La malattia di Crohn è una malattia infiammatoria cronica transmurale che colpisce di solito la parte distale dell'ileo e il colon, ma che può localizzarsi in qualunque parte del tratto gastrointestinale. I sintomi comprendono la diarrea e il dolore addominale. Possono sorgere ascessi, fistole interne ed esterne ed occlusione intestinale. Si possono manifestare sintomi extraintestinali, in particolare l'artrite. La diagnosi si basa sulla colonscopia e sugli studi di imaging. Il trattamento terapeutico comprende l'acido 5-aminosalicilico, i corticosteroidi, gli immunomodulatori, le anticitochine, gli antibiotici e spesso la chirurgia.
(Vedi anche Panoramica sulla malattia infiammatoria intestinale.)
Fisiopatologia della malattia di Crohn
La malattia di Crohn esordisce con infiammazione e ascessi criptici che progrediscono a piccole ulcere aftoidi focali. Queste lesioni delle mucose possono diventare delle ulcere profonde, longitudinali e trasversali, con edema della mucosa che conferisce un caratteristico aspetto ad acciottolato dell'intestino.
La diffusione transmurale dell'infiammazione provoca linfedema e ispessimento della parete intestinale e del mesentere. Il grasso mesenterico in genere si estende a ricoprire la superficie serosa dell'intestino. I linfonodi mesenterici spesso aumentano di volume. L'infiammazione estesa provoca ipertrofia della muscularis mucosae, fibrosi e formazione di stenosi che possono portare a occlusione intestinale.
Gli ascessi sono frequenti e le fistole spesso penetrano nelle strutture vicine, comprese le altre anse intestinali, la vescica o il muscolo psoas. Le fistole si possono estendere anche alla cute della parete anteriore dell'addome o dei fianchi. Indipendentemente dall'attività della malattia endoaddominale, le fistole perianali e gli ascessi compaiono nel 25-33% dei casi; queste complicanze rappresentano spesso l'aspetto più fastidioso della malattia di Crohn.
Si possono formare dei granulomi non caseosi nei linfonodi, nel peritoneo, nel fegato e in tutti gli strati della parete intestinale. Sebbene patognomonici qualora presenti, i granulomi non si osservano in circa la metà dei pazienti con malattia di Crohn. La presenza di granulomi non sembra essere correlata al decorso clinico.
Le aree malate dell'intestino sono ben delimitate dall'intestino normale adiacente (cosiddette aree di risparmio) (1):
Circa il 30% dei casi di malattia di Crohn coinvolge solo l'ileo (ileite).
Circa il 40% coinvolge l'ileo ed il colon (ileocolite), con una predilezione per il lato destro del colon.
Circa il 30% coinvolge solo il colon (colite granulomatosa), la maggior parte dei quali, a differenza della colite ulcerosa, risparmia il retto.
Occasionalmente, è coinvolto l'intestino tenue (digiunoileite). Lo stomaco, il duodeno o l'esofago sono coinvolti solo raramente, nonostante la prova microscopica di malattia sia spesso rilevabile nell'antro gastrico, soprattutto nei pazienti giovani. In assenza del trattamento chirurgico, generalmente la malattia quasi mai si estende in altre aree dell'intestino tenue che non sono coinvolte alla prima diagnosi.
Classificazione
La malattia di Crohn è classificata in 3 modelli principali: (1) a prevalenza infiammatoria, che dopo diversi anni spesso evolve nelle forme a (2) prevalenza stenosante o ostruttiva, (3) oppure a prevalenza penetrante o fistolizzante.
Questi diversi quadri clinici impongono approcci terapeutici differenti. Alcuni studi genetici suggeriscono una base molecolare per questa classificazione.
Complicanze
C'è un aumentato rischio di cancro nei segmenti intestinali colpiti. I pazienti con interessamento del colon hanno un rischio a lungo termine di cancro del colon-retto uguale a quello della colite ulcerosa, date la stessa estensione e la stessa durata della malattia.
Il malassorbimento cronico può causare carenze nutrizionali, in particolare di vitamina D e B12.
La colite tossica è una rara complicanza della malattia di Crohn del colon. Si tratta di una sindrome clinica ileale, accompagnata da evidenze radiografiche di dilatazione del colon; molti casi devono essere trattati in modo aggressivo con un intervento chirurgico.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Dulai PS, Singh S, Vande Casteele N, et al: Should we divide Crohn's disease into ileum-dominant and isolated colonic diseases? Clin Gastroenterol Hepatol 17(13):2634-2643, 2019. doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.040
Sintomatologia della malattia di Crohn
Le manifestazioni iniziali più frequenti della malattia di Crohn sono
Diarrea cronica con dolore addominale, febbre, inappetenza e perdita di peso
L'addome è dolente e può essere palpabile una massa o una zona di maggior consistenza.
