La malattia di Behçet è una vasculite cronica multisistemica recidivante, con infiammazione delle mucose. Le manifestazioni comuni comprendono ulcere orali ricorrenti, infiammazione oculare, ulcere genitali e lesioni cutanee. Le manifestazioni più gravi includono cecità, manifestazioni neurologiche o gastrointestinali, trombosi venose e aneurismi arteriosi. La diagnosi è clinica e si basa su criteri internazionali. La terapia è principalmente sintomatica, ma può includere l'uso di corticosteroidi con o senza altri immunosoppressori per manifestazioni più gravi.
(Vedi anche Panoramica sulle vasculiti.)
La malattia di Behçet è una malattia infiammatoria che può comprendere una vasculite di arterie e/o vene di piccolo e grande calibro. Possono verificarsi pure trombosi arteriosa e venosa.
La malattia si verifica con una frequenza simile in uomini e donne ma tende a essere più grave negli uomini, con un esordio tipicamente attorno al 3o decennio di vita. Occasionalmente la malattia può colpire i bambini. L'incidenza varia in base alla posizione geografica. La malattia di Behçet è più diffusa lungo la via della seta, dal Mediterraneo alla Cina; è rara negli Stati Uniti.
La causa della malattia di Behçet è sconosciuta. Sono stati suggeriti fattori scatenanti immunitari (anche autoimmuni) e virali o batterici e l'HLA-B51 rappresenta un maggiore fattore di rischio. La prevalenza di un allele HLA-B51 è > 15% tra le persone provenienti da Europa, Medio Oriente, e in Estremo Oriente, ma è bassa o assente tra persone provenienti da Africa, Oceania e Sud America.
Campioni bioptici ottenuti da lesioni aftose orali, da eritema nodoso o da lesioni da patergia documentano infiltrazione di neutrofili; nessuna alterazione istologica è tuttavia patognomonica.
Sintomatologia della malattia di Behçet
Mucocutanea
Quasi tutti i pazienti presentano ulcere orali dolorose recidivanti, simili a quelle della stomatite aftosa; nella maggior parte, queste ulcere sono le prime manifestazioni della malattia. Le ulcere sono rotonde o ovali, da 2 a 10 mm di diametro, superficiali o profonde, con un'area giallastra centrale necrotica; le ulcere possono apparire ovunque nella cavità orale, spesso in gruppi. Le ulcere durano 1 o 2 settimane. Ulcere simili compaiono sul pene e sullo scroto, sulla vulva, dove sono dolorose, o nella vagina, dove possono invece causare un dolore modesto o del tutto assente.
L'immagine mostra lesioni di tipo aftoso sulla parte interna del labbro inferiore per effetto della malattia di Behçet.
© Springer Science+Business Media
Questa immagine mostra ulcere aftose sulla lingua (a sinistra) e sul pene (a destra) derivanti dalla malattia di Behçet.
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Questa immagine una severa ulcera sullo scroto derivante dalla malattia di Beçhet.
Immagine cortesia di Karen McKoy, MD.
L'immagine mostra lesioni di tipo aftoso sulla parte interna del labbro inferiore per effetto della malattia di Behçet.
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Questa immagine mostra ulcere aftose sulla lingua (a sinistra) e sul pene (a destra) derivanti dalla malattia di Behçet.
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Questa immagine una severa ulcera sullo scroto derivante dalla malattia di Beçhet.
Immagine cortesia di Karen McKoy, MD.
Le lesioni cutanee sono frequenti e possono comprendere lesioni acneiformi, noduli, eritema nodoso, tromboflebite superficiale, lesioni simili al pioderma gangrenoso, e porpora palpabile.
La patergia (la comparsa di una reazione eritematosa papulare o pustolosa in seguito a un danno cutaneo locale) è definita come una papula di > 2 mm di diametro che appare da 24 a 48 h dopo l'inserimento obliquo di un ago da 20-25 nella cute.
