La granulomatosi con poliangioite è caratterizzata da infiammazione granulomatosa necrotizzante, vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro e glomerulonefrite necrotizzante focale, spesso con la formazione di semilune. In genere, sono colpiti le alte e basse vie respiratorie e i reni, ma qualsiasi organo può essere coinvolto dalla malattia. La presentazione clinica varia a seconda dell'organo o dell'apparato colpito. I pazienti possono presentarsi con sintomi a carico del tratto respiratorio superiore e inferiore (p. es., secrezione nasale o epistassi ricorrenti, tosse), seguiti da ipertensione e edema, o con sintomi che riflettono il coinvolgimento multiorgano. La diagnosi solitamente richiede la biopsia. Il trattamento si basa sui corticosteroidi in associazione a un immunosoppressore. La remissione è generalmente possibile, nonostante le recidive siano frequenti.
(Vedi anche Panoramica sulle vasculiti.)
La granulomatosi con poliangioite si verifica in circa 1/25 000 persone; è più diffusa tra i bianchi, ma può verificarsi in tutti i gruppi etnici e a ogni età. L'età media all'esordio è di 40 anni.
L'eziologia della granulomatosi con poliangioite è sconosciuta, benché i meccanismi immunitari rivestano certamente un ruolo. La maggior parte dei pazienti con malattia attiva generalizzata ha ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili).
Fisiopatologia della granulomatosi con poliangioite
Tipicamente, si formano granulomi con cellule epitelioidi istiocitarie e spesso con cellule giganti. Sono presenti plasmacellule, linfociti, neutrofili ed eosinofili. L'infiammazione colpisce sia tessuti che vasi sanguigni; la vasculite può essere una componente minima o maggioritaria della malattia. All'esordio della malattia sono presenti aree di micronecrosi, generalmente con la presenza di neutrofili (microascessi). La micronecrosi progredisce a macronecrosi. Una zona centrale di necrosi (chiamata necrosi a carta geografica) è contornata da linfociti, plasmacellule, macrofagi e cellule giganti. Una zona di proliferazione fibroblastica con istiociti a palizzata può a sua volta contornare la zona.
A livello nasale possono verificarsi infiammazione cronica aspecifica e necrosi tissutale. È più probabile che i polmoni presentino al loro interno l'intero spettro di anomalie istopatologiche, ma le caratteristiche diagnostiche non sono tipicamente riscontrate sui piccoli campioni di tessuto ottenuti tramite biopsia transbrochiale. Nei reni, il reperto più frequente è una glomerulonefrite pauci-immune focale, con necrosi e trombosi di singole anse o segmenti di maggiore dimensione del glomerulo. Solo occasionalmente si realizzano lesioni vasculitiche e granulomi diffusi.
Sintomatologia della granulomatosi con poliangioite
L'esordio della granulomatosi con poliangioite può essere insidioso o acuto; lo spettro completo della patologia può richiedere anni per manifestarsi. Alcuni pazienti presentano inizialmente sintomi a carico delle alte e basse vie respiratorie; in un momento successivo, i reni sono coinvolti. In altri pazienti, l'insorgenza delle manifestazioni sistemiche è abbastanza acuta; vengono contemporaneamente colpiti molteplici organi e apparati, quali il tratto respiratorio superiore, il sistema nervoso periferico (causando mononeuropatia multipla [mononeurite multipla]), i reni (con glomerulonefrite) e le basse vie respiratorie (con emorragie, noduli polmonari, cavità, o una combinazione di esse).
Vie aeree superiori: può verificarsi dolore ai seni paranasali, secrezione sieroematiche o purulente ed epistassi. La mucosa assume un aspetto granulare (simile ad acciottolato) ed è friabile; ulcere, spesse croste scure e perforazione del setto sono frequenti. Può verificarsi condrite nasale, con gonfiore, dolore e collasso della radice nasale (naso a sella). I pazienti possono lamentare sinusite ricorrente che non ha risposto in modo adeguato a molteplici regimi antibiotici e per la quale è stato necessario procedere a uno o più interventi chirurgici sui seni paranasali prima della diagnosi. Possono svilupparsi delle infezioni secondarie (p. es., provocate da Staphylococcus aureus). Si può sviluppare stenosi sottoglottica, determinando sintomi come dolore alla laringe, raucedine, respiro sibilante, respiro affannoso e stridore.
