Sifilide

Dopo un periodo di incubazione di 3-4 settimane (variabile da 1 a 13 settimane), si sviluppa una lesione primaria (sifiloma) nella sede dell'inoculo. La papula rossa iniziale forma rapidamente un'ulcera (sifiloma), solitamente indolore, e a base solida; se strofinata, produce liquido chiaro che contiene numerosi spirocheti. I linfonodi viciniori possono essere ingranditi, fissi e non dolenti.

I sifilomi possono presentarsi ovunque, ma sono più frequenti:

• Negli uomini, pene, ano e retto

• Nelle donne, vulva, vagina e perineo

• Labbra o bocca

Circa la metà delle donne infette e un terzo degli uomini infetti non sono consapevoli del sifiloma perché provoca pochi sintomi. Sifilomi nel retto o nella bocca di solito si verificano negli uomini e sono spesso inosservati.

Il sifiloma di solito guarisce in 3-12 settimane. Quindi, le persone sembrano essere completamente sane.

La spirocheta si diffonde nel flusso sanguigno, producendo lesioni mucocutanee diffuse, slargamento linfoghiandolare e, meno comunemente, sintomi in altri organi. I sintomi di solito iniziano 6-12 settimane dalla comparsa del sifiloma; all'esordio della sintomatologia, circa il 25% dei pazienti presenta ancora un'ulcera. Febbre, perdita di appetito, nausea e stanchezza sono frequenti. Possono verificarsi anche mal di testa (a causa di meningite), perdita dell'udito (a causa di otite), problemi di equilibrio (a causa di labirintite), disturbi visivi (a causa di retinite o uveite) e dolore osseo (a causa di periostite).

Più dell'80% dei pazienti presenta lesioni mucocutanee; può manifestarsi un'ampia varietà di eruzioni e lesioni, e può essere interessata ogni zona della superficie corporea. In assenza di trattamento, le lesioni possono scomparire nel giro di alcuni giorni o settimane, possono persistere per mesi, o possono essere ricorrenti; tutte comunque vanno alla fine incontro a remissione, in genere senza lasciare cicatrici.

La dermatite sifilitica è generalmente simmetrica e più marcata sul palmo delle mani e sulle piante dei piedi. Le singole lesioni sono rotonde, spesso di grandi dimensioni, possono fondersi tra loro per produrre lesioni di maggiori dimensioni, ma in genere non determinano prurito o dolore. Dopo la risoluzione delle lesioni, le zone colpite possono presentare discromie ed essere più chiare o più scure del normale. Se è coinvolto il cuoio capelluto, spesso si manifesta un'alopecia areata.

I condilomi lati sono papule ipertrofiche, piatte, di colorito rosa o grigiastre, localizzate alle giunzioni mucocutanee e nelle aree umide della cute (p. es., regione perianale, solco sottomammario); le lesioni sono estremamente contagiose. Le lesioni della bocca, gola, laringe, pene, vulva, o del retto solitamente sono circolari, rilevate, di colorito spesso grigio-biancastro e bordo eritematoso.

La sifilide secondaria può colpire molti altri organi:

• Circa il 50% dei pazienti manifesta linfoadenopatia, di solito generalizzata, con formazione di noduli fissi e non dolenti, spesso associata a epato-splenomegalia.

• Circa il 10% dei pazienti presenta lesioni in altri organi come gli occhi (uveite), le ossa (periostite), le articolazioni, le meningi, i reni (glomerulite), il fegato (epatite), o la milza.

• Circa il 10-30% dei pazienti presenta una forma attenuata di meningite, ma < 1% presenta sintomi di meningite, che possono comprendere cefalea, rigidità nucale, paralisi dei nervi cranici, sordità e papilledema (p. es., neurite ottica, retinite).

Tuttavia, la meningite acuta o subacuta è più frequente tra i pazienti con infezione da HIV e può manifestarsi con sintomi meningei o come ictus da vasculite intracranica.

Immagini della sifilide secondaria

Sifilide, secondaria (corpo)

La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o pustolosa, con lesioni singole o confluenti.

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Immagine cortesia di the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Sifilide, secondaria (schiena)

La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o pustolosa, con lesioni singole o confluenti.

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Immagine cortesia di the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Sifilide, secondaria (mani)

Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.

