La lebbra è un'infezione cronica di solito causata da bacilli acidoresistenti di Mycobacterium leprae o il microrganismo strettamente correlato M. lepromatosis. Questi microrganismi hanno un tropismo unico per i nervi periferici, la cute e le mucose del tratto respiratorio superiore. I sintomi sono molteplici e comprendono lesioni cutanee polimorfiche con anestesia e neuropatia periferica. La diagnosi è clinica e viene confermata mediante biopsia. La terapia classica comprende il dapsone associato ad altri farmaci antimicobatterici. I pazienti diventano rapidamente non contagiosi dopo l'inizio della terapia.
La M. leprae era l'unica causa nota della lebbra fino al 2008, quando una seconda specie, M. lepromatosis, è stata identificata in Messico. Insieme, questi due microrganismi vengono chiamati complesso M. leprae.
In gran parte del mondo, la lebbra è rara. È un'infezione complessa, poco conosciuta e difficile da studiare.
Sebbene non sia altamente contagiosa (contrariamente alle credenze popolari), raramente porti al decesso, e possa essere trattata efficacemente con antibiotici, la lebbra continua a essere associata a un considerevole stigma sociale. Questa credenza riguardante la malattia, probabilmente deriva dal fatto che la lebbra fosse incurabile prima dell'avvento della terapia antibiotica efficace nel 1940. I soggetti con la malattia possono diventare sfigurati e spesso con disabilità importanti, a causa delle quali sono temuti ed evitati dagli altri membri delle comunità. A causa di questo stigma sociale, l'impatto psicologico della lebbra è estremamente rilevante.
Epidemiologia della lebbra
A livello globale, il numero di casi di lebbra è in declino. Nel 2020, sono stati segnalati circa 130 000 nuovi casi, e circa il 73% dei casi si è verificato in India, Brasile e Indonesia (1).
Nel 2020, 159 nuovi casi sono stati segnalati negli Stati Uniti; circa tre quarti si sono verificati in 6 stati: California, Florida, Hawaii, Louisiana, New York e Texas (2). La maggior parte dei casi di lebbra negli Stati Uniti coinvolge persone che sono emigrate o hanno lavorato in Paesi in cui la lebbra è frequente. La maggior parte dei casi acquisiti in maniera indigena coinvolge persone che vivono negli stati del sud, dove vengono trovati armadilli a nove fasce infettati con genotipi unici di M. leprae. Questi stessi genotipi particolari si trovano in pazienti negli Stati Uniti che probabilmente hanno acquisito la lebbra negli Stati Uniti, e molti di questi pazienti hanno riportato un contatto diretto con armadilli (3).
La lebbra può svilupparsi a qualsiasi età. L'età avanzata è un fattore di rischio, ma la malattia si verifica il più delle volte in soggetti di età compresa tra 5 e 15 anni o > 30 anni.
Riferimenti epidemiologici
1. World Health Organization (WHO): Leprosy (Hansen's disease). Consultato il 26/04/2022.
2. Health Resources and Services Administration: National Hansen's Disease (Leprosy) Program Caring and Curing Since 1894. Consultato il 26/04/2022.
3. Truman RW, Singh P, Sharma R, et al: Probable zoonotic leprosy in the southern United States. N Engl J Med 364(17):1626–1633, 2011. doi: 10.1056/NEJMoa1010536
Fisiopatologia della lebbra
Gli esseri umani sono il principale serbatoio naturale di M. leprae. Gli armadilli sono l'unica fonte confermata non umana, sebbene altri animali e fonti ambientali possano esistere.
Si suppone che la lebbra sia diffusa dalla trasmissione da persona a persona tramite le goccioline e le secrezioni nasali. Il contatto occasionale (p. es., semplicemente toccando qualcuno con l'infezione) e il contatto a breve termine non sembra diffonderlo. Circa la metà delle persone affette da lebbra ha probabilmente contratto la malattia tramite contatti stretti e a lungo termine con una persona infetta. Anche in caso di contatto con i batteri, la maggior parte delle persone non sviluppa la lebbra; gli operatori sanitari spesso lavorano per molti anni con persone che hanno la lebbra, senza contrarla. La maggior parte delle persone immunocompetenti con infezione da M. leprae non sviluppa la malattia grazie a un'immunità efficace contro la lebbra. Le persone che sviluppano la lebbra hanno probabilmente una predisposizione genetica mal definita.
M. leprae cresce lentamente (raddoppio in 2 settimane). Il periodo di incubazione generalmente varia da 6 mesi a 10 anni. Una volta che l'infezione si sviluppa, può verificarsi una disseminazione ematogena.