Orecchie: possono verificarsi otite, sordità neurosensoriale, vertigini e condrite. L'orecchio medio, l'orecchio interno e le mastoidi sono spesso colpiti.
Occhi: gli occhi possono apparire rossi e gonfi. Possono anche verificarsi infiammazione e ostruzione del dotto nasolacrimale, congiuntivite, sclerite, uveite o vasculite retinica. L'infiltrazione infiammatoria dello spazio retro-orbitale (pseudotumor orbitario) può causare proptosi, compressione del nervo ottico e cecità. L'estensione ai muscoli estrinseci porta a diplopia. Se si sviluppano sintomi oculari gravi, sono necessari una valutazione e un trattamento immediatamente per prevenire la perdita permanente della vista.
Vie aeree inferiori: le manifestazioni respiratorie sono frequenti. L'infiammazione dei bronchi principali e dei rami collaterali può causare respiro sibilante localizzato, polmoniti da ostruzione e atelettasia. Noduli polmonari singoli o multipli, con o senza cavitazione, e infiltrati parenchimali a volte possono causare sintomi quali dolore toracico, mancanza di respiro e tosse produttiva. La presenza di dispnea con infiltrati polmonari bilaterali, con o senza emottisi, può essere indicativa di un'emorragia alveolare e deve essere immediatamente valutata.
Cuore: la coronaropatia può verificarsi, ma raramente.
Sistema muscolo-scheletrico: i pazienti possono presentarsi frequentemente con artralgie, mialgie o artrite infiammatoria non erosiva.
Pelle: possono svilupparsi porpora palpabile, noduli sottocutanei dolorabili, papule, livedo reticularis o ulcere.
Sistema nervoso: la vasculite può causare neuropatia periferica ischemica, lesioni cerebrali o estensione dell'infiammazione nel tessuto neurale da siti contigui. Le lesioni che hanno origine nei seni paranasali o nell'orecchio medio possono estendersi direttamente allo spazio retrofaringeo e alla base del cranio, con conseguente neuropatia dei nervi cranici, proptosi, diabete insipido o meningite.
Rene: si possono sviluppare una sintomatologia di glomerulonefrite. Il sedimento urinario spesso è anomalo, e la creatinina sierica può aumentare rapidamente. Possono conseguirne edema e ipertensione. Si può sviluppare una glomerulonefrite rapidamente progressiva, che può essere pericolosa per la vita.
Sistema venoso: una trombosi venosa profonda può colpire gli arti inferiori soprattutto quando la granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come di Wegener) è attiva.
Altri organi: a volte si può sviluppare una massa infiammatoria in mammelle, reni, prostata o in altri organi.
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Diagnosi della granulomatosi con poliangioite
Esami di laboratorio di routine, incluso l'esame delle urine
Test per anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili
TC del torace e del naso e dei seni paranasali
Biopsia per la diagnosi definitiva
Una granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come di Wegener) deve essere sospettata in pazienti con sintomatologia respiratoria (inclusa otite media negli adulti) inspiegabile, particolarmente se ulteriori alterazioni in altri organi o apparati, in particolare il rene, suggeriscono tale diagnosi. Vengono eseguiti test di laboratorio di routine, ma i test degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) e la biopsia selettiva dei tessuti coinvolti offrono risultati più specifici. La biopsia del tessuto nasale solo raramente fornisce una diagnosi definitiva.
Gli esami di laboratorio di routine comprendono VES, proteina C-reattiva, emocromo con formula leucocitaria, albumina sierica e proteine totali, creatinina sierica, esame delle urine, proteinuria delle 24 h e RX torace. La TC sinonasale può mostrare ispessimento o opacizzazione della mucosa del seno, perforazione del setto nasale e danno osseo. La TC toracica senza contrasto è quasi sempre necessaria poiché la RX torace può non visualizzare noduli, masse e/o lesioni cavitarie causate da granulomatosi associata a poliangioite. Nella maggior parte dei pazienti con malattia attiva la velocità di eritrosedimentazione (VES) e la proteina C-reattiva sono elevate, e l'albumina e le proteine sieriche totali sono diminuite; sono presenti anemia, trombocitosi, ed eosinofilia da lieve a moderata. Globuli rossi dismorfici e cilindri eritrocitari, rilevati all'esame delle urine, indicano il coinvolgimento glomerulare. Può essere presente proteinuria. La creatinina sierica può essere aumentata.