Immagine cortesia di the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Sifilide, secondaria (piante dei piedi)

Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.

Immagine cortesia di Susan Lindsley via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Sifilide, secondaria (corpo)

La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o pustolosa, con lesioni singole o confluenti.

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Immagine cortesia di the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Sifilide, secondaria (schiena)

La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o pustolosa, con lesioni singole o confluenti.

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Immagine cortesia di the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Sifilide, secondaria (mani)

Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.

Immagine cortesia di the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Sifilide, secondaria (piante dei piedi)

Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.

Immagine cortesia di Susan Lindsley via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

La sifilide latente può essere precoce (< 1 anno dopo l'infezione) o in ritardo (≥ 1 anno dopo l'infezione).

La sintomatologia è assente, ma gli anticorpi, rilevati dai test sierologici per la sifilide, persistono. Dato che i sintomi della sifilide primaria e secondaria sono talvolta minimi o trascurabili, frequentemente viene fatta la prima diagnosi in fase di latenza, quando vengono altresì effettuati i test ematici di routine per la sifilide.

La sifilide può rimanere permanentemente in forma latente; tuttavia le recidive attraverso le lesioni cutanee o le mucose possono verificarsi durante il periodo di latenza precoce.

I pazienti sottoposti a terapie antibiotiche per altre patologie, spesso vedono curata anche la sifilide latente. Ciò può spiegare la rarità della sifilide terziaria nei paesi industrializzati.

Circa un terzo delle persone non trattate sviluppa la sifilide terziaria, anche se non prima di anni o decenni dall'infezione iniziale. Le lesioni possono essere clinicamente classificate come

• Sifilide terziaria benigna

• Sifilide cardiovascolare

• Neurosifilide

La sifilide terziaria gommosa benigna generalmente si sviluppa entro 3-10 anni dal contagio e può interessare cute, ossa e visceri. Le gomme sono masse morbide, infiammate e destruenti, tipicamente localizzate ma con capacità di infiltrare diffusamente un organo o un tessuto; crescono e guariscono lentamente e lasciano cicatrici.

Sifilide (gomme)

Immagine

BSIP, SIDEA REVUZ/SCIENCE PHOTO LIBRARY

La sifilide terziaria benigna delle ossa produce sia lesioni infiammatorie che destruenti associate a dolore sordo e incessante che, caratteristicamente, peggiora durante la notte.

La sifilide cardiovascolare si manifesta solitamente 10-25 anni dopo l'infezione iniziale in uno dei modi seguenti:

• Dilatazione aneurismatica dell'aorta ascendente

• Insufficienza della valvola aortica

• Restringimento delle arterie coronarie

Le pulsazioni dell'aorta dilatata posso causare sintomi da compressione o erosione delle strutture adiacenti al livello toracico. I sintomi comprendono tosse e difficoltà respiratoria, causata dalla pressione sulla trachea, raucedine, a causa della paralisi delle corde vocali derivante dalla compressione del nervo laringeo di sinistra, ed erosione dolorosa dello sterno, delle costole e della colonna vertebrale.

La neurosifilide ha molteplici forme:

• Neurosifilide asintomatica

• Neurosifilide meningovascolare

• Neurosifilide parenchimatosa

• Tabe dorsale

La neurosifilide asintomatica si manifesta con una forma attenuata di meningite nel 15% circa dei soggetti con precedente diagnosi di sifilide latente, nel 25-40% di quelli con sifilide secondaria, nel 12% dei soggetti con sifilide cardiovascolare e nel 5% dei soggetti con sifilide terziaria benigna. In assenza di trattamento, essa evolve in neurosifilide sintomatica nel 5% dei casi. Se l'esame del liquido cerebrospinale non rileva segni di meningite entro 2 anni dall'infezione iniziale, è improbabile che si sviluppi la neurosifilide.

La neurosifilide meningovascolare deriva da un'infiammazione delle grandi e medie arterie del cervello o del midollo spinale; i sintomi, da assenti ad intensi, si manifestano in genere 5-10 anni dopo l'infezione; essi possono essere da lievi a intensi. I sintomi iniziali comprendono mal di testa, rigidità nucale, vertigini, alterazioni comportamentali, deficit di concentrazione, perdita della memoria, apatia, insonnia e offuscamento della vista. L'interessamento del midollo spinale può produrre debolezza e atrofia dei muscoli del cinto scapolare e delle braccia, debolezza progressiva agli arti inferiori, associata ad incontinenza urinaria e/o fecale e, in rari casi, paralisi improvvisa conseguente a trombosi delle arterie spinali.