Oculare
Gli occhi sono colpiti nel 25-75% dei pazienti. Le manifestazioni oculari possono essere associate a manifestazioni neurologiche. Possono verificarsi:
Uveite o iridociclite (la più comune) recidivanti che si manifestano spesso con dolore, fotofobia e arrossamento oculare.
Ipopion (deposizione di un livello di pus nella camera anteriore).
L'uveite è tipicamente bilaterale ed episodica, spesso coinvolge l'intera uvea (panuveite), e può non risolversi completamente tra gli episodi.
Coroidite, vasculite retinica, occlusione vascolare e neurite ottica che possono irrimediabilmente compromettere la visione e anche progredire fino alla cecità.
SUE FORD/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Muscoloscheletrica
Nel 50% dei pazienti si ha un'artralgia relativamente lieve, autolimitantesi e non destruente o un'artrite franca, che interessa in particolare il ginocchio e altre grandi articolazioni. Può essere presente infiammazione delle sacroiliache.
Vascolare
L'infiammazione perivascolare ed endovascolare può svilupparsi a livello arterioso e venoso. A livello arterioso possono insorgere trombosi, aneurismi, pseudoaneurismi, emorragia, e stenosi. È stato riconosciuto che durante la loro vita il 3-5% dei pazienti manifesta un coinvolgimento delle arterie di grosso calibro; tuttavia, dai riscontri autoptici, risulta che un terzo dei pazienti che ha evidenze di coinvolgimento dei grandi vasi era asintomatico durante la vita. Gli aneurismi aortici e polmonari possono andare incontro a rottura. Una trombosi in situ può causare un'occlusione dell'arteria polmonare. L'emottisi si può verificare se si sviluppano fistole tra l'arteria polmonare e il sistema bronchiale.
Il coinvolgimento del sistema venoso può causare trombosi venose superficiali e profonde. Più di una vena può essere coinvolta, incluse la cava inferiore e superiore, le vene epatiche (che causano la sindrome di Budd-Chiari), e i seni venosi della dura madre.
Trombosi arteriose o venose in situ, aneurismi, e pseudoaneurismi sono più comuni di stenosi e occlusioni.
Neurologica e psichiatrica
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è meno frequente, ma è grave. L'esordio può essere improvviso o graduale. Le prime manifestazioni possono essere di tipo parenchimale con segni piramidali, malattia dei piccoli vasi con un pattern simile a quello della sclerosi multipla, coinvolgimento non parenchimatoso con meningite o meningoencefalite asettica, o trombosi del seno durale. La meningite asettica, nel contesto clinico caratteristico, può suggerire la diagnosi.
Disturbi psichiatrici, compresi i cambiamenti di personalità e demenza, possono svilupparsi anni dopo. La neuropatia periferica, comune in altri sindromi vasculitiche, non è frequente nella malattia di Behçet.
Gastrointestinale
Si possono presentare fastidi o dolori addominali e diarrea con ulcere intestinali, che si manifestano soprattutto nell'ileo e nel colon e che simulano il morbo di Crohn.
Costituzionale
Possono verificarsi febbre e malessere.
Diagnosi della malattia di Behçet
Criteri clinici
La malattia di Behçet deve essere sospettata in giovani adulti con ulcere afose orali recidivanti, manifestazioni oculari inspiegabili o ulcere genitali. La diagnosi della malattia di Behçet è clinica e spesso avviene in ritardo, perché molte delle manifestazioni non sono specifiche e possono essere insidiose.
I criteri diagnostici internazionali comprendono la presenza di ulcere orali ricorrenti (3 volte in 1 anno) e 2 delle caratteristiche seguenti:
Ulcere genitali recidivanti
Lesioni oculari
Lesioni cutanee
Test positivo per patergia in assenza di alcuna altra spiegazione clinica
Un test per patergia positivo consiste nella comparsa di un indurimento eritematoso con una pustola sterile nella pelle 24-48 h dopo l'inserimento di un ago sterile nella pelle dell'avambraccio.