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Test sierologici per rilevare gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) sono seguiti da test del saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]) per verificare la presenza di anticorpi specifici. La maggior parte dei pazienti con malattia attiva presenta positività per gli ANCA (c-ANCA [(anticorpi anti citoplasma di neutrofili citoplasmici)]) con pattern citoplasmatico, con anticorpi anti-proteinasi 3 (PR3); questi risultati in aggiunta ad altri reperti clinici caratteristici suggeriscono la diagnosi di granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come di Wegener).
Alcuni pazienti con altri disturbi (p. es., endocardite batterica, abuso di cocaina, lupus eritematoso sistemico, amebiasi, tubercolosi) possono risultare positivi per gli ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili). Poiché i test per le malattie rare sono suscettibili di essere falsamente positivi se confrontati con la popolazione generale e il valore predittivo positivo di un test ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili) positivo è intorno al 50%, il test ANCA deve essere riservato a pazienti per i quali la probabilità pre-test per granulomatosi con poliangioite o per un'altra vasculite ANCA-associata è almeno moderatamente elevata (p. es., i pazienti con emorragia alveolare, glomerulonefrite, o mononeuropatia multipla più altre caratteristiche di poliangioite microscopica o granulomatosi con poliangioite).
Un test positivo ANCA non esclude infezioni micobatteriche e fungine; in tal modo, i pazienti ANCA positivi con lesioni polmonari cavitarie necessitano comunque di esami colturali e di una broncoscopia e di altri test indicati per la ricerca della tubercolosi e di infezioni fungine. La concentrazione degli ANCA (titolo) non deve essere usata per guidare il trattamento successivo. Durante un'apparente remissione, il titolo degli ANCA può aumentare o la ricerca degli ANCA può cambiare da negativa a positiva. In alcuni di questi pazienti, i sintomi non si ripresentano; in altri, i sintomi si ripresentano o peggiorano a breve distanza dall'esecuzione del test o dopo settimane, mesi o talvolta anni.
La biopsia se possibile deve essere eseguita per confermare la diagnosi di granulomatosi con poliangioite. Devono essere sottoposte a biopsia in primo luogo le aree con anomalie dal punto di vista clinico. La biopsia del tessuto polmonare coinvolto è più probabile che riveli reperti caratteristici; la toracotomia aperta offre il migliore accesso. Le biopsie del polmone o di tessuto dai seni paranasali debbono essere messe in coltura per escludere infezioni. Una biopsia renale che mostra una glomerulonefrite necrotizzante pauci-immune focale con o senza semilune supporta fortemente la diagnosi. I risultati delle biopsie di vari tessuti possono anche fornire informazioni istologiche che possono aiutare a scegliere il trattamento più opportuno (p. es., la fibrosi renale).
La diagnosi differenziale comprende altre malattie vascolari che colpiscono i vasi sanguigni di piccolo e medio calibro. Le infezioni, in particolare quelle causate da funghi a crescita lenta o da microrganismi acido-resistenti, devono essere escluse mediante colorazione e coltura dei tessuti campionati.
Prognosi della granulomatosi con poliangioite
La prognosi dipende dalla gravità e dall'estensione della malattia e almeno dalla rapidità della risposta al trattamento.
L'uso di immunosoppressori per le forme gravi di malattia ha migliorato notevolmente la prognosi. Con la terapia, la remissione completa è possibile per circa il 80% dei pazienti, ma circa la metà di loro alla fine va incontro a recidive; le recidive possono verificarsi durante la terapia di mantenimento della remissione o dopo la sospensione del trattamento (a volte molti anni dopo). Riprendere o incrementare il trattamento generalmente può controllare il disturbo. Tuttavia, il 90% dei pazienti sviluppa una significativa morbilità a causa della malattia e/o del trattamento.
Trattamento della granulomatosi con poliangioite
Per indurre la remissione in quei casi di granulomatosi con poliangioite che mettono a rischio la vita o la funzione di un organo, alte dosi di corticosteroidi in associazione alla ciclofosfamide o al rituximab
Per indurre la remissione in una granulomatosi con poliangioite meno grave, corticosteroidi e in associazione sia con metotrexato o con rituximab
Per mantenere la remissione, il rituximab da solo o con un altro farmaco come il metotrexato, l'azatioprina o il micofenolato mofetile (rituximab più un altro di questi farmaci, a volte con una bassa dose di corticosteroide, se i pazienti hanno più recidive o se la granulomatosi con poliangioite è difficile da controllare)
Trapianto di rene se necessario
Il trattamento di granulomatosi con poliangioite dipende dalla gravità della malattia. Un approccio multidisciplinare è necessario per la malattia multiorgano, spesso includendo un reumatologo, un otorinolaringoiatra, uno pneumologo, e un nefrologo.