La neurosifilide parenchimatosa (paresi generalizzata o demenza paralitica) è dovuta alla meningoencefalite cronica, che causa la distruzione del tessuto corticale. Di solito si sviluppa 15-20 anni dopo l'infezione iniziale, ma generalmente non prima del 5o e 6o decennio di vita. Il comportamento si deteriora progressivamente, mimando a volte un disturbo mentale o una demenza. Irritabilità, difficoltà di concentrazione, deterioramento della memoria, difetto di giudizio, mal di testa, insonnia, affaticamento e letargia sono frequenti; sono altresì possibili crisi epilettiche, afasia ed emiparesi transitoria. Deterioramento delle condizioni igieniche e dell'autonomia del paziente. I pazienti possono diventare emotivamente instabili e depressi, con manie di grandezza e mancanza di comprensione; può verificarsi deperimento. Possono verificarsi tremori della bocca, della lingua, iperestensione delle mani e di tutto il corpo; altri segni comprendono anomalie pupillari, disartria, iperreflessia, e, in alcuni pazienti, risposta degli estensori plantari. La calligrafia è spesso tremula e illeggibile.

La tabe dorsale (atassia locomotoria) comprende una lenta e progressiva degenerazione dei cordoni posteriori e delle radici nervose. In genere si sviluppa 20-30 anni dopo l'infezione iniziale; il meccanismo è sconosciuto. Solitamente, il sintomo più precoce e caratteristico è un dolore intenso e lancinante (fulminante) alla schiena e alle gambe che si presenta con frequenza irregolare con perdita di sensazione vibratoria, di propriocezione, e di riflessi negli arti inferiori. Andatura atassica, iperestesia e parestesie possono produrre la sensazione di camminare sulla gomma piuma. La perdita di sensibilità vescicale determina ritenzione urinaria, incontinenza e infezioni ricorrenti. È frequente la disfunzione erettile.

La maggior parte dei pazienti con tabe dorsale è magra, con una caratteristica facies triste e presenta il fenomeno di Argyll-Robertson (pupille che accomodano nella visione da vicino, ma non reagiscono alla luce). Può verificarsi atrofia del nervo ottico. L'esame delle gambe rivela ipotonia, iporeflessia, ridotta sensibilità vibratoria e di posizione, atassia alla prova tallone-ginocchio, assenza di sensibilità dolorifica profonda e segno di Romberg positivo. La tabe dorsale tende a essere non responsiva al trattamento.

Le crisi viscerali (dolore episodico) sono abitualmente considerate una variante della tabe dorsale; dolore parossistico può verificarsi in vari organi, in genere nello stomaco (causando vomito) ma anche nel retto, nella vescica e nella laringe.

Le manifestazioni sifilitiche oculari e acustiche possono verificarsi in qualsiasi fase della malattia.

La sindrome oculare può colpire praticamente qualsiasi componente dell'occhio; comprendendo cheratite interstiziale, uveite (anteriore, intermedia e posteriore), corioretinite, retinite, vasculite retinica e neuropatie dei nervi cranici e del nervo ottico. I casi di sifilide oculare si sono verificati tra gli uomini con infezione da HIV che hanno rapporti sessuali con gli uomini. Diversi casi hanno determinato una significativa morbidità, tra cui la cecità. I pazienti affetti da sifilide oculare sono a rischio di neurosifilide.

L'otosifilide può compromettere la coclea (causando perdita dell'udito e acufeni) o del sistema vestibolare (causando vertigini e nistagmo).

In fase più avanzata si possono manifestare lesioni trofiche, secondarie all'ipoestesia cutanea e dei tessuti periarticolari. Possono svilupparsi ulcere trofiche della pianta dei piedi, che penetrano in profondità fino alle ossa sottostanti.

L'artropatia neurogena (artropatia di Charcot), una degenerazione articolare indolore associata a tumefazione ossea e alterazioni del movimento, rappresenta una classica manifestazione della neuropatia.

