Sarcoidosi

L'esame obiettivo e la valutazione iniziale possono individuare le sedi idonee per la biopsia; i linfonodi periferici, le lesioni cutanee e la congiuntiva sono sedi facilmente accessibili. La biopsia endobronchiale ecoguidata e l'agoaspirato transbronchiale di un linfonodo mediastinico o ilare hanno un successo diagnostico di circa il 90% ed è la procedura diagnostica di scelta nei pazienti con coinvolgimento intratoracico.

Quando si sospetta una sarcoidosi polmonare e che la biopsia endobronchiale ecoguidata e l'agoaspirato transbronchiale non sono diagnostici, può essere effettuata una biopsia polmonare transbronchiale broncoscopica con lavaggio broncoalveolare. Può anche essere utilizzata in pazienti senza infiltrati parenchimali polmonari perché la resa diagnostica per la biopsia polmonare transbronchiale nella sarcoidosi allo stadio I è di circa il 50%. Se la biopsia transbronchiale per via broncoscopica non risulta diagnostica, può essere ripetuta.

Se la biopsia endobronchiale ecoguidata e l'agoaspirato transbronchiale e le biopsie transbronchiali per via broncoscopica non risultano diagnostici o se la broncoscopia non può essere tollerata, si esegue una mediastinoscopia per biopsia mediastinica o linfonodale ilare o una biopsia tramite toracoscopia video-assistita o una biopsia a cielo aperto per ottenere del tessuto polmonare. Se c'è un forte sospetto di sarcoidosi, in assenza di un sito idoneo per biopsia evidenziabile all'esame clinico o tramite tecniche di imaging, la PET (positron emission tomography) può aiutare a identificare siti attivi occulti come cuore, osso, muscolo e cervello.

È estremamente importante escludere le altre diagnosi, specie quando i sintomi e i segni radiologici sono sfumati, poiché molte altre malattie e condizioni cliniche possono provocare un'infiammazione granulomatosa (vedi tabella Diagnosi differenziale della sarcoidosi). Si deve eseguire l'esame colturale del tessuto bioptico per miceti e micobatteri. Si deve valutare con l'anamnesi l'esposizione ad antigeni professionali (p. es., silicati, berillio), ambientali (fieno ammuffito, volatili e altri antigeni scatenanti polmoniti da ipersensibilità) e infettivi (p. es., tubercolosi, coccidioidomicosi, istoplasmosi). Si deve eseguire precocemente il test cutaneo alla tubercolina o il test di rilascio di interferone gamma.

La gravità viene valutata in base al coinvolgimento di un organo, quindi, ad esempio, con il solo coinvolgimento polmonare

• Prove di funzionalità respiratoria

Negli stadi precoci le prove di funzionalità respiratoria sono spesso normali, ma nella malattia avanzata mostrano un difetto restrittivo e una ridotta capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO). Si può verificare anche un'ostruzione al flusso aereo, possibile segno di interessamento della mucosa bronchiale. L'aggiunta di un test del cammino di 6 minuti può caratterizzare una compromissione funzionale in modo più completo rispetto ai risultati delle sole prove di funzionalità respiratoria. I pazienti con un ampio coinvolgimento polmonare possono avere una normale saturazione di ossigeno a riposo, ma possono mostrare desaturazione durante lo sforzo.

I test di screening di routine raccomandati per la malattia extrapolmonare comprendono

• ECG a 12 derivazioni, monitoraggio Holter e ecocardiografia

• Esame oftalmologico con lampada a fessura

• Esami del sangue di routine per valutare la funzionalità renale ed epatica

• Livelli di calcio sierici ed escrezione urinaria di calcio nelle 24 h

L'imaging è spesso necessario per rilevare la sarcoidosi extrapolmonare. La RM cardiaca con o senza gadolinio può essere opportuna nei pazienti con sintomi cardiaci. Nei pazienti con sintomi neurologici, la RM cerebrale o spinale con o senza gadolinio può essere necessaria. La scintigrafia ossea e l'elettromiografia possono essere opportuni nei pazienti con sintomi reumatologici. La PET sembra essere il test più sensibile per la rilevazione della sarcoidosi ossea e delle altre forme extrapolmonari e viene utilizzato insieme alla RM in pazienti con coinvolgimento cardiaco. La TC addominale con mezzi di contrasto non è raccomandata routinariamente, ma può evidenziare il coinvolgimento epatico o splenico (p. es., aumento di volume e lesioni ipodense). La scintigrafia total body con gallio è stata ampiamente sostituita dalla PET. Se disponibile, la scintigrafia con gallio può fornire un utile supporto in assenza della conferma istologica. L'aumentata e simmetrica captazione da parte dei linfonodi mediastinici e ilari (segno del lambda) e delle ghiandole lacrimali, parotidee e salivari (segno del panda), suggeriscono fortemente la sarcoidosi. Un risultato negativo in pazienti che assumono prednisone è poco affidabile.

