Granulomatosi con poliangioite

Tipicamente, si formano granulomi con cellule epitelioidi istiocitarie e spesso con cellule giganti multinucleate. Sono anche presenti plasmacellule, linfociti, neutrofili ed eosinofili. L'infiammazione colpisce sia tessuti che vasi sanguigni; la vasculite può essere una componente minima o maggioritaria della malattia. All'esordio della malattia sono presenti aree di micronecrosi, generalmente con la presenza di neutrofili (microascessi). La micronecrosi progredisce a macronecrosi. Una zona centrale di necrosi (chiamata necrosi a carta geografica) è contornata da linfociti, plasmacellule, macrofagi e cellule giganti multinucleate. Una zona di proliferazione fibroblastica con istiociti a palizzata può a sua volta contornare la zona.

A livello nasale possono verificarsi infiammazione cronica aspecifica e necrosi tissutale. È più probabile che i polmoni presentino al loro interno l'intero spettro di anomalie istopatologiche, ma le caratteristiche diagnostiche non sono tipicamente riscontrate sui piccoli campioni di tessuto ottenuti tramite biopsia transbrochiale. Nei reni, il reperto più frequente è una glomerulonefrite pauci-immune focale, con necrosi e trombosi di singole anse o segmenti di maggiore dimensione del glomerulo. Solo occasionalmente si realizzano lesioni vasculitiche e granulomi diffusi.

L'esordio della granulomatosi con poliangioite può essere insidioso o acuto; lo spettro completo della patologia può richiedere anni per manifestarsi. Alcuni pazienti presentano inizialmente sintomi a carico delle alte e basse vie respiratorie; in un momento successivo, i reni sono coinvolti. In altri pazienti, l'insorgenza delle manifestazioni sistemiche è abbastanza acuta; vengono contemporaneamente colpiti molteplici organi e apparati, quali il tratto respiratorio superiore, il sistema nervoso periferico (causando mononeuropatia multipla [mononeurite multipla]), i reni (con glomerulonefrite) e le basse vie respiratorie (con emorragie, noduli polmonari, cavità, o una combinazione di esse).

• Vie aeree superiori: può verificarsi dolore ai seni paranasali, secrezione sieroematiche o purulente ed epistassi. La mucosa assume un aspetto granulare (simile ad acciottolato) ed è friabile; ulcere, spesse croste scure e perforazione del setto sono frequenti. Può verificarsi condrite nasale, con gonfiore, dolore e collasso della radice nasale (naso a sella). I pazienti possono lamentare sinusite ricorrente che non ha risposto in modo adeguato a molteplici regimi antibiotici e per la quale è stato necessario procedere a uno o più interventi chirurgici sui seni paranasali prima della diagnosi. Possono svilupparsi delle infezioni secondarie (p. es., provocate da Staphylococcus aureus). Si può sviluppare stenosi sottoglottica, determinando sintomi come dolore alla laringe, raucedine, respiro sibilante, respiro affannoso e stridore.

• Orecchie: possono verificarsi otite, sordità neurosensoriale, vertigini e condrite. L'orecchio medio, l'orecchio interno e le mastoidi sono spesso colpiti.

• Occhi: gli occhi possono apparire rossi e gonfi. Possono anche verificarsi infiammazione e ostruzione del dotto nasolacrimale, congiuntivite, sclerite, uveite o vasculite retinica. L'infiltrazione infiammatoria dello spazio retro-orbitale (pseudotumor orbitario) può causare proptosi, compressione del nervo ottico e cecità. L'estensione ai muscoli estrinseci porta a diplopia. Se si sviluppano sintomi oculari gravi, sono necessari una valutazione e un trattamento immediatamente per prevenire la perdita permanente della vista.

• Vie aeree inferiori: le manifestazioni respiratorie sono frequenti. L'infiammazione dei bronchi principali e dei rami collaterali può causare respiro sibilante localizzato, polmoniti da ostruzione e atelettasia. Noduli polmonari singoli o multipli, con o senza cavitazione, e infiltrati parenchimali a volte possono causare sintomi quali dolore toracico, mancanza di respiro e tosse produttiva. La presenza di dispnea con infiltrati polmonari bilaterali, con o senza emottisi, può essere indicativa di un'emorragia alveolare e deve essere immediatamente valutata.