I test comprendono test sierologici per la sifilide, che consistono in

• Test di screening (un reaginico, o non treponemico)

• Test di conferma (treponemici)

• Microscopia in campo oscuro

Il T. pallidum non può essere coltivato in vitro. Tradizionalmente, i test reaginici vengono eseguiti prima e i risultati positivi sono confermati da un test treponemico. Alcuni laboratori attualmente invertono questa sequenza; eseguono test treponemici economici più recenti prima e confermano i risultati positivi con un test non treponemico.

I test non troponemici (reaginici) utilizzano antigeni lipidici (cardiolipina di cuore bovino) per rilevare la reagina (anticorpi umani che si legano ai lipidi). I test del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) e il Rapid Plasma Reagin (RPR) sono esami sensibili, semplici e poco costosi, utilizzati per lo screening; tuttavia essi non sono completamente specifici per la sifilide. Il risultato può essere definito qualitativamente (p. es., reattivo, debolmente reattivo, borderline, non reattivo) e quantitativamente come titolo (p. es., positivo alla diluizione di 1:16).

Oltre alle infezioni treponemiche, i seguenti possono produrre un risultato positivo (biologicamente falso-positivo) al test reaginico:

• Infezioni sistemiche non correlate alla sifilide (come la tubercolosi, le malattie da rickettsie e l'endocardite)

• Vaccinazione (in particolare vaccini contro il COVID-19 o il vaiolo)

• Lupus eritematoso sistemico

• Sindromi da anticorpi antifosfolipidi

• Gravidanza

L'analisi del liquido cerebrospinale con test reaginici è ragionevolmente sensibile per le fasi precoci della malattia, ma meno nella neurosifilide tardiva. I test reaginici sul liquido cerebrospinale possono essere utilizzati per diagnosticare la neurosifilide o per monitorare la risposta al trattamento misurando il titolo degli anticorpi.

I test treponemici rilevano gli anticorpi antitreponemici e sono molto specifici per la sifilide. Comprendono:

• Test di assorbimento di anticorpi treponemici in fluorescenza (FTA-ABS)

• Test di microemoagglutinazione per anticorpi anti-T. pallidum (MHA-TP)

• Saggio di emoagglutinazione di T. pallidum (TPHA)

• Dosaggio immunoenzimatico per T. pallidum (TP-EIA [enzyme immunoassay])

• Chemioluminescenza immunologica (CLIA)

Se l'infezione treponemica non viene confermata dopo un test reaginico positivo, il risultato del test è ritenuto biologicamente un falso positivo. L'applicazione dei test treponemici sul liquido cerebrospinale è controversa ma alcuni esperti ritengono sensibile il test di assorbimento di anticorpi treponemici in fluorescenza.

Né i test reaginici né quelli treponemici diventano positivi prima di 3-6 settimane dopo l'infezione iniziale. Quindi, un risultato negativo è frequente nei primi mesi della sifilide primaria e non esclude la sifilide fino alle 6 settimane successive. I titoli reaginici diminuiscono di almeno 4 volte dopo un trattamento efficace, divenendo in genere negativi dopo 1 anno nella sifilide primaria e dopo 2 anni nella sifilide secondaria; tuttavia, titoli bassi (≤ 1:8) possono persistere in circa il 15% dei pazienti, una risposta denominata "reazione serofast". I test treponemici solitamente rimangono positivi per molti decenni, anche in caso di successo terapeutico e pertanto non possono essere usati per valutarne l'efficacia.

La scelta dei test e l'interpretazione dei risultati del test dipendono da vari fattori, tra cui precedente sifilide, possibile esposizione alla sifilide, e risultati dei test.

Se i pazienti hanno avuto la sifilide, va eseguito un test reaginico. Un incremento pari a 4 volte del titolo suggerisce nuova infezione o trattamento non riuscito.

Se i pazienti non hanno avuto la sifilide, bisogna eseguire il test per il troponema e i test reaginici. I risultati dei test determinano i prossimi passi:

• Risultati positivi su entrambi i test: questi risultati suggeriscono nuova infezione.