Il sanguinamento rettale macroscopico è raro tranne che nella malattia isolata del colon che si può presentare in modo simile alla colite ulcerosa. Alcuni pazienti si presentano con un addome acuto che simula un'appendicite acuta o un'occlusione intestinale. Circa il 33% dei pazienti ha una malattia perianale (in particolare ragadi e fistole) che a volte rappresenta il fastidio più importante o anche iniziale.
Nei bambini, le manifestazioni extraintestinali spesso predominano rispetto ai sintomi gastrointestinali; i sintomi di esordio possono essere l'artrite, una febbre di origine sconosciuta, un'anemia o un ritardo della crescita, mentre il dolore addominale e la diarrea possono essere assenti.
Nella malattia ricorrente, i sintomi variano. Il dolore è il più comune e si manifesta sia nella semplice recidiva sia nella formazione degli ascessi. I pazienti con una grave riacutizzazione o con ascessi spesso presentano marcata dolorabilità, reazione di difesa addominale, positività del segno del rimbalzo e segni di tossicità generale. I segmenti stenotici possono causare un'occlusione intestinale, con dolore di tipo colico, distensione, stipsi e vomito. Le aderenze originate dai precedenti interventi chirurgici possono anche provocare un'occlusione intestinale, a esordio rapido, senza i prodromi della febbre, del dolore e del malessere, tipici dell'occlusione da riacutizzazione del morbo di Crohn. Una fistola enterovescicale può causare la presenza di bolle d'aria nell'urina (pneumaturia). Possono comparire fistole che drenano sulla cute. Le perforazioni libere nella cavità peritoneale sono rare.
La malattia cronica causa una varietà di sintomi sistemici come la febbre, il dimagrimento, la malnutrizione e le manifestazioni extraintestinali della malattia intestinale infiammatoria.
Diagnosi della malattia di Crohn
RX baritato dell'intestino tenue
TC addominale (convenzionale o entero-TC)
A volte clisma opaco, entero-RM enterografica, endoscopia del tratto superiore, colonscopia e/o video endoscopia capsulare
Il morbo di Crohn deve essere sempre sospettato in un paziente con sintomi infiammatori o ostruttivi o in un paziente senza sintomi gastrointestinali importanti, ma che presenti una fistola o un ascesso perianale o disturbi altrimenti inspiegabili, quali artrite, eritema nodoso, febbre, anemia o ritardo di crescita (in un bambino). Anche un'anamnesi familiare positiva per la malattia di Crohn aumenta il sospetto.
Una sintomatologia simile (p. es., dolori addominali, diarrea) può essere provocata da altre malattie gastrointestinali, in particolare dalle coliti ulcerative. La diagnosi differenziale con la colite ulcerosa può essere difficile nel 20% dei casi in cui il morbo di Crohn sia confinato al colon. Tuttavia, poiché la terapia è simile, questa distinzione è importante solo quando si prende in considerazione un trattamento sperimentale o chirurgico.
Nei pazienti che si presentano con addome acuto (sia all'esordio che durante una recidiva) si deve eseguire una TC dell'addome. Questi esami possono dimostrare occlusione, ascesso o fistole e altre possibili cause di addome acuto (p. es., appendicite). L'ecografia può differenziare meglio una patologia ginecologica nelle donne che lamentano dolore nei quadranti inferiori dell'addome e nella pelvi.
Se l'esordio è meno acuto, si preferisce alla TC convenzionale una RX dell'apparato gastrointestinale superiore con una RX-transito dell'intestino tenue e RX focalizzate sull'ileo terminale. Tuttavia, le ultime tecniche di entero-TC o entero-RM, che combinano TC ad alta risoluzione o RM con grandi volumi di contrasto ingerito, stanno diventando le procedure di scelta in alcuni centri. Questi studi di imaging sono praticamente diagnostici se mostrano caratteristiche stenosi o fistole in distinti segmenti intestinali.
Se i reperti sono dubbi, l'enteroclisi TC o l'enteroscopia con video-capsula possono evidenziare ulcere aftose superficiali e lineari. Il clisma opaco può essere utile se i sintomi sembrano prevalentemente colici (p. es., diarrea) e può dimostrare un reflusso di bario nell'ileo terminale con irregolarità, nodularità, rigidità e ispessimento della parete e restringimento del lume. Diagnosi differenziale va posta in pazienti che presentano immagini RX simili, come cancro del cieco, nei carcinoidi ileali, nel linfosarcoma, nelle vasculiti sistemiche, nell'enterite attinica, nella tubercolosi ileocecale e nell'ameboma.