• Cuore: la coronaropatia può verificarsi, ma raramente.

• Sistema muscolo-scheletrico: i pazienti possono presentarsi frequentemente con artralgie, mialgie o artrite infiammatoria non erosiva.

• Pelle: possono svilupparsi porpora palpabile, noduli sottocutanei dolorabili, papule, livedo reticularis o ulcere.

• Sistema nervoso: la vasculite può causare neuropatia periferica ischemica, lesioni cerebrali o estensione dell'infiammazione nel tessuto neurale da siti contigui. Le lesioni che hanno origine nei seni paranasali o nell'orecchio medio possono estendersi direttamente allo spazio retrofaringeo e alla base del cranio, con conseguente neuropatia dei nervi cranici, proptosi, deficit di argininavasopressina o meningite.

• Rene: si possono sviluppare una sintomatologia di glomerulonefrite. Il sedimento urinario spesso è anomalo, e la creatinina sierica può aumentare rapidamente. Possono conseguirne edema e ipertensione. Si può sviluppare una glomerulonefrite rapidamente progressiva, che può essere pericolosa per la vita.

• Sistema venoso: una trombosi venosa profonda può colpire gli arti inferiori soprattutto quando la granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come di Wegener) è attiva.

• Altri organi: a volte si può sviluppare una massa infiammatoria in mammelle, reni, prostata o in altri organi.

Deformità del naso a sella nella granulomatosi con poliangioite

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Granulomatosi con poliangioite (segni oculari)

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• Esami di laboratorio di routine, incluso l'esame delle urine

• Test per anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili

• TC del torace e del naso e dei seni paranasali

• Biopsia per la diagnosi definitiva

Una granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come di Wegener) deve essere sospettata in pazienti con sintomatologia respiratoria (inclusa otite media negli adulti) inspiegabile, particolarmente se ulteriori alterazioni in altri organi o apparati, in particolare il rene, suggeriscono tale diagnosi. Vengono eseguiti test di laboratorio di routine, ma i test degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) e la biopsia selettiva dei tessuti coinvolti offrono risultati più specifici. La biopsia del tessuto nasale solo raramente fornisce una diagnosi definitiva.

Gli esami di laboratorio di routine comprendono VES, proteina C-reattiva, emocromo con formula leucocitaria, albumina sierica e proteine totali, creatinina sierica, esame delle urine, proteinuria delle 24 h e RX torace. La TC sinonasale può mostrare ispessimento o opacizzazione della mucosa del seno, perforazione del setto nasale e danno osseo. La TC del torace senza contrasto deve sempre essere eseguita in pazienti con sospetta malattia perché la radiografia del torace può non rilevare noduli, masse e/o lesioni cavitarie. Nella maggior parte dei pazienti con malattia attiva la velocità di eritrosedimentazione (VES) e la proteina C-reattiva sono elevate, e l'albumina e le proteine sieriche totali sono diminuite; un'anemia e una trombocitosi sono talvolta rilevate. Globuli rossi dismorfici e cilindri eritrocitari, rilevati all'esame delle urine, indicano il coinvolgimento glomerulare. Può essere presente proteinuria. La creatinina sierica può essere aumentata.

Granulomatosi con poliangioite (lesione polmonare)

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Test sierologici per rilevare gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) sono seguiti da test del saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]) per verificare la presenza di anticorpi specifici. La maggior parte dei pazienti con malattia attiva presenta positività per gli ANCA (c-ANCA [(anticorpi anti citoplasma di neutrofili citoplasmici)]) con pattern citoplasmatico, con anticorpi anti-proteinasi 3 (PR3); questi risultati in aggiunta ad altri reperti clinici caratteristici suggeriscono la diagnosi di granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come di Wegener).