• Risultati positivi al test treponemico, ma risultati negativi al test reaginico: un secondo test treponemico va eseguito per confermare il test positivo. Se i risultati dei test reaginici sono ripetutamente negativi, il trattamento non è indicato.

• Risultati positivi nel test treponemico, risultati negativi ai test reaginici, ma anamnesi che suggerisce un'esposizione recente: un test reaginico viene ripetuto da 2 a 4 settimane dopo l'esposizione per assicurarsi che ogni nuova infezione venga rilevata.

La microscopia in campo oscuro indirizza la luce in direzione obliqua verso un vetrino di essudato prelevato dal sifiloma primario o dal linfonodo drenante, e visualizza direttamente gli spirocheti. Sebbene non sia sempre disponibile, la microscopia in campo oscuro è il test più sensibile e specifico per la diagnosi di sifilide primaria precoce. Gli spirocheti appaiono su sfondo oscuro come spirali luminose, mobili, strette, di circa 0,25 micrometri di larghezza e 5-20 micrometri di lunghezza. Devono essere distinte morfologicamente da altri spirocheti non patogeni, che possono far parte della normale flora, specialmente di quella orale. Pertanto, l'esame in campo scuro di campioni intraorali per la sifilide non va eseguito.

La sifilide primaria è di solito sospettata sulla base della presenza di ulcere relativamente asintomatiche genitali (o occasionalmente extra-genitali). Le ulcere sifilitiche devono essere differenziate dalle altre lesioni genitali a trasmissione sessuale (vedi tabella Differenziazione delle comuni lesioni genitali trasmesse sessualmente). Non sono rare le coinfezioni sostenute da 2 patogeni ulceranti (p. es., infezione concomitante da virus dell'herpes simplex e T. pallidum).

La microscopia in campo oscuro dell'essudato prelevato da un sifiloma o dal linfonodo drenante è diagnostica. Se essa risulta negativa o non è disponibile, viene effettuato il test reaginico. Se i test sierologici risultano negativi o non possono essere immediatamente effettuati ma la lesione cutanea è presente da < 3 settimane (prima della positivizzazione dei test sierologici per la sifilide), e qualora una diagnosi alternativa sembri inverosimile, si può iniziare la terapia nell'attesa di ripetere i test sierologici per la sifilide dopo 2-4 settimane.

I pazienti con sifilide devono essere testati per la presenza di altre infezioni a trasmissione sessuale, compresa l'infezione da HIV, al momento della diagnosi e 6 mesi più tardi.

Poiché la sifilide è in grado di simulare molte malattie, essa deve essere sospettata quando vengano diagnosticate un'eruzione cutanea o una lesione della mucosa, particolarmente in pazienti con uno dei seguenti segni/sintomi:

• Linfoadenopatia generalizzata

• Lesioni sui palmi delle mani o sulle piante dei piedi

• Condilomi lati

• Fattori di rischio (p. es., HIV-positività, partner sessuali multipli)

La sifilide secondaria può essere confusa con le eruzioni da farmaci, con la rosolia, con la mononucleosi infettiva, con l'eritema multiforme, con la pitiriasi rubra pilaris, con le infezioni da funghi e soprattutto con la pitiriasi rosea. I condilomi lati possono essere scambiati per verruche, emorroidi o per un pemfigo vegetante; le lesioni del cuoio capelluto possono essere scambiate per tigna o per alopecia areata idiopatica.

La sifilide secondaria viene esclusa in presenza di negatività dei test sierologici per la sifilide, che risultano praticamente sempre positive in questo stadio, spesso con titolo elevato. Un quadro sindromico compatibile associato a positività dei test sierologici per la sifilide (reaginici o treponemici) è obbligatorio per il trattamento. Raramente, tale associazione può rappresentare una sifilide latente associata a un'altra patologia cutanea. I pazienti con sifilide secondaria devono essere valutati riguardo ad altre infezioni a trasmissione sessuale.

La sifilide latente, asintomatica, viene diagnosticata quando i test reaginici e treponemici risultano positivi in assenza di sintomi o segni di sifilide attiva. Tali pazienti devono sottoporsi a un esame clinico approfondito, in particolare ai genitali e alla pelle, nonché a una valutazione neurologica e cardiovascolare, per escludere la sifilide secondaria e terziaria.

