La nefropatia membranosa consiste nel deposito di immunocomplessi sulla membrana basale glomerulare (GBM) che risulta ispessita. La causa è generalmente sconosciuta, sebbene tra le cause secondarie vi siano farmaci, infezioni, malattie autoimmuni e neoplasie. I sintomi e i segni comprendono insorgenza insidiosa di edema e proteinuria elevata con normale sedimento urinario, una normale funzione renale e una pressione arteriosa normale o elevata. La diagnosi si basa sulla biopsia renale. La remissione spontanea è abbastanza frequente. Il trattamento dei pazienti ad alto rischio di progressione è di solito con corticosteroidi e altri farmaci immunosoppressori (p. es., rituximab o ciclofosfamide).
L'M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) nel podocita glomerulare è stato identificato come il principale antigene bersaglio nei immuno-complessi depositati.
La nefropatia membranosa colpisce soprattutto gli adulti, in cui è una frequente causa di sindrome nefrotica.
Eziologia della nefropatia membranosa
La nefropatia membranosa è solitamente idiopatica, ma essa può essere secondaria a una delle seguenti condizioni:
Farmaci (p. es., crisoterapia, penicillamina, FANS)
Infezioni (p. es., infezione da virus dell'epatite B o C, sifilide, infezione da HIV)
Malattie autoimmuni (p. es., lupus eritematoso sistemico)
Tiroidite
Carcinoma
Malattie parassitarie (p. es., malaria, schistosomiasi, leishmaniosi)
In relazione all'età, nel 4-20% dei casi i pazienti hanno un tumore sottostante tra cui carcinoma del polmone, del colon, dello stomaco, della mammella o renale; linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin, leucemia linfatica cronica; melanoma.
La nefropatia membranosa è rara nei bambini e quando si manifesta è di solito dovuta a infezione da virus dell'epatite B, al lupus eritematoso sistemico o a un'infezione autoimmune della tiroide.
La trombosi venosa renale è più frequente nella nefropatia membranosa e di solito è asintomatica, ma può manifestarsi con dolore al fianco, ematuria e ipertensione. Può progredire verso un'embolia polmonare.
Sintomatologia della nefropatia membranosa
Tipicamente i pazienti si presentano con un edema e una proteinuria in range nefrosico e talvolta con microematuria e ipertensione. I segni e i sintomi della malattia all'origine della nefropatia membranosa (p. es., una neoplasia) possono essere presenti già all'esordio.
Diagnosi della nefropatia membranosa
Biopsia renale
Valutazione per cause secondarie
La diagnosi è suggerita dallo sviluppo di sindrome nefrotica, in particolare nei pazienti che hanno potenziali cause di nefropatia membranosa. La diagnosi viene confermata dalla biopsia renale.
La proteinuria è in range nefrosico nell'80% dei casi. Le analisi di laboratorio si effettuano come indicato per la sindrome nefrotica. La velocità di filtrazione glomerulare, se misurata, è normale o diminuita.
Alla microscopia elettronica, gli immunocomplessi appaiono come depositi densi (vedi figura Caratteristiche alla microscopia elettronica nelle patologie immunologiche glomerulari). Nelle prime fasi della malattia si presentano depositi subepiteliali densi, con protrusioni acuminate (spikes) della lamina densa tra i depositi. Più tardi appaiono depositi all'interno della membrana basale glomerulare (GBM) e si verifica un suo marcato ispessimento. Sono presenti lungo la GBM depositi diffusi di IgG, con pattern granulare, senza proliferazione cellulare, essudazione o necrosi.
L'identificazione della presenza o dell'assenza di anticorpi PLA2R e della sottoclasse di depositi di IgG può aiutare a differenziare la nefropatia membranosa idiopatica da quella secondaria. Per esempio, i depositi nella nefropatia membranosa idiopatica sono positivi all'anticorpo PLA2R e prevalentemente IgG 4, mentre l'anticorpo PLA2R è tipicamente negativo e le IgG 1 e 2 predominano nella nefropatia membranosa associato a malignità (1).