Alcuni pazienti con altri disturbi (p. es., endocardite batterica, disturbo da uso di cocaina, lupus eritematoso sistemico, amebiasi, tubercolosi) possono risultare positivi per gli ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili). Poiché i test per le malattie rare hanno maggiori probabilità di essere falsi positivi quando prescritti per pazienti senza un'alta probabilità pre-test per la malattia e siccome il valore predittivo positivo di un test ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili) positivo è intorno al 50% (1), il test ANCA deve essere riservato a pazienti per i quali la probabilità pre-test per granulomatosi con poliangioite o per un'altra vasculite ANCA-associata è almeno moderatamente elevata (p. es., i pazienti con emorragia alveolare, glomerulonefrite, o mononeuropatia multipla più altre caratteristiche di poliangioite microscopica o granulomatosi con poliangioite) (2).

Un test positivo ANCA non esclude infezioni micobatteriche e fungine; in tal modo, i pazienti ANCA positivi con lesioni polmonari cavitarie necessitano comunque di esami colturali e di una broncoscopia e di altri test indicati per la ricerca della tubercolosi e di infezioni fungine. La concentrazione degli ANCA (titolo) non deve essere usata per guidare il trattamento successivo. Durante un'apparente remissione, il titolo degli ANCA può aumentare o la ricerca degli ANCA può cambiare da negativa a positiva. In alcuni di questi pazienti, i sintomi non si ripresentano; in altri, i sintomi si ripresentano o peggiorano a breve distanza dall'esecuzione del test o dopo settimane, mesi o talvolta anni.

La biopsia se possibile deve essere eseguita per confermare la diagnosi di granulomatosi con poliangioite. Devono essere sottoposte a biopsia in primo luogo le aree con anomalie dal punto di vista clinico. La biopsia del tessuto polmonare coinvolto è più probabile che riveli reperti caratteristici; la toracotomia aperta offre il migliore accesso. Le biopsie del polmone o di tessuto dai seni paranasali debbono essere messe in coltura per escludere infezioni. Una biopsia renale che mostra una glomerulonefrite necrotizzante pauci-immune focale con o senza semilune supporta fortemente la diagnosi. I risultati delle biopsie di vari tessuti possono anche fornire informazioni istologiche che possono aiutare a scegliere il trattamento più opportuno (p. es., la fibrosi renale).

La diagnosi differenziale comprende altre malattie vascolari che colpiscono i vasi sanguigni di piccolo e medio calibro. Le infezioni, in particolare quelle causate da funghi a crescita lenta o da microrganismi acido-resistenti, devono essere escluse mediante colorazione e coltura dei tessuti campionati.

• Per indurre la remissione in quei casi di granulomatosi con poliangioite che mettono a rischio la vita o la funzione di un organo, alte dosi di corticosteroidi in associazione al rituximab o al ciclofosfamide

• Per indurre la remissione in una granulomatosi con poliangioite meno grave, corticosteroidi e sia rituximab o metotrexato

• Per mantenere la remissione, il rituximab da solo o con un altro farmaco come il metotrexato, l'azatioprina o il micofenolato mofetile (rituximab più un altro di questi farmaci, a volte con una bassa dose di corticosteroide, se i pazienti hanno più recidive o se la granulomatosi con poliangioite è difficile da controllare)

• Trapianto di rene se necessario

Il trattamento di granulomatosi con poliangioite dipende dalla gravità della malattia. Un approccio multidisciplinare è necessario per la malattia multiorgano, spesso includendo un reumatologo, un otorinolaringoiatra, uno pneumologo, e un nefrologo.