I pazienti che hanno gravi manifestazioni che rappresentano un pericolo per la vita o per la funzionalità d'organo (p. es., emorragia alveolare, glomerulonefrite rapidamente progressiva, mononeurite multipla acuta con il coinvolgimento dei nervi motori) richiedono un'immediata ospedalizzazione per iniziare il trattamento e indurre la remissione. Questi pazienti richiedono dosi elevate di corticosteroidi e ciclofosfamide o rituximab (vedi Induzione della remissione). L'efficacia del rituximab e della ciclofosfamide sembra essere simile nell'indurre e mantenere la remissione (1). La plasmaferesi non ha dimostrato di ridurre l'incidenza di mortalità o di insufficienza renale terminale (2).
Il rituximab sembra essere particolarmente utile nel ridurre il rischio di recidiva. In uno studio che ha incluso pazienti congranulomatosi con poliangioite o con vasculiti associate agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA), le principali ricadute si sono manifestate solo nel 5% dei pazienti trattati con rituximab, ma verificatesi nel 29% di quelli trattati con azatioprina (3). Non è del tutto chiaro se il rituximab debba essere somministrato da solo o in combinazione con un altro farmaco, neanche la dose e la frequenza del farmaco in questione sono chiari. Tuttavia, in uno studio retrospettivo, i tassi di ricaduta erano più bassi quando il rituximab è stato combinato con metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetile rispetto a quando il rituximab è stato usato da solo. Il dosaggio ottimale di rituximab per la terapia di mantenimento non è ancora ben chiaro. Un corticosteroide, somministrato a basse dosi, viene spesso usato per aiutare a mantenere la remissione.
Per la malattia meno grave, sono impiegati i corticosteroidi e il metotrexato per indurre la remissione. Il rituximab può essere usato al posto del metotrexato. Per le manifestazioni delle vie aeree superiori, il rituximab sembra mantenere la remissione meglio della ciclofosfamide, del metotrexato o dell'azatioprina.
I corticosteroidi sono progressivamente ridotti alla dose più bassa possibile o sospesi.
L'irrigazione dei seni paranasali con soluzione fisiologica, con o senza l'aggiunta di unguento nasale con mupirocina al 2%, aiuta a ridurre al minimo la formazione di croste e le infezioni stafilococciche associate.
Il trattamento delle stenosi sottoglottiche è difficile. Gli immunosoppressori sistemici possono non essere efficaci. L'iniezione intralesionale di corticosteroidi ad azione prolungata, con progressiva e delicata dilatazione, migliora notevolmente la prognosi e limita la necessità di eseguire una tracheostomia.
I pazienti devono essere istruiti sulla malattia in modo che le recidive possano essere riconosciute precocemente.
Il trapianto di rene è stato dimostrato essere efficace; il rischio di recidiva dopo il trapianto è ridotto rispetto a quello associato al trattamento di mantenimento con dialisi (forse dovuto in parte all'uso di immunosoppressori per evitare il rigetto).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363:221–232, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909905
2. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):622-631, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1803537
3. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al: Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 371:1771–1780, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1404231
Punti chiave
Nella granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come di Wegener), la vasculite colpisce i vasi di piccole e medie dimensioni di qualunque organo, in genere i reni (con glomerulonefrite), e le vie respiratorie superiori e inferiori con una significativa infiammazione granulomatosa parenchimale necrotizzante, che spesso è più evidente rispetto alla vasculite.
Le manifestazioni possono interessare vari organi e spesso includono sintomi a carico del tratto respiratorio superiore e inferiore (p. es., secrezione nasale o epistassi ricorrenti, tosse), seguiti da ipertensione e edema (a causa del coinvolgimento renale).
Confermare la diagnosi con il test degli anticorpi citoplasmatici antineutrofili e la biopsia (ANCA).
Le recidive sono frequenti, e i trattamenti possono contribuire alla morbilità.
Indurre la remissione con corticosteroidi associati a un immunosoppressore.
Mantenere la remissione con metotrexato, azatioprina o rituximab e ridurre la dose di corticosteroidi.