Vengono effettuati test di laboratorio (p. es., emocromo con formula, velocità di eritrosedimentazione (VES) o proteina C-reattiva, albumina sierica e livelli di proteine totali). I dati di laboratorio non sono specifici, ma caratteristici di una malattia infiammatoria (innalzamento di VES, proteina C-reattiva, alfa2-globuline e gamma-globuline, lieve leucocitosi).
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale comprende
La malattia di Behçet non ha alcun singolo riscontro patognomonico, ma può essere riconosciuta dalle combinazioni di sintomi recidivanti con remissioni spontanee e il coinvolgimento di più organi, in particolare in pazienti con ulcere profonde e ricorrenti delle mucose.
Prognosi della malattia di Behçet
La malattia di Behçet in genere ha un decorso cronico e altalenante caratterizzato da esacerbazioni e remissioni. La prognosi tende a peggiorare nei giovani uomini. Il rischio sembra anche essere più alto se i pazienti hanno un allele HLA-B51. Lesioni mucocutanee e oculari e artralgie sono spesso peggiori all'esordio della malattia. Manifestazioni del sistema nervoso centrale e dei grandi vasi, se si sviluppano, si verificano in genere tardivamente nella malattia. Talvolta la malattia provoca il decesso del paziente, generalmente a causa del coinvolgimento neurologico, vascolare (p. es., aneurismi), o del tratto gastrointestinale. Il rischio di morte è più elevato per i giovani uomini e per i pazienti con danno arterioso o un elevato numero di riacutizzazioni. Molti pazienti alla fine raggiungono la remissione.
Trattamento della malattia di Behçet
Colchicina, dapsone, azatioprina, apremilast, talidomide, farmaci anti-fattore di necrosi tumorale (TNF) e/o interferone per il coinvolgimento delle mucose
Azatioprina, metotrexato, ciclosporina o farmaci anti-TNF per il coinvolgimento oculare
Farmaci anti-TNF, ciclofosfamide e clorambucil sono stati utilizzati nelle forme refrattarie, gravi del sistema nervoso centrale o che mettono a rischio la vita del paziente
Il trattamento della malattia di Behçet dipende dalle differenti manifestazioni cliniche. Le raccomandazioni sul trattamento sono limitate da dati incompleti di studi clinici (p. es., studi trasversali, di solito non prospettici, limitato potere statistico).
I corticosteroidi topici possono temporaneamente alleviare i sintomi oculari e la maggior parte delle lesioni orali. Tuttavia, i corticosteroidi topici o sistemici non sono in grado di modificare la frequenza delle recidive. Alcuni pazienti con uveite grave o interessamento del sistema nervoso centrale rispondono ad alte dosi di corticosteroidi per via sistemica (p. es., prednisone, 60-80 mg per via orale 1 volta/die).
I farmaci anti-TNF sembrano essere efficaci per una vasta gamma di manifestazioni, comprese le manifestazioni gastrointestinali e la malattia oculare (p. es., uveite refrattaria grave), e la diminuzione del numero di attacchi. Negli attacchi gastrointestinali e oculari gravi, può essere usato un farmaco anti-TNF in combinazione con un altro farmaco come l'azatioprina. L'infliximab, in particolare, ha il vantaggio di una rapida insorgenza d'azione.
Gli immunosoppressori, compresi i farmaci anti-TNF, migliorano la prognosi per i pazienti con coinvolgimento vascolare. Gli immunosoppressori aiutano a prevenire le recidive di trombosi venosa, ma non è chiaro se l'anticoagulazione ha lo stesso effetto. L'anticoagulazione è controindicata nei pazienti con aneurismi dell'arteria polmonare.
Malattia della mucosa
Il coinvolgimento delle mucose può essere gestito in modo sintomatico. I corticosteroidi topici, gli analgesici e il sucralfato possono essere utili.