Un ulteriore ruolo nello stabilire la diagnosi e nel determinare il coinvolgimento degli organi è svolto dagli esami di laboratorio. L'emocromo con conta differenziale può evidenziare anemia, eosinofilia o leucopenia. Il calcio sierico deve essere dosato per individuare ipercalcemia. L'azotemia, la creatininemia e gli esami epatici possono risultare alterati nella sarcoidosi renale ed epatica. Le proteine totali possono essere elevate a causa di un'ipergammaglobulinemia. L'aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES) è frequente, ma aspecifico. Per escludere un'ipercalciuria, anche nei pazienti con calcemia normale, è consigliato dosare il calcio in un campione di urine delle 24 h. Anche elevati livelli sierici di ACE suggeriscono la sarcoidosi ma non sono specifici e possono presentarsi elevati in pazienti con altre condizioni (p. es., ipertiroidismo, diabete, malattia di Gaucher, silicosi, micobatteriosi, infezioni fungine, polmonite da ipersensibilità, linfoma). I livelli dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), se elevati, possono essere utili per seguire l'aderenza alla terapia cortisonica. I livelli di ACE precipitano anche quando i pazienti stanno assumendo corticosteroidi a basso dosaggio.

Il lavaggio broncoalveolare deve essere eseguito insieme alla biopsia broncoscopica per escludere sospetti di infezioni (p. es., quando i risultati con mezzi meno invasivi come l'imaging non sono tipici della sarcoidosi) e per escludere altre forme di malattia polmonare interstiziale se la diagnosi di sarcoidosi è dubbia. I dati ottenuti sul liquido di lavaggio broncoalveolare sono variabili, ma il riscontro di una linfocitosi (linfociti > 15%) e/o un rapporto CD4+/CD8+> 3,5 nelle cellule del lavaggio broncoalveolare suggeriscono la diagnosi, specie in un contesto clinico appropriato. Tuttavia, l'assenza di questi reperti non esclude la sarcoidosi.

La gestione del sintomo inizia con l'uso di corticosteroidi. La presenza di anomalie all'imaging del torace senza sintomi significativi o evidenza di declino della funzione dell'organo non è un'indicazione per il trattamento. Un protocollo standard prevede la somministrazione di prednisone dai 20 ai 40 mg per via orale 1 volta/die, in base alla sintomatologia e alla gravità obiettivata. Possono essere utilizzati regimi a giorni alterni: p. es., prednisone 40 mg per via orale 1 volta a giorni alterni. Sebbene i pazienti richiedano raramente dosaggi > 40 mg/die, dosi maggiori possono essere necessarie per ridurre le complicanze in caso di malattia neurologica o cardiaca severa. Di solito la risposta si verifica entro 6-12 settimane e quindi la rivalutazione dei sintomi, altri marker di gravità della malattia e dei risultati delle prove di funzionalità polmonare può essere ripetuta fra le 6 e le 12 settimane. I casi cronici subdoli possono rispondere con maggior lentezza. Con il riscontro di effetti positivi della terapia, la terapia corticosteroidea viene ridotta alla dose di mantenimento (p. es., prednisone 10-15 mg/die) che viene poi continuata per almeno 6-9 mesi supplementari in caso di miglioramento.

La durata ottimale del trattamento non è nota. Una riduzione prematura della dose può provocare una ricaduta. In caso di risposta assente o dubbia, il farmaco viene sospeso gradualmente. Alla fine è possibile sospendere i corticosteroidi nella maggior parte dei pazienti, ma dato che la percentuale di ricadute arriva fino al 50%, i controlli devono essere ripetuti, di solito ogni 3-6 mesi. Il trattamento con corticosteroidi dev'essere ripreso in caso di recidiva della sintomatologia. Dal momento che la produzione di ACE (angiotensin-converting enzyme) viene soppressa con basse dosi di corticosteroidi, il dosaggio dei livelli sierici di ACE può essere utile per valutare l'aderenza al trattamento con corticosteroidi nei pazienti in cui sono noti alti livelli di ACE di partenza.

I corticosteroidi per via inalatoria possono alleviare la tosse nei pazienti con coinvolgimento endobronchiale. Un broncodilatatore per via inalatoria può essere aggiunto in pazienti con malattia ostruttiva delle vie aeree.

I corticosteroidi topici possono essere utili nei disturbi dermatologici, dei seni nasali ed oculari.

La profilassi contro le polmoniti da Pneumocystis jirovecii è raccomandata mentre i pazienti assumono > 20 mg di prednisone al giorno o il suo equivalente per più di un mese e per quelli che stanno assumendo immunosoppressori.

L'alendronato o un altro bisfosfonato possono essere il trattamento di scelta per la prevenzione dell'osteoporosi indotta dai corticosteroidi nelle persone a rischio (p. es., pazienti anziani). L'uso di integratori di calcio o di vitamina D comporta un rischio di ipercalcemia dovuta alla produzione endogena di vitamina D attiva (1,25 diidrossi-vitamina D) da parte dei granulomi sarcoidali. Le misurazioni del calcio sierico e urinario nelle 24 h devono essere normali prima di iniziare l'assunzione di tali integratori.