Caratteristiche alla microscopia elettronica nelle patologie immunologiche glomerulari
Depositi subepiteliali di medie dimensioni sono visibili alla microscopia elettronica a trasmissione nella fase tardiva della malattia al I stadio (×10 200).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Estroflessioni a punta di materiale che protrudono dalla membrana basale dopo colorazione all'argento (microscopia ad immersione ad olio ad alto ingrandimento, colorazione all'argento di Jones, ingrandimento originale ×1000).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Deposizione granulare diffusa e grossolana di IgG lungo le pareti dei capillari glomerulari (immunofluorescenza con anti-IgG, ingrandimento originale ×100).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Depositi subepiteliali di medie dimensioni sono visibili alla microscopia elettronica a trasmissione nella fase tardiva della malattia al I stadio (×10 200).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Estroflessioni a punta di materiale che protrudono dalla membrana basale dopo colorazione all'argento (microscopia ad immersione ad olio ad alto ingrandimento, colorazione all'argento di Jones, ingrandimento originale ×1000).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Deposizione granulare diffusa e grossolana di IgG lungo le pareti dei capillari glomerulari (immunofluorescenza con anti-IgG, ingrandimento originale ×100).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Diagnosi eziologica
La valutazione diagnostica dei pazienti con diagnosi di nefropatia membranosa di solito comprende le seguenti:
Una ricerca per una neoplasia occulta, particolarmente in un paziente che presenti perdita di peso, anemia inspiegabile o sangue occulto nelle feci o che sia anziano
Considerare una nefropatia membranosa farmaco-indotta
Dosaggio anticorpi anti-nucleo
La ricerca di un cancro occulto è di solito limitata allo screening appropriato per l'età.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Beck LH , Bonegio RG, Lambeau G: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 361(1):11, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810457
Trattamento della nefropatia membranosa
Controllo della proteinuria in range nefrosico e/o dell'edema con diuretici
Trattamento delle cause secondarie della sindrome nefrotica, come indicato
Terapia immunosoppressiva per i pazienti con nefropatia membranosa idiopatica sintomatica ad alto rischio di progressione
Trapianto di rene per i pazienti con insufficienza renale terminale
Il trattamento primario è quello della malattia di base. Tra i pazienti con nefropatia membranosa idiopatica, quelli asintomatici con proteinuria in range non nefrosico non necessitano di trattamento; la funzione renale deve essere monitorata periodicamente (p. es., 2 volte/anno quando evidentemente stabile).
I pazienti con proteinuria in range nefrosico che sono asintomatici o che hanno edema devono essere trattati con diuretici.
Ai pazienti con ipertensione va somministrato un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina II; questi farmaci possono anche essere benefici per i pazienti normotesi riducendo la proteinuria.
Terapia immunosoppressiva
I farmaci immunosoppressori devono essere presi in considerazione soltanto per i pazienti con nefropatia membranosa sintomatica, idiopatica e per quelli ad alto rischio di progressione della malattia. Sebbene non vi sia una forte evidenza che la terapia immunosoppressiva abbia un beneficio a lungo termine per la sopravvivenza del paziente o del rene, sembra migliorare i tassi di remissione e la progressione verso la malattia renale allo stadio terminale (1, 2, 3). Pazienti anziani e malati cronici sono a maggior rischio di complicanze infettive dovute a immunosoppressori.
Non esiste un protocollo di consenso, ma storicamente, uno schema terapeutico abituale inclusi corticosteroidi, seguiti da clorambucile. Tuttavia, il clorambucile non è più preferito a causa di altre opzioni terapeutiche con migliori profili di sicurezza. La maggior parte degli esperti preferisce l'uso di una combinazione di rituximab e corticosteroidi (2). Alternative al rituximab comprendono un inibitore della calcineurina e la ciclofosfamide. La scelta dell'agente è guidata dalla gravità della malattia e dai livelli degli anticorpi anti-PLA2R.
Le terapie che non hanno dimostrato un reale beneficio a lungo termine comprendono la somministrazione EV di immunoglobuline e di FANS.
Il trapianto di rene è un'opzione per i pazienti con insufficienza renale terminale. La nefropatia membranosa interviene in circa il 10% dei pazienti con perdita del trapianto in fino al 50%.
Riferimenti relativi al trattamento
1. von Groote TC, Williams G, Au EH, et al: Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 11(11):CD004293, 2021. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4
2. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al: Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med 381(1):36-46, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814427
3. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F, et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9(3):444, 1998. doi: 10.1681/ASN.V93444
Prognosi della nefropatia membranosa
Circa il 25% dei pazienti va incontro a remissione spontanea, il 25% sviluppa una proteinuria persistente in range non nefrosico, il 25% sviluppa una sindrome nefrotica persistente e il 25% evolve fino all'insufficienza renale terminale. Le donne, i bambini e i giovani adulti con una proteinuria in range non nefrosico e i pazienti con una funzione renale ancora normale 3 anni dopo la diagnosi tendono ad avere scarsa progressione della malattia. Più del 50% dei pazienti con proteinuria in range nefrosico che sono asintomatici o che hanno edemi controllabili con i diuretici andrà incontro a remissione parziale o completa entro 3-4 anni.
Il rischio di progressione verso l'insufficienza renale è più alto tra i pazienti con
Proteinuria persistente ≥ 8 g/die, in particolare maschi di età > 50 anni
Un elevato livello di creatinina sierica al momento dell'esordio o della diagnosi
Riscontro bioptico di marcata infiammazione interstiziale
Punti chiave
La nefropatia membranosa è di solito idiopatica, tuttavia, i pazienti possono avere disturbi associati curabili, come tumori, malattie autoimmuni o infezioni.
Le manifestazioni iniziali sono tipicamente quelle della sindrome nefrotica (p. es., edema, proteinuria in range nefrosico, talvolta microematuria e ipertensione).
Confermare la diagnosi con la biopsia renale e prendere in considerazione disturbi e cause associate.
Trattare i sintomi della sindrome nefrotica e l'ipertensione, inizialmente con l'inibizione dell'angiotensina.
I farmaci immunosoppressori devono venire presi in considerazione soltanto per i pazienti con nefropatia membranosa che sono a rischio di progressione della malattia.