Classificazione della lebbra
La lebbra è classificata in base al tipo e al numero di aree cutanee colpite:
Paucibacillare: ≤ 5 lesioni cutanee senza batteri rilevate su campioni provenienti da tali zone
Multibacillare: ≥ 6 lesioni cutanee, batteri rilevati su campioni di lesioni cutanee, o entrambi
La lebbra è anche classificata in base alla risposta cellulare e ai riscontri clinici:
Tuberculoide
Lepromatosa
Borderline
Le persone con la lebbra tubercoloide hanno in genere una forte risposta cellulo-mediata, che limita l'estensione della malattia a alcune lesioni cutanee (paucibacillare), e la malattia è più benigna, meno diffusa, e meno contagiosa.
Le persone affette da lebbra lepromatosa o borderline hanno in genere una scarsa immunità cellulo-mediata contro M. leprae e presentano un'infezione sistemica più grave, con diffusa infiltrazione batterica della pelle, dei nervi, e di altri organi (p. es., naso, testicoli, reni). Hanno un più gran numero di lesioni cutanee (multibacillari), e la malattia è più contagiosa.
In entrambe le classificazioni, il tipo di lebbra impone
Prognosi a lungo termine
Probabili complicazioni
Durata del trattamento antibiotico
Sintomatologia della lebbra
I sintomi della lebbra solitamente non iniziano fino a > 1 anno dopo l'infezione (in media 5-7 anni). Una volta comparsi i sintomi, si sviluppano lentamente.
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La lebbra colpisce principalmente la cute e i nervi periferici. Il coinvolgimento dei nervi provoca intorpidimento e debolezza nelle zone controllate dai nervi interessati.
Lebbra tuberculoide: le lesioni cutanee consistono in una o alcune macule ipoestetiche, ipopigmentate al centro con margini netti, rilevati. Il rash, come in tutte le forme di lebbra, non è pruriginoso. Le aree interessate da questa eruzione sono insensibili a causa di danni ai nervi periferici sottostanti, i quali possono essere aumentati di volume alla palpazione.
Lebbra lepromatosa: possono essere colpiti gran parte della cute e molte altre parti del corpo, compresi i reni, il naso e i testicoli. I pazienti hanno macule, papule, noduli, o placche cutanee che sono spesso simmetrici. La neuropatia periferica è più grave che nella lebbra tubercoloide, con un maggior numero di zone di intorpidimento; alcuni gruppi muscolari possono essere deboli. I pazienti possono sviluppare ginecomastia o perdere le ciglia e le sopracciglia.
Lebbra borderline: sono presenti le caratteristiche di entrambe la forme di lebbra tubercoloide e lepromatosa. In assenza di trattamento, la lebbra borderline può diventare meno grave e assomigliare alla forma tubercoloide, oppure può peggiorare e avvicinarsi alla forma lepromatosa.
Complicazioni della lebbra
Le più gravi complicanze risultano dalla neuropatia periferica, che causa un deterioramento del senso del tatto, causa di incapacità di percepire il dolore e la temperatura. I pazienti possono inconsapevolmente ustionarsi, tagliarsi, o ferirsi. Danni ripetuti possono portare alla perdita delle dita. La debolezza muscolare può causare deformità (p. es., 4o e 5o dito della mano ad artiglio per interessamento del nervo ulnare, piede cadente da coinvolgimento del nervo peroneo).
Le papule e i noduli possono essere particolarmente deturpanti sul viso.
Immagine cortesia di Dr. Andre J. Lebrun via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Altre zone del corpo possono essere colpite:
Piedi: le ulcere plantari con sovrainfezione secondaria sono una delle principali cause di morbilità, rendendo la deambulazione dolorosa.
Naso: i danni alla mucosa nasale possono provocare congestione nasale cronica e epistassi e, se non trattata, erosione e collasso del setto nasale.
Occhi: un'irite può indurre un glaucoma, e un'insensibilità corneale può portare a cicatrici e cecità.
Funzione sessuale: gli uomini affetti da lebbra lepromatosa possono avere una disfunzione erettile e infertilità. L'infezione può ridurre la produzione di testosterone e di spermatozoi da parte dei testicoli.
Rene: un'amiloidosi e una conseguente insufficienza renale si verificano occasionalmente nella lebbra lepromatosa.
Reazioni lebbrose
Durante il decorso della lebbra sia nelle forme trattate che in quelle non trattate il sistema immunitario può produrre reazioni infiammatorie. Ne esistono 2 tipi.
