampio spettro UVA/UVB, e deve essere usato secondo istruzioni (ossia, riapplicare la protezione ogni 2 h e dopo il bagno o dopo aver sudato); non deve essere utilizzato per prolungare l'esposizione solare
Tuttavia, l'evidenza attuale è insufficiente per determinare se tali misure riducano l'incidenza o la mortalità del melanoma.
Punti chiave
Il melanoma rappresenta < 2% del totale dei tumori della pelle diagnosticati negli Stati Uniti, ma causa la maggior parte delle morti per tumore della pelle.
Il melanoma può svilupparsi in pelle, mucose, congiuntiva, coroide dell'occhio, leptomeningi e letto ungueale.
Sebbene il melanoma possa svilupparsi da un nevo tipico o atipico, nella maggior parte dei casi questo non avviene.
I medici (e i pazienti) devono tenere sotto controllo possibili cambiamenti dei nevi in termini di dimensioni, forma, bordi, colore, o caratteristiche superficiali e comparsa di sanguinamento, ulcerazioni, prurito, e dolorabilità.
Biopsiare anche in caso di lesioni minimamente sospette.
Resecare chirurgicamente i melanomi ove possibile, soprattutto quando i melanomi non hanno metastatizzato.
Considerare l'immunoterapia (p. es., pembrolizumab, nivolumab), terapie molecolari mirate (p. es., inibitori di MEK, inibitori di BRAF) e radioterapia se il melanoma non è resecabile o è metastatico.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2023