© Springer Science+Business Media
Nei casi atipici (p. es., diarrea prevalente, con minimo dolore), la valutazione è simile a quella per una sospetta colite ulcerosa, con la colonscopia (inclusi la biopsia, il prelievo per patogeni enterici e, quando possibile, la visualizzazione dell'ileo terminale). L'endoscopia del tratto gastrointestinale superiore può mettere in evidenza un interessamento gastroduodenale iniziale anche in assenza di sintomi gastrointestinali superiori.
Esami di laboratorio
Vanno eseguiti esami di laboratorio per verificare la presenza di anemia, ipoalbuminemia e alterazioni elettrolitiche. Devono essere eseguiti anche gli esami di funzionalità epatica; aumenti della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamil-transpeptidasi in pazienti con patologia colica diffusa suggeriscono una possibile colangite sclerosante primitiva. La presenza di leucocitosi o di aumentati livelli degli indici di flogosi acuta (p. es., VES, proteina C-reattiva) non è specifica, ma può essere controllata in serie per monitorare l'attività della malattia.
Per rilevare le carenze nutrizionali i livelli di vitamina D e B12 devono essere controllati ogni 1-2 anni. Ulteriori parametri di laboratorio, quali i livelli di vitamine idrosolubili (acido folico e niacina), vitamine liposolubili (A, D, E e K) e minerali (zinco, selenio e rame) possono essere controllati qualora se ne sospetti la carenza.
Tutti i pazienti con malattia intestinale infiammatoria, sia maschi che femmine, giovani o anziani, devono monitorare la densità minerale ossea, solitamente tramite la densitometria ossea computerizzata (DXA).
Gli anticorpi perinucleari citoplasmatici antineutrofili sono presenti nel 60-70% dei pazienti con colite ulcerosa e solo nel 5-20% dei pazienti con morbo di Crohn. Gli anticorpi anti-Saccharomyces cerevisiae sono relativamente specifici della malattia di Crohn. Tuttavia, questi esami non permettono di differenziare del tutto le 2 patologie e non sono raccomandati per le diagnosi di routine. Anticorpi aggiuntivi come gli anti-OmpC e gli anti-CBir1 sono ora disponibili, ma il valore clinico di questi test supplementari è incerto; alcuni studi suggeriscono che alti valori di questi anticorpi hanno implicazioni avverse di prognosi.
Trattamento della malattia di Crohn
Loperamide o antispastici per alleviare i sintomi
Acido 5-aminosalicilico (5-ASA) o antibiotici
Altri farmaci a seconda dei sintomi e della gravità (p. es., farmaci immunomodulanti, agenti biologici e piccole molecole)
A volte chirurgia
Dettagli di specifici farmaci e dei loro dosaggi sono trattati nella sezione Farmaci per la malattia infiammatoria cronica intestinale.
(Vedi anche the American College of Gastroenterology's 2018 guidelines for the management of Crohn disease in adults.)
Trattamento generale
I crampi e la diarrea possono essere gestiti con la somministrazione orale di loperamide da 2 a 4 mg o di farmaci antispastici fino a 4 volte/die (idealmente prima dei pasti). Questo trattamento sintomatico è sicuro, tranne che nei casi gravi di colite di Crohn acuta, che può progredire verso una colite tossica come nella colite ulcerosa. Le mucillagini idrofile (p. es., preparazioni di metilcellulosa o di psyllium) talvolta aiutano a prevenire l'irritazione anale aumentando la consistenza delle feci. Le diete ricche di fibre devono essere evitate nella malattia stenosante o nell'infiammazione colica attiva.
È necessario rimarcare le misure di manutenzione sanitaria ordinaria (p. es., vaccinazioni, screening del cancro).
Malattia lieve
Questa categoria comprende i pazienti ambulatoriali che tollerano l'assunzione orale e che non mostrano i segni di tossicità, di dolorabilità, di una massa o di un'occlusione.
La budesonide orale a rivestimento enterico è comunemente usata come trattamento di prima linea per indurre la remissione in caso di malattia lieve nei pazienti a basso rischio con malattia di Crohn dell'ileo e del colon destro. La budesonide viene iniziata alla dose di 9 mg/die per 4-8 settimane, poi diminuita di 3 mg ogni 2-4 settimane per un totale di 2 o 3 mesi. Il mantenimento della remissione viene quindi iniziato con una tiopurina o con un biologico. La budesonide è disponibile anche in clistere.