I criteri per la sifilide precoce latente comprendono una documentata conversione da negativo a positivo del test treponemico durante l'anno precedente, un nuovo test non treponemico appena positivo, o di un sostenuto aumento di (> 2-settimana) 4 volte o maggiore dei titoli di prova reaginici più qualsiasi delle seguenti:

• Sintomi inequivocabili di sifilide primaria o secondaria

• Un partner sessuale con sifilide primaria documentata, secondaria, o latente all'inizio

• Nessuna possibile esposizione tranne durante i 12 mesi precedenti

I pazienti che hanno sifilide latente, ma non soddisfano i criteri di cui sopra hanno la sifilide in ritardo latente.

Può essere necessario continuare il trattamento e il monitoraggio sierologico per diversi anni, al fine di assicurare il successo terapeutico, dato che i titoli reaginici diminuiscono lentamente.

La sifilide latente acquisita deve essere distinta dalla sifilide latente congenita, dalla framboesia latente e da altre malattie treponemiche.

I pazienti con sintomi o segni di sifilide terziaria (in particolare con disturbi neurologici inspiegabili) devono effettuare i test sierologici per la sifilide. In presenza di reattività ai test, si devono eseguire le seguenti manovre:

• Puntura lombare per l'esame del liquido cerebrospinale (con test sierologici reaginici per la sifilide)

• Imaging del cervello e dell'aorta

• Proiezione di eventuali altri organi, nel sospetto clinico di coinvolgimento

In questo stadio della sifilide, i test sierologici per la sifilide reaginici sono quasi sempre positivi, eccezion fatta che per alcuni casi di tabe dorsale.

In caso di sifilide terziaria benigna, la diagnosi differenziale rispetto ad altre lesioni nodulari infiammatorie o ulcere può essere ardua in assenza di biopsia.

La sifilide cardiovascolare è suggerita da una sintomatologia compressiva aneurismatica delle strutture adiacenti, in particolare stridore o raucedine.

L'aneurisma aortico sifilitico è da sospettare in presenza di insufficienza aortica senza stenosi e, all'esame RX torace, in presenza di ectasia della radice aortica e di calcificazioni lineari sulle pareti dell'aorta ascendente. La diagnosi di aneurisma aortico è confermata con l'imaging (ecocardiografia transesofagea, TC o RM).

Nella neurosifilide, la maggior parte dei segni e sintomi, eccetto che per la pupilla di Argyll-Robertson, è aspecifica, tanto che la diagnosi si basa fondamentalmente su un forte indice di sospetto clinico. Nella neurosifilide parenchimale, i test reaginici sul liquor e i test treponemici sierici sono positivi e il liquido cerebrospinale in genere presenta pleiocitosi linfocitaria e iperproteinorrachia. Nella tabe dorsale, i test reaginici sierici possono risultare negativi se un paziente è stato precedentemente trattato, ma i test treponemici risultano solitamente positivi. Nel liquido cerebrospinale si reperta solitamente pleiocitosi linfocitaria e aumento delle proteine; in alcuni casi i test o reaginici o treponemici risultano positivi; tuttavia, in molti pazienti trattati, il liquido cerebrospinale risulta normale.

Segni nel liquido cerebrospinale possono essere trovati in qualsiasi stadio della sifilide. Se si esegue una puntura lombare senza sintomi o segni neurologici, viene fatta una diagnosi di neurosifilide asintomatica sulla base delle alterazioni liquorali (caratteristicamente pleiocitosi linfocitaria e iperproteinorrachia) e della positività dei test reaginici sul liquido cerebrospinale (in assenza di un'abbondante contaminazione sanguigna del liquido cerebrospinale). Se presente, l'HIV può confondere la diagnosi poiché induce lieve pleiocitosi e vari altri sintomi neurologici. La neurosifilide asintomatica non richiede trattamenti diversi da quelli raccomandati per lo stadio della sifilide.

Se una sifilide oculare viene diagnosticata, bisogna eseguire il test del liquido cerebrospinale per la neurosifilide. I pazienti con sintomi oculari e sierologia reattiva della sifilide necessitano di una visita oculistica completa, che comprenda la valutazione del nervo cranico. Se è presente una disfunzione dei nervi cranici, deve essere eseguita una puntura lombare. I pazienti con sierologia della sifilide reattiva e segni al fondo oculare ma senza disfunzione dei nervi cranici o reperti neurologici non necessitano di un esame del liquido cerebrospinale prima del trattamento. La sifilide oculare deve essere trattata con lo stesso regime della neurosifilide.

