La nefrite lupica è una glomerulonefrite causata dal lupus eritematoso sistemico. I reperti clinici comprendono ematuria, proteinuria in range nefrosico e, negli stadi più avanzati, iperazotemia. La diagnosi si basa sulla biopsia renale. Il trattamento è quello della malattia di base e di solito prevede l'uso di corticosteroidi e altri farmaci immunosoppressivi.
Una nefrite lupica è diagnosticata in circa il 50% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico e si sviluppa tipicamente entro 1 anno dalla diagnosi.
Fisiopatologia della nefrite lupica
La fisiopatologia comporta la deposizione di immunocomplessi con sviluppo di glomerulonefrite. Gli immunocomplessi sono costituiti da
Antigeni nucleari (in particolare del DNA)
Alta affinità di anticorpi IgG antinucleari di fissazione del complemento
Anticorpi anti-DNA
Sono caratteristici depositi subendoteliali, intramembranosi, subepiteliali o mesangiali. Ovunque si depositino immunocomplessi, l'immunofluorescenza è positiva per complemento e per IgG, IgA e IgM in proporzioni variabili. Le cellule epiteliali possono proliferare, formando semilune.
La classificazione della nefrite lupica si basa sulle caratteristiche istologiche (vedi tabella Classificazione della nefrite lupica).
Nefropatia da sindrome antifosfolipidica
Questa sindrome può presentarsi con o senza nefrite lupica fino a un terzo dei pazienti con lupus eritematoso sistemico. La sindrome si verifica in assenza di qualsiasi altro processo autoimmune nel 30-50% dei pazienti affetti. Nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi, l'anticoagulante lupico circolante causa microtrombi, danno endoteliale e atrofia corticale ischemica. La nefropatia da sindrome antifosfolipidica aumenta il rischio di ipertensione e di insufficienza renale rispetto alla nefrite lupica isolata.
Sintomatologia della nefrite lupica
La sintomatologia più evidente è quella del lupus eritematoso sistemico; i pazienti che esordiscono con la malattia renale possono avere edema, ipertensione, o una combinazione delle precedenti.
Classificazione della nefrite lupica
Classe | Descrizione | Reperti istologici* | Reperti clinici | Prognosi renale |
|---|---|---|---|---|
I | Mesangiale minima | Normali (sebbene gli immunocomplessi siano a volte visibili usando l'immunofluorescenza o la microscopia elettronica) | Assenti | Ottima |
II | Proliferativa mesangiale | Immunocomplessi solo nel mesangio e ipercellularità mesangiale | È possibile riscontrare ematuria microscopica, proteinuria, o entrambe | Ottima |
III | Focale | Proliferazione cellulare endo ed extra-capillare e infiammazione in < 50% dei glomeruli, di solito con una distribuzione segmentaria | Solitamente ematuria e proteinuria A volte ipertensione, sindrome nefrotica e aumento della creatinina sierica | Variabile |
IV | Diffusa† | Proliferazione cellulare endo ed extra capillare e infiammazione in > 50% dei glomeruli | Solitamente ematuria e proteinuria Spesso ipertensione, sindrome nefrotica e aumento della creatinina sierica | Variabile |
V | Membranosa | Ispessimento della membrana basale glomerulare con deposizione di immunocomplessi in sede sottoepiteliale e intramembranosa | Solitamente sindrome nefrotica A volte ematuria microscopica o ipertensione Creatininemia generalmente normale o leggermente elevata | Mal definita |
VI | Sclerosi avanzata | Sclerosi di > 90% dei capillari glomerulari | Sedimento urinario poco significativo e insufficienza renale terminale o incremento lentamente progressivo della creatininemia | Scarsa |
*Utilizzo della microscopia ottica. | ||||
†Forma più comune. | ||||
Diagnosi della nefrite lupica
Analisi delle urine e misurazione della creatininemia (tutti i pazienti con lupus eritematoso sistemico)
La diagnosi va sospettata in tutti i pazienti con lupus eritematoso sistemico, in particolare nei pazienti che hanno proteinuria, ematuria microscopica, cilindri eritrocitari o ipertensione. La diagnosi va sospettata anche nei pazienti con ipertensione inspiegabile, elevati livelli di creatininemia, alterazioni urinarie e che hanno manifestazioni cliniche che suggeriscono lupus eritematoso sistemico.
Si effettua l'analisi delle urine e viene misurata la creatininemia. Elevati titoli di anticorpi anti-DNA a doppio filamento (anti-dsDNA) e bassi livelli di complemento (C3 e C4) indicano spesso una nefrite lupica attiva e supportano la diagnosi.