La 5-ASA (mesalamina) è raramente utilizzata come trattamento di prima linea nella malattia di Crohn. Il pentasa® è preferito per la malattia dell'intestino tenue, mentre l'Asacol® HD viene preferito per la malattia ileale distale e del colon. Tuttavia, i benefici di qualsiasi farmaco con acido 5 aminosalicilico (5-ASA) per la malattia di Crohn dell'intestino tenue sono modesti, e molti esperti preferiscono non utilizzarlo in tale patologia.
Gli antibiotici sono considerati un farmaco di prima linea da alcuni clinici o possono essere riservati ai pazienti che non rispondono a un trattamento di 4 settimane con l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA); il loro impiego è strettamente empirico. Con uno qualsiasi di questi farmaci, è necessario un trattamento di 8-16 settimane.
Malattia moderata-grave
Nei pazienti che non presentano fistole o ascessi, ma con dolore significativo, febbre o vomito o in quelli che non hanno risposto al trattamento per la malattia di grado lieve, spesso trovano rapido sollievo con i corticosteroidi, per via orale o per via parenterale. Il prednisone o il prednisolone orale possono agire in modo più rapido e affidabile della budesonide per via orale, ma la budesonide ha un po' meno effetti avversi ed è considerato il corticosteroide di scelta in molti centri, soprattutto in Europa.
Un agente biologico (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, vedolizumab, ustekinumab, risankizumab), con o senza un antimetabolita (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) può essere utilizzato come terapia di 1a linea e anche prima di un ciclo di corticosteroidi. In caso di insuccesso di questo trattamento, possono essere utilizzati farmaci di un'altra classe farmacologica. L'upadacitinib può essere preso in considerazione in caso di risposta inadeguata o di intolleranza a uno o più inibitori del TNF. In alcune situazioni, l'intervento chirurgico è anche appropriato.
L'occlusione viene trattata inizialmente tramite aspirazione nasogastrica e somministrazione di liquidi EV. L'ostruzione dovuta alla malattia di Crohn non complicata si deve risolvere entro alcuni giorni e quindi non ha bisogno di ulteriore terapia antinfiammatoria e della nutrizione parenterale; tuttavia l'assenza di una pronta risposta indica una complicanza o un'altra eziologia e richiede una terapia chirurgica immediata.
Malattia fulminante o ascessi
I pazienti con i segni di un'intossicazione acuta, febbre elevata, vomito persistente, positività al segno del rimbalzo o con una massa dolente o palpabile, devono essere ricoverati per la somministrazione EV di liquidi e antibiotici. Gli ascessi devono essere drenati, per via percutanea o chirurgica. Si devono somministrare corticosteroidi EV o agenti biologici solo quando l'infezione è stata esclusa o è sotto controllo. Se non c'è risposta ai corticosteroidi e agli antibiotici in 5-7 giorni, in genere è indicata la chirurgia.
Fistole
Le fistole perianali sono inizialmente trattate con il metronidazolo e la ciprofloxacina. I pazienti che non rispondono in 3-4 settimane possono ricevere un immunomodulatore (p. es., azatioprina, 6-mercaptopurina), con o senza un regime di induzione dell'infliximab o dell'adalimumab per una risposta più rapida. La terapia con anti-TNF (infliximab o adalimumab) può anche essere utilizzata da sola. La ciclosporina o il tacrolimus rappresentano un'alternativa, ma le fistole spesso recidivano dopo il trattamento.
Il posizionamento endoscopico ecoguidato della colla di fibrina o l'uso di un setone di drenaggio (un pezzo di materiale di sutura temporaneamente lasciato nella fistola per consentirne il drenaggio) può aiutare alcuni pazienti con fistole perianali più complesse o refrattarie. Le fistole perianali severe e refrattarie possono necessitare di una colostomia temporanea, sebbene quasi invariabilmente recidivano dopo la ricanalizzazione; pertanto, la derivazione è considerata di preparazione alla terapia chirurgica definitiva o al massimo in aggiunta all'infliximab o all'adalimumab anziché come trattamento principale.
Terapia di mantenimento
I pazienti che riescono a ottenere la remissione dalla malattia di Crohn utilizzando solo l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) o un antibiotico, possono continuare con questi come terapia di mantenimento. Nei pazienti in cui è necessario un trattamento acuto con corticosteroidi o agenti anti-TNF, generalmente sono necessari l'azatioprina, la 6-mercaptopurina, il metotrexato, la terapia anti-TNF o una terapia di combinazione per il mantenimento. Molti dei pazienti, se non la maggior parte, mandati in remissione con un anti-TNF agente richiederanno l'escalation della dose o l'accorciamento degli intervalli di trattamento entro un anno o due. I corticosteroidi ad azione sistemica non sono sicuri né efficaci per il mantenimento a lungo termine, sebbene sia stato dimostrato che la budesonide ritardi la progressione della malattia con meno effetti avversi. I pazienti che rispondono a una terapia anti-TNF in fase acuta, ma che non sono ben controllati nel mantenimento con gli antimetaboliti, possono rimanere nella fase di remissione con dosi ripetute di agenti anti-TNF.