La perdita dell'udito può verificarsi in qualsiasi stadio della sifilide e può anche essere isolata o associata a neurosifilide. In caso di sintomi uditivi isolati e di normale esame neurologico, l'esame del liquido cerebrospinale non è raccomandato prima del trattamento. L'otosifilide deve essere trattata con lo stesso regime della neurosifilide.

Nel trattamento della sifilide primaria, secondaria e latente precoce (< 1 anno), la benzatina penicillina G, 2,4 milioni di unità IM, in unica somministrazione, induce concentrazioni ematiche di farmaco sufficientemente elevate per 2 settimane. Due dosi da 1,2 milioni di unità sono in genere somministrate in ciascun gluteo per ridurre le reazioni locali.

Dosi aggiuntive di 2,4 milioni di unità devono essere somministrate 7 e 14 giorni dopo la prima (in totale 3 dosi) per la sifilide latente tardiva (> 1 anno) o per la sifilide latente di durata sconosciuta perché i treponemi occasionalmente persistono nel liquido cerebrospinale dopo regimi monodose. Il trattamento è lo stesso indipendentemente dallo stato dell'HIV.

Per le pazienti non gravide con allergia alla penicillina significativa (con anafilassi, broncospasmi o orticaria), la prima alternativa è la doxiciclina 100 mg per via orale 2 volte/die per 14 giorni (28 giorni per la sifilide latente di vecchia data o la sifilide latente di durata sconosciuta). L'azitromicina 2 g per via orale in una singola dose è efficace per la sifilide latente primaria, la secondaria o quella precoce provocata da ceppi sensibili. Tuttavia, una singola mutazione che aumenta la resistenza è sempre più frequente in molte parti del mondo, compresi negli Stati Uniti, e si traduce in tassi di fallimento inaccettabilmente elevati.

L'azitromicina non deve essere usata per il trattamento di donne in gravidanza o della sifilide latente di vecchia data. I pazienti in gravidanza con un'allergia alla penicillina devono essere ospedalizzati e desensibilizzati alla penicillina.

Il ceftriaxone 1 g IM o EV 1 volta/die per 10 a 14 giorni è stato efficace in alcuni pazienti affetti da sifilide precoce e può essere efficace nelle fasi successive, ma la dose ottimale e la durata della terapia sono sconosciute.

La sifilide tardiva latente può essere trattata con penicillina benzatina G 7,2 milioni di unità totali, somministrata come 3 dosi di 2,4 milioni di unità IM ciascuna ad intervalli di 1 settimana.

La sifilide terziaria benigna o la variante cardiovascolare possono essere trattate allo stesso modo della sifilide latente.

Per la sifilide oculare, ottica o la neurosifilide, uno dei seguenti è raccomandato:

• Penicillina acquosa da 3 a 4 milioni di unità EV ogni 4 h (penetra meglio nel sistema nervoso centrale ma potrebbe non essere praticabile)

• Penicillina procaina G 2,4 milioni di unità IM 1 volta/die più 500 mg di probenecid per via orale 4 volte/die

Entrambi i farmaci vanno somministrati per 10-14 giorni, seguiti da 2,4 milioni di unità IM di penicillina benzatina, 1 volta/settimana per 1-3 settimane dopo il completamento di questi regimi di trattamento della neurosifilide per offrire una copertura antibiotica duratura come per la sifilide latente tardiva.

Per i pazienti che hanno allergie alla penicillina può essere efficace il ceftriaxone 2 g IM o EV 1 volta/die per 14 giorni; tuttavia, esso può rappresentare un rischio di sensibilità crociata con le cefalosporine. L'alternativa è la desensibilizzazione alla penicillina per il fatto che azitromicina e doxiciclina non sono state adeguatamente valutate in pazienti con neurosifilide.

Ai pazienti con tabe dorsale e dolori fulminanti devono essere somministrati analgesici, qualora necessario; di aiuto può essere la carbamazepina 200 mg per via orale 3 o 4 volte/die.