Gli immunosoppressori sono utilizzati quando

• I pazienti non possono tollerare il prednisone

• La sarcoidosi è refrattaria a dosi da moderate a elevate di prednisone

• La dose di prednisone non può essere ridotta al di sotto dei 10-15 mg/die dopo 3 mesi

Prima di aggiungere altri immunosoppressori, si devono considerare le possibili ragioni della mancanza di miglioramento clinico, come l'inadempienza, la comorbilità (p. es., asma, insufficienza cardiaca, anemia), ipertensione polmonare e la fibrosi allo stadio terminale.  

Il metotrexato è l'immunosoppressore più comunemente uilizzato. I pazienti devono ricevere un ciclo di 6 mesi di metotrexato da 10 a 15 mg/settimana. Prima di iniziare il metotrexato, i pazienti devono essere testati per l'infezione da virus dell'epatite B e dal virus dell'epatite C. All'inizio, il metotrexato e i corticosteroidi vengono somministrati insieme; la dose del corticosteroide può essere ridotta nel corso di 6-8 settimane e, in molti casi, può essere sospesa. La risposta massima al metotrexato, comunque, si può avere a 6-12 mesi. In tal caso, il prednisone deve essere scalato più lentamente. Si devono controllare serialmente l'emocromo e gli enzimi epatici, inizialmente ogni 2-4 settimane e poi, raggiunto un dosaggio stabile, ogni 6-12 settimane. Nei pazienti trattati con metotrexato, viene raccomandata la terapia con acido folico (1 mg per via orale 1 volta/die) per ridurre il rischio di effetti avversi.

Altri immunosoppressori comprendono azatioprina, micofenolato, ciclofosfamide, leflunomide, e idrossiclorochina. L'idrossiclorochina 400 mg per via orale 1 volta/die o 200 mg per via orale 2 volte/die può essere efficace nel trattare l'ipercalcemia, le artralgie, la sarcoidosi cutanea o i linfonodi periferici ingranditi o deturpanti. La valutazione oftalmologica si deve effettuare prima dell'inizio dell'idrossiclorochina e ogni 6-12 mesi durante il trattamento, per monitorare la sua tossicità oculare.

La recidiva è frequente dopo la sospensione di un immunosoppressore.

L'infliximab è di solito usato come farmaco di 3a linea per il trattamento della sarcoidosi refrattaria e per i pazienti intolleranti sia ai corticosteroidi che ai suddetti immunosoppressori. Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono avere un test di Mantoux o un test di rilascio dell'interferone gamma per lo screening di una tubercolosi latente. Viene somministrato l'infliximab per via endovenosa da 3 a 5 mg/kg 1 volta, poi nuovamente 2 settimane più tardi, poi 1 volta/mese. La risposta massima può richiedere da 3 a 6 mesi. L'infliximab è di solito associato a basse dosi di metotrexato o di azatioprina per prevenire la formazione di anticorpi contro di esso.

L'adalimumab può essere preso in considerazione per i pazienti con sarcoidosi oculare o cutanea e per i pazienti che sono stati trattati con successo con l'infliximab ma hanno sviluppato anticorpi o reazioni all'infusione. L'adalimumab da 40 a 80 mg per via sottocutanea viene somministrato ogni 1-2 settimane.

I pazienti che presentano problemi di conduzione cardiaca come un blocco cardiaco o aritmie ventricolari dovute al coinvolgimento cardiaco devono ricevere un defibrillatore cardiaco e pacemaker ed eseguire terapia farmacologica.

Nessuno dei farmaci disponibili si è dimostrato in grado di prevenire in modo significativo la fibrosi polmonare.

Il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare associata alla sarcoidosi è di supporto con la diuresi e la somministrazione di ossigeno supplementare. Il ruolo dei vasodilatatori polmonari nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare associata alla sarcoidosi non è ben definito; alcuni piccoli studi hanno suggerito un'efficacia, ma sono necessari studi più ampi per confermarla (1).

Per i pazienti con interessamento polmonare, cardiaco o epatico terminale, una possibilità terapeutica è rappresentata dal trapianto d'organo, anche se la malattia si potrebbe ripresentare nell'organo trapiantato.

I pazienti con sarcoidosi e compromissione moderata o grave della funzione polmonare o cardiaca sono ad aumentato rischio di sviluppare forme gravi di infezione e mortalità da COVID-19. Come nei pazienti con altre malattie polmonari infiammatorie, durante la pandemia del COVID-19, gli immunosoppressori devono essere usati con prudenza. La vaccinazione contro il SARS-CoV-2 è fortemente raccomandata nei pazienti con sarcoidosi perché potrebbe ridurre la mortalità e la gravità della malattia dovuta all'infezione COVID-19. Uno studio clinico in corso mira a valutare meglio l'efficacia della vaccinazione contro il SARS-CoV-2 in pazienti con sarcoidosi e in pazienti che assumono immunosoppressori.

1. 1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al: 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 61(1): 1-144, 2023. doi:10.1183/13993003.00879-2022