Il monitoraggio durante la fase di remissione può essere effettuato controllando i sintomi ed eseguendo gli esami del sangue e non sono necessari esami radiologici di routine o la colonscopia (tranne che per una regolare sorveglianza della displasia dopo 7-8 anni di malattia).
Chirurgia
Sebbene il 70% circa dei pazienti necessiti alla fine di un intervento chirurgico, la chirurgia per la malattia di Crohn è spesso eseguita con riluttanza. L'intervento è solitamente riservato ai casi di occlusione intestinale ricorrente o per fistole o ascessi intrattabili. La resezione dell'intestino interessato può migliorare la sintomatologia, ma non guarisce la malattia, data la probabilità di recidiva del morbo di Crohn anche dopo la resezione di tutta la malattia clinicamente visibile.
Una meta-analisi di una recidiva endoscopica grave dopo un intervento chirurgico in individui che non erano in terapia con malattia infiammatoria cronica dell'intestino ha rilevato che il tasso era del 50% (1).
In definitiva, è necessario un ulteriore intervento chirurgico in quasi il 35% dei casi a 10 anni di distanza (2). Tuttavia, i tassi di recidiva sembrano essere ridotti da una precoce profilassi postoperatoria con la 6-mercaptopurina o l'azatioprina, il metronidazolo, o l'infliximab. Inoltre, quando l'intervento è eseguito con le indicazioni appropriate, quasi tutti i pazienti hanno un miglioramento della qualità di vita.
Poiché il fumo aumenta il rischio di recidiva, specie nelle donne, la cessazione del fumo deve essere incoraggiata.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Renna S, Cammà C, Modesto I, et al: Meta-analysis of the placebo rates of clinical relapse and severe endoscopic recurrence in postoperative Crohn's disease. Gastroenterology 135(5):1500-1509, 2008. doi: 10.1053/j.gastro.2008.07.066
2. Fumery M, Dulai PS, Meirick P, et al: Systematic review with meta-analysis: recurrence of Crohn's disease after total colectomy with permanent ileostomy. Aliment Pharmacol Ther 45(3):381-390, 2017. doi: 10.1111/apt.13886
Prognosi della malattia di Crohn
Il morbo di Crohn raramente guarisce ma è caratterizzato da esacerbazioni e remissioni intermittenti. Alcuni pazienti hanno una forma grave con frequenti periodi di dolore debilitante. Tuttavia, con una giudiziosa terapia medica e, se opportuno, chirurgica, la maggior parte dei pazienti affetti da morbo di Crohn risponde positivamente e si adatta senza problemi. La mortalità correlata alla malattia è molto bassa. Il cancro del tratto gastrointestinale, incluso il cancro del colon e dell'intestino tenue, è la causa principale dell'elevata mortalità correlata al morbo di Crohn. Le complicazioni tromboemboliche (soprattutto durante la colite attiva di Crohn) possono anche causare la morte. Circa il 10% delle persone è affetta da disabilità per la malattia di Crohn e le complicazioni che essa provoca.
Punti chiave
La malattia di Crohn in genere colpisce l'ileo e/o il colon, ma risparmia il retto (che è invariabilmente coinvolto nella colite ulcerosa).
Le aree intermittenti malate dell'intestino sono ben demarcate dall'intestino normale adiacente (cosiddette aree di risparmio).
I sintomi sono principalmente costituiti da diarrea episodica e dolore addominale; il sanguinamento gastrointestinale è raro.
Le complicanze comprendono gli ascessi addominali e le fistole enterocutanee.
Trattare la malattia da lieve con l'acido 5-aminosalicilico e/o con antibiotici (p. es., metronidazolo, ciprofloxacina, rifaximina).
Trattare la malattia moderata a grave con corticosteroidi e, talvolta, con immunomodulatori (p. es., azatioprina) o farmaci biologici (p. es., infliximab, vedolizumab, ustekinumab, risankizumab).
Circa il 70% dei pazienti alla fine richiede un intervento, tipicamente per l'occlusione intestinale ricorrente o per le fistole o gli ascessi intrattabili.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
American College of Gastroenterology: Guidelines for the management of Crohn disease in adults (2018)