Oltre il 50% dei pazienti con sifilide primaria e secondaria, in particolare questi ultimi, presenta una reazione di Jarisch-Herxheimer entro 6-12 h dall'inizio della terapia. La reazione di Jarisch-Herxheimer si presenta caratteristicamente con malessere, febbre, cefalea, sudorazione, brividi intensi, ansietà o con temporanea riacutizzazione delle lesioni sifilitiche. Il meccanismo non è compreso e la reazione di Jarisch-Herxheimer può essere scambiata per una reazione allergica.

La reazione di Jarisch-Herxheimer va generalmente incontro a remissione entro 24 h e non presenta alcun rischio. Tuttavia, i pazienti con paresi generalizzata o pleiocitosi del liquido cerebrospinale possono manifestare una reazione più seria, comprendente convulsioni o ictus; essi pertanto vanno allertati e monitorati.

Forme inattese di reazione di Jarisch-Herxheimer si possono manifestare in pazienti con sifilide non diagnosticata, trattati con antibiotici anti-treponemici per altre malattie.

Dopo il trattamento, i pazienti devono sottoporsi a

• Esami obiettivi e test reaginici eseguiti a 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento e quindi annualmente fino alla scomparsa della reattività o fino a quando non si abbia una riduzione duratura di 4 volte del titolo

• Per la neurosifilide, all'esame del liquido cerebrospinale ogni 6 mesi fino alla normalizzazione della conta cellulare

L'importanza della ripetizione dei test per confermare l'avvenuta guarigione va illustrata ai pazienti prima dell'inizio della terapia. Gli esami obiettivi e i test reaginici devono essere eseguiti a 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento e quindi annualmente fino alla scomparsa della reattività. La mancata diminuzione del titolo di 4 volte a 6 mesi è indice di fallimento terapeutico. Dopo una terapia efficace, le lesioni primarie guariscono rapidamente e i titoli reaginici flettono, divenendo, in genere, qualitativamente negativi nel giro di 9-12 mesi.

In circa il 15% dei pazienti con sifilide primaria o secondaria trattata come da protocollo, il titolo reaginico non diminuisce di 4 volte; è questo il criterio utilizzato per definire la risposta a 1 anno dopo il trattamento. Questi pazienti devono essere seguiti clinicamente e sierologicamente; essi devono anche essere valutati per l'infezione da HIV.

Se vengono identificati sintomi o segni neurologici, si raccomanda una valutazione del liquido cerebrospinale, i cui risultati guidano la gestione. Se il follow up non può essere garantito, bisogna controllare il liquido cerebrospinale per neurosifilide (perché la neurosifilide non riconosciuta può essere la causa di fallimento del trattamento), o i pazienti non devono essere trattati con penicillina benzatina 2,4 milioni di unità IM 1 volta/settimana per 3 settimane.

I test treponemici possono rimanere positivi per decenni o permanentemente e non devono essere utilizzati per monitorare i progressi. Le recidive sierologiche o cliniche generalmente colpiscono il sistema nervoso e possono verificarsi dopo 6-9 mesi; tuttavia potrebbe trattarsi di una nuova infezione piuttosto che di una recidiva.

I pazienti con neurosifilide senza infezione da HIV o quelli con infezione da HIV che sono in terapia antiretrovirale efficace e che presentano risposte sierologiche (normalizzazione del titolo sierico di RPR) e cliniche dopo il trattamento non necessitano di ripetuti esami del liquido cerebrospinale. Nei pazienti HIV-positivi, la pleiocitosi persistente del liquido cerebrospinale può rappresentare l'effetto del virus HIV piuttosto che il persistere della neurosifilide. La normalità della conta cellulare del liquor, i risultati negativi nel liquido cerebrospinale dei test sierologici reagicini e dell'esame neurologico negativo per 2 anni indicano una probabile guarigione. Se uno dei seguenti è presente, è indicato il ritrattamento con un regime antibiotico più intensivo:

• Un numero di cellule nel liquido cerebrospinale che rimane anormale per > 2 anni

• Un test sierologico reaginico che rimane reattivo per > 2 anni

• Un test sierologico reaginico che aumenta

• Ricaduta clinica