La somministrazione di colchicina 0,6 mg per via orale 2 volte/die può diminuire la frequenza e la gravità delle ulcere orali o genitali e può essere efficace per eritema nodoso e artralgie. La colchicina, che è stato ipotizzato possa ridurre la necessità di una terapia immunosoppressiva quando utilizzata precocemente nel corso della malattia, non è stato dimostrato che sia in grado di farlo.
Il dapsone da 50 a 100 mg per via orale 1 volta/die può ridurre il numero, la durata e la frequenza delle lesioni orali e genitali. I pazienti devono essere prima testati per la carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
È stato dimostrato che l'azatioprina 2,5 mg/kg per via orale 1 volta/die migliori le ulcere orali e genitali.
L'apremilast, un inibitore orale della fosfodiesterasi di tipo 4, ha dimostrato di diminuire il numero di ulcere orali e il dolore.
Il farmaco anti-TNF etanercept 50 mg sottocute 1 volta/settimana o 25 mg sottocute 2 volte/settimana può far regredire le lesioni mucocutanee. Si può somministrare l'etanercept se la colchicina è inefficace. A volte un altro farmaco anti-TNF (infliximab o adalimumab) viene somministrato al posto di etanercept.
Si può somministrare la talidomide da 100 a 300 mg per via orale 1 volta/die che è raramente utilizzato per il trattamento delle lesioni orali, genitali e cutanee, ma le lesioni possono ripresentarsi quando il trattamento viene interrotto.
L'interferone alfa-2a 6 milioni di unità 3 volte/settimana può essere somministrato se la colchicina è inefficace.
Malattia oculare
L'azatioprina 2,5 mg/kg per via orale 1 volta/die aiuta a preservare l'acuità visiva e prevenire nuove lesioni oculari. L'azatioprina è utile anche per le lesioni mucocutanee e le artralgie.
Il metotrexato da 15 a 25 mg per via orale 1 volta/settimana è stato utile nel ridurre l'infiammazione degli occhi.
La ciclosporina da 5 a 10 mg/kg per via orale 1 volta/die può essere riservata ai pazienti con manifestazioni oculari gravi e può essere utilizzata con l'azatioprina per il trattamento dell'uveite refrattaria.
L'interferone alfa-2a 6 milioni di unità sottocute 3 volte/settimana o infliximab (un inibitore del fattore di necrosi tumorale) da 3 a 10 mg/kg EV a 0, 2, e 4 settimane e successivamente ogni 8 settimane ha dato risultati promettenti nei pazienti con manifestazioni oculari.
Malattia refrattaria o che mette a rischio la vita
La ciclofosfamide, il clorambucil e i farmaci anti-TNF sono utilizzati in pazienti con malattia refrattaria, patologie potenzialmente letali (p. es., aneurismi polmonari) o manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale. È stata osservata in pazienti con gravi manifestazioni neurologiche una tendenza verso una più lunga sopravvivenza libera da eventi dopo trattamento con ciclofosfamide EV rispetto all'azatioprina.
Punti chiave
La malattia di Behçet è una malattia infiammatoria recidivante caratterizzata da un'importante infiammazione delle mucose spesso con vasculite dei grandi e piccoli vasi.
Tra i molti organi coinvolti, le ulcere orali e genitali, le lesioni cutanee, la meningite asettica, e i reperti oculari, soprattutto in associazione, sono molto caratteristici.
Diagnosticare in base a criteri clinici specifici.
I fattori di rischio per la morte precoce sono il sesso maschile, frequenti riacutizzazioni della malattia, e complicanze arteriose (p. es., trombosi, aneurismi, pseudoaneurismi).
Trattare con ciclofosfamide, clorambucile o farmaci anti-TNF (per quadri clinici che pongono a rischio la vita), con azatioprina, metotrexato, ciclosporina o farmaci anti-TNF (per il coinvolgimento oculare), e con colchicina, dapsone, azatioprina, apremilast, farmaci anti-TNF e/o interferone (per il coinvolgimento mucosale).