Se uno dei due test è anormale, si effettua generalmente una biopsia renale per confermare la diagnosi e classificare istologicamente la malattia. La classificazione istologica consente di stabilire la prognosi e il trattamento diretto.
Alcuni dei sottotipi istologici sono simili ad altre glomerulopatie; p. es., la nefrite lupica membranosa è istologicamente simile alla glomerulonefrite membranosa idiopatica e la nefrite proliferativa diffusa è istologicamente simile alla glomerulonefrite membranoproliferativa di tipo I. La sovrapposizione tra queste categorie è notevole e i pazienti possono passare da una classe all'altra.
L'immagine in alto mostra la deposizione mesangiale di IgM (immunofluorescenza con anti-IgM, ingrandimento originale ×400). Nell'immagine in basso, sono visibili in microscopia elettronica a trasmissione (×8000) densi depositi di immunocomplessi mesangiali e aggregati reticolari all'interno del citoplasma delle cellule endoteliali.
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
La nefrite lupica focale è caratterizzata dalla proliferazione endocapillare causata da depositi di immunocomplessi che coinvolgono < 50% dei glomeruli in un campione bioptico.
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
La nefrite lupica diffusa è caratterizzata dalla proliferazione endocapillare causata da depositi di immunocomplessi che coinvolgono > 50% dei glomeruli in un campione bioptico.
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Fori diffusi, piccoli spuntoni e lieve espansione mesangiale con piccole aree di colorazione rosa indicano la presenza di depositi di immunocomplessi mesangiali (colorazione all'argento di Jones, ×400).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
L'immagine in alto mostra la deposizione mesangiale di IgM (immunofluorescenza con anti-IgM, ingrandimento originale ×400). Nell'immagine in basso, sono visibili in microscopia elettronica a trasmissione (×8000) densi depositi di immunocomplessi mesangiali e aggregati reticolari all'interno del citoplasma delle cellule endoteliali.
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
La nefrite lupica focale è caratterizzata dalla proliferazione endocapillare causata da depositi di immunocomplessi che coinvolgono < 50% dei glomeruli in un campione bioptico.
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
La nefrite lupica diffusa è caratterizzata dalla proliferazione endocapillare causata da depositi di immunocomplessi che coinvolgono > 50% dei glomeruli in un campione bioptico.
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Fori diffusi, piccoli spuntoni e lieve espansione mesangiale con piccole aree di colorazione rosa indicano la presenza di depositi di immunocomplessi mesangiali (colorazione all'argento di Jones, ×400).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
La funzione renale e l'attività del lupus eritematoso sistemico devono essere regolarmente monitorate. Un aumento dei livelli di creatininemia indica un deterioramento della funzione renale, mentre una riduzione dei livelli di C3 e C4 o un aumento del titolo di anticorpi anti-dsDNA suggeriscono un incremento dell'attività della malattia.
Trattamento della nefrite lupica
Inibizione del sistema renina-angiotensina per l'ipertensione o la proteinuria
Corticosteroidi più micofenolato mofetile o ciclofosfamide per la nefrite attiva, potenzialmente reversibile
Trapianto di rene per i pazienti con insufficienza renale terminale
L'inibizione del sistema renina-angiotensina con un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina II è indicata per pazienti con ipertensione anche lieve (p. es., pressione arteriosa > 130/80 mmHg) o proteinuria. Inoltre, la dislipidemia e gli altri fattori di rischio per l'aterosclerosi devono essere trattati in modo aggressivo.
Immunosoppressione
Il trattamento è guidato dalla classificazione istologica della nefrite lupica, dal grado di attività e cronicità della malattia e dalla presenza di concomitanti patologie renali.
L'attività è stimata dal punteggio di attività nonché in base ai criteri clinici (p. es., sedimento urinario, aumento delle proteine urinarie, aumento della creatininemia). Molti esperti ritengono che un punteggio di cronicità lieve-moderato, poiché indicativo di reversibilità, giustifichi una terapia più aggressiva rispetto a un punteggio di cronicità più grave. La nefrite lupica con maggiore tendenza al peggioramento e alla reversibilità appartiene solitamente alla classe III o IV; non è chiaro se una nefrite di classe V giustifichi un trattamento aggressivo.