Le reazioni lebbrose di tipo 1 derivano da un aumento spontaneo dell'immunità cellulo-mediata. Queste reazioni possono causare febbre e l'infiammazione di lesioni preesistenti della cute e dei nervi periferici, con conseguente edema, eritema e dolore della cute e peggioramento della funzione del nervo. Queste reazioni, soprattutto se non trattate precocemente, contribuiscono in modo significativo al danno del nervo. Dal momento che la risposta immunitaria è aumentata, queste reazioni sono chiamate reazioni inverse, malgrado l'evidente peggioramento clinico.
Le reazioni lebbrose di tipo 2 (eritema nodoso leprosum) sono reazioni infiammatorie sistemiche che sembrano corrispondere a una vasculite o a una pannicolite e probabilmente coinvolgono la deposizione di immunocomplessi circolanti o un'aumentata funzione delle cellule T-helper. Queste sono diventate meno frequenti, dopo l'introduzione della clofazimina nei regimi farmacologici. I pazienti possono sviluppare papule e noduli eritematosi e dolorosi che possono formare pustole e ulcerarsi e causare febbre, neurite, linfadenite, orchite, artrite (particolarmente delle grandi articolazioni, solitamente le ginocchia) e glomerulonefrite. L'emolisi o la mielosoppressione possono determinare anemia, e un'epatite di grado moderato può causare lievi anomalie nei test epatici.
Diagnosi della lebbra
Esame microscopico del campione bioptico cutaneo
La diagnosi di lebbra è spesso ritardata negli Stati Uniti perché i medici non hanno familiarità con le manifestazioni cliniche.
La lebbra è suggerita dalla presenza delle lesioni cutanee e dalla neuropatia periferica e viene confermata dall'esame microscopico di campioni bioptici. Il M. leprae e il M. lepromatosis non crescono su terreni colturali artificiali. I campioni bioptici devono essere prelevati dal fronte di avanzamento delle lesioni tubercoloidi o nella lebbra lepromatosa dai noduli o dalle placche.
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Gli anticorpi sierici di classe IgM contro M. leprae sono specifici ma insensibili (presenti solo in due terzi dei pazienti con lebbra tubercoloide). L'utilità diagnostica è ulteriormente limitata nelle aree endemiche perché tali anticorpi possono essere presenti anche in caso di infezione asintomatica.
Trattamento della lebbra
Regimi di associazione farmacologica a lungo termine che comprendono dapsone, rifampicina, e talvolta clofazimina
A volte una terapia antibiotica di mantenimento a vita
Gli antibiotici possono arrestare la progressione della lebbra, ma non permettono la guarigione del danno ai nervi o delle deformità. Pertanto, una diagnosi e un trattamento precoce sono di vitale importanza.
A causa della resistenza agli antibiotici, vengono utilizzati regimi polifarmacologici. I farmaci scelti dipendono dal tipo di lebbra; la lebbra multibacillare richiede protocolli più intensivi e di durata maggiore di quelle paucibacillare.
Consigli sulla diagnosi e sul trattamento sono disponibili presso l'US Health Resources and Services Administration's National Hansen’s Disease (Leprosy) Program (o chiamare il numero 1-800-642-2477). I regimi standard raccomandati dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) differiscono in qualche modo da quelli utilizzati negli Stati Uniti (vedi le 2018 guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of leprosy dell'OMS).
Lebbra multibacillare
Il regime standard dell'OMS comprende dapsone, rifampicina e clofazimina. L'OMS fornisce questi farmaci gratuitamente a tutti i malati di lebbra di tutto il mondo. Gli adulti assumono rifampicina 600 mg per via orale 1 volta/mese e clofazimina 300 mg per via orale 1 volta/mese sotto la supervisione di un operatore sanitario e dapsone 100 mg per via orale 1 volta/die più clofazimina 50 mg per via orale 1 volta/die senza supervisione. Questo regime è continuato per 12 mesi.
Negli Stati Uniti, il regime è rifampicina 600 mg per via orale 1 volta/die, dapsone 100 mg per via orale 1 volta/die, e clofazimina 50 mg per via orale 1 volta/die per 24 mesi.
Lebbra paucibacillare
Nel regime standard dell'OMS, i pazienti assumono rifampicina 600 mg per via orale 1 volta/mese sotto supervisione e dapsone 100 mg per via orale 1 volta/die senza supervisione per 6 mesi.
Negli Stati Uniti, il regime è rifampicina 600 mg per via orale 1 volta/die e dapsone 100 mg per via orale 1 volta/die per 12 mesi.