I pazienti che hanno gravi manifestazioni che rappresentano un pericolo per la vita o per la funzionalità d'organo (p. es., emorragia alveolare, glomerulonefrite rapidamente progressiva, mononeurite multipla acuta con il coinvolgimento dei nervi motori) richiedono un'immediata ospedalizzazione per iniziare il trattamento e indurre la remissione. Questi pazienti richiedono alte dosi di corticosteroidi e rituximab o ciclofosfamide. Rituximab, a B cell-depleting monoclonal antibody, is preferred because of the more favorable adverse effect profile compared with cyclophosphamide (1, 2). L'efficacia del rituximab e della ciclofosfamide sembra essere simile nell'indurre la remissione (3). Quando la ciclofosfamide viene utilizzata per la terapia di induzione, dopo 3-6 mesi viene in genere sostituita con metotrexato a basso dosaggio settimanale (con acido folico) o azatioprina giornaliera per limitare la tossicità associata all'esposizione alla ciclofosfamide (p. es., cistite emorragica, cancro della vescica, infertilità). Il mercaptoetano sulfonato (mesna) viene talvolta somministrato per prevenire la cistite quando viene utilizzata la formulazione EV, ma i benefici di questo approccio non sono dimostrati. L'avacopan, un antagonista selettivo del recettore C5a del complemento, può essere utilizzato come farmaco aggiuntivo alla terapia standard, riducendo frequentemente l'esposizione ai corticosteroidi (4). La plasmaferesi non ha dimostrato di ridurre l'incidenza di mortalità o di insufficienza renale terminale (5).

Per la terapia di mantenimento, il rituximab è efficace nel ridurre il rischio di recidiva. In uno studio randomizzato che ha incluso pazienti con granulomatosi eosinofila con poliangioite e altre vasculiti associate agli ANCA, i pazienti trattati con terapia di mantenimento con rituximab hanno avuto meno recidive ed eventi avversi rispetto a quelli trattati con azatioprina (6). La dose ottimale, la frequenza e la durata d elle infusioni di rituximab per la terapia di mantenimento non sono completamente chiare. I pazienti con recidive frequenti possono necessitare un trattamento con immunosoppressori a tempo indeterminato; in uno studio retrospettivo, i tassi di ricaduta erano più bassi quando il rituximab è stato associato al metotrexato, all'azatioprina o al micofenolato mofetile rispetto a quando il rituximab è stato utilizzato da solo (7). Un corticosteroide, somministrato a basse dosi, viene spesso usato per aiutare a mantenere la remissione.

Le terapie di deplezione delle cellule B diminuiranno notevolmente la risposta ai vaccini per mesi dopo la somministrazione e possono causare ipogammaglobulinemia.

Per la malattia meno grave, sono impiegati i corticosteroidi e il metotrexato per indurre la remissione. Il rituximab può essere usato al posto del metotrexato. I corticosteroidi sono progressivamente ridotti alla dose più bassa possibile o sospesi.

L'irrigazione dei seni paranasali con soluzione fisiologica, con o senza l'aggiunta di unguento nasale con mupirocina al 2%, aiuta a ridurre al minimo la formazione di croste e le infezioni stafilococciche associate.

Il trattamento delle stenosi sottoglottiche è difficile. Gli immunosoppressori sistemici possono non essere efficaci. L'iniezione intralesionale di corticosteroidi ad azione prolungata, con progressiva e delicata dilatazione, migliora notevolmente la prognosi e limita la necessità di eseguire una tracheostomia.

I pazienti devono essere istruiti sulla malattia in modo che le recidive possano essere riconosciute precocemente.

Il trapianto di rene è stato dimostrato essere efficace; il rischio di recidiva dopo il trapianto è ridotto rispetto a quello associato al trattamento di mantenimento con dialisi (forse dovuto all'uso di immunosoppressori per evitare il rigetto).

La prognosi dipende dalla gravità e dall'estensione della malattia e almeno dalla rapidità della risposta al trattamento.

L'uso di immunosoppressori per le forme gravi di malattia ha migliorato notevolmente la prognosi. Con la terapia, la remissione completa è possibile per circa il 80% dei pazienti, ma circa la metà di loro alla fine va incontro a recidive (1); le recidive possono verificarsi durante la terapia di mantenimento della remissione o dopo la sospensione del trattamento (a volte molti anni dopo). Riprendere o incrementare il trattamento generalmente può controllare il disturbo. Tuttavia, il 90% dei pazienti sviluppa una significativa morbilità a causa della malattia e/o del trattamento.