Farmaci per la lebbra
Il dapsone è relativamente poco costoso e il suo uso generalmente sicuro. Gli effetti avversi comprendono emolisi e anemia (che sono abitualmente lievi) e dermatosi allergiche (che possono essere gravi); raramente, si verifica una sindrome da dapsone che comprende dermatite esfoliativa, febbre elevata, e leucocitosi simil-mononucleosi.
La rifampicina, è principalmente battericida per M. leprae ed è più efficace del dapsone. Tuttavia, se somministrata alla dose raccomandata negli Stati Uniti di 600 mg per via orale 1 volta/die, è troppo costosa per molti Paesi più poveri, ma è disponibile gratuitamente dall'OMS. Gli effetti avversi comprendono epatotossicità, sindrome simil-influenzale e, raramente, trombocitopenia e insufficienza renale.
La clofazimina è estremamente sicura. L'effetto collaterale principale è la pigmentazione della pelle reversibile, ma l'anomalia di colorazione può richiedere mesi prima di risolversi. La clofazimina può essere ottenuta solo negli Stati Uniti da parte del Department of Health and Human Services come un nuovo farmaco sperimentale. Per richiedere ulteriori informazioni o stato di investigatore per poter usare la clofazimina, i medici possono contattare il National Hansen's Disease (Leprosy) Program o chiamare il 1-800-642-2477.
Reazioni lebbrose
Ai pazienti con reazioni lebbrose di tipo 1 (eccetto le infiammazioni cutanee minori) viene somministrata prednisone inizialmente al dosaggio di 40-60 mg per via orale 1 volta/die seguita da dosi di mantenimento (spesso di soli 10-15 mg 1 volta/die) per alcuni mesi. Le infiammazioni cutanee minori non devono essere trattate.
Il primo e il secondo episodio di eritema nodoso leprosum possono essere trattati, se lievi, con aspirina o, se significativi, con 1 settimana di prednisone 40-60 mg per via orale 1 volta/die più gli antimicrobici. Per i casi ricorrenti, la talidomide 100-300 mg per via orale 1 volta/die è il farmaco di scelta (negli Stati Uniti, è disponibile presso il National Hansen's Disease (Leprosy) Program). Tuttavia, a causa dei suoi effetti teratogeni, la talidomide non deve essere prescritta alle donne che possono avere una gravidanza. Gli effetti avversi sono una leggera stipsi, una lieve leucopenia, e sedazione.
Prevenzione della lebbra
Poiché la lebbra non è molto contagiosa, il rischio di diffusione è basso. Solo la forma lepromatosa non trattata è contagiosa, ma anche in questo caso l'infezione non è facilmente trasmissibile. Tuttavia, i contatti abitativi (in particolare bambini) di pazienti con la lebbra devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi e segni di lebbra. Una volta iniziato il trattamento, la lebbra non può più essere trasmessa.
La migliore prevenzione è
Evitare il contatto con i liquidi corporei e con le eruzioni delle persone infette
Il vaccino antitubercolare (BCG, bacille Calmette-Guérin), usato per prevenire la tubercolosi, offre una certa protezione contro la lebbra, ma non viene frequentemente utilizzato per questo scopo. Le 2018 WHO guidelines raccomandano una singola dose di rifampicina come trattamento preventivo per i contatti dei pazienti affetti da lebbra che hanno ≥ 2 anni. Questo trattamento viene somministrato solo dopo che la lebbra e la tubercolosi sono state escluse e non esistono altre controindicazioni.
Punti chiave
La lebbra è un'infezione cronica di solito causata da bacilli acidoresistenti di Mycobacterium leprae.
La lebbra non è molto contagiosa nei pazienti non trattati e non è affatto contagiosa una volta iniziato il trattamento.
La lebbra colpisce principalmente la cute e i nervi periferici.
Le complicanze più gravi derivano da perdita del senso del tatto, dolore e temperatura; debolezza muscolare che può portare a deformità; e lesioni deturpanti della cute e della mucosa nasale.
Reazioni infiammatorie chiamate reazioni inverse possono verificarsi e richiedono un trattamento con corticosteroidi.
La diagnosi si basa sulla biopsia; M. leprae e M. lepromatosis non crescono in coltura.
Il trattamento dipende dalla forma di lebbra e utilizza regimi di associazione farmacologica che comprendono dapsone, rifampicina e clofazimina per multibacillare e dapsone e rifampicina per paucibacillare.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
US Health Resources and Services Administration: National Hansen’s Disease (Leprosy) Program (or call 1-800-642-2477)
World Health Organization (WHO): Guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of leprosy (2018)