Il punteggio di attività delinea il grado di infiammazione. Il punteggio si basa su proliferazione cellulare, necrosi fibrinoide, semilune cellulari, trombi ialini, lesioni delle anse, infiltrazione leucocitaria glomerulare e infiltrazione interstiziale di cellule mononucleate. Il punteggio di attività è meno correlato alla progressione della malattia, ed è usato, piuttosto, per aiutare a identificare la nefrite attiva.
L'indice di cronicità delinea il grado di lesioni croniche. Si basa sulla presenza di sclerosi glomerulare, semilune fibrose, atrofia tubulare e fibrosi interstiziale. L'indice di cronicità predice la progressione della nefrite lupica verso l'insufficienza renale. Un indice di cronicità lieve-moderato indica una malattia almeno parzialmente reversibile, mentre un punteggio di cronicità più severo può indicare una malattia irreversibile.
Il trattamento per la nefrite lupica proliferativa associa i corticosteroidi con altri immunosoppressori (1, 2).
La terapia di induzione per la nefrite focale o diffusa del lupus di solito consiste in corticosteroidi in combinazione con micofenolato mofetile o ciclofosfamide endovenosa (vedi tabella Protocolli della ciclofosfamide EV per il lupus eritematoso sistemico). Il prednisone è in genere iniziato alla dose di 60-80 mg per via orale 1 volta/die viene scalato, in base alla risposta in 6-12 mesi. Non vi è consenso circa il regime di dosaggio ottimale dei corticosteroidi. Possono essere utilizzate anche dosi iniziali più basse di prednisone seguite da riduzioni più rapide. Le recidive sono di solito trattate con un aumento del dosaggio del prednisone e a volte un cambiamento dell'agente immunosoppressivo aggiuntivo. La ciclofosfamide e il micofenolato mofetile sono ugualmente efficaci, sebbene la tossicità sistemica possa essere minore con il micofenolato mofetile che con la ciclofosfamide (3). Alternative ragionevoli per la terapia di induzione comprendono il micofenolato mofetile in combinazione con un inibitore della calcineurina (tacrolimus o voclosporina) o con il belimumab (4, 5). Il belimumab può anche essere usato in combinazione con la ciclofosfamide.
Dopo che una risposta renale appropriata ottenuta con la terapia di induzione, la terapia immunosoppressiva viene continuata per almeno 2 anni e spesso più a lungo. Quando la ciclofosfamide viene utilizzata come terapia iniziale, i pazienti passano al micofenolato per la terapia di mantenimento per limitare la tossicità da ciclofosfamide. Il micofenolato è anche preferito rispetto all'azatioprina per la terapia di mantenimento a causa dei più alti tassi di recidiva osservati con l'uso di azatioprina. Tuttavia, l'azatioprina è preferita per le pazienti che vogliono avere una gravidanza. L'azatioprina è anche un'opzione ragionevole per i pazienti che sono intolleranti al micofenolato o hanno un accesso limitato a causa dei costi. La terapia con basse dosi di prednisone (p. es., 0,05 a 0,2 mg/kg per via orale 1 volta/die), è continua nella maggior parte dei pazienti e titolata in base all'attività della malattia.
Per i pazienti con nefropatia pura da lupus, vi è una mancanza di consenso per quanto riguarda il ruolo della terapia immunosoppressiva, e alcuni esperti ne limitano l'uso in funzione del grado di proteinuria e dei risultati della biopsia renale. Tuttavia, i pazienti che hanno una nefropatia membranosa da lupus concomitante e una nefrite focale o diffusa vengono trattati con lo stesso approccio della nefrite lupica focale o diffusa.
Altri trattamenti
Gli anticoagulanti presentano un beneficio teorico per i pazienti con nefropatia da sindrome antifosfolipidica, ma il valore di tale trattamento non è stato stabilito. Tuttavia, i pazienti con sindrome da antifosfolipidi e un evento trombotico definito devono essere anticoagulati in accordo con gli agenti preferiti per la sindrome antifosfolipidica.
Il trapianto renale è una possibile opportunità per i pazienti con insufficienza renale terminale dovuta a nefrite lupica. La recidiva di malattia dopo il trapianto è rara (< 5%), ma il rischio può essere maggiore nei pazienti neri, nelle femmine e nei giovani.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al: 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 9(6):713-723, 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-216924
2. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, et al: Management and treatment of glomerular diseases (part 2): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 95(2):281-295, 2019. doi: 10.1016/j.kint.2018.11.008
3. Tunnicliffe DJ, Palmer SC, Henderson L, et al: Cochrane Database Syst Rev ;6(6):CD002922, 2018. doi: 10.1002/14651858.CD002922.pub4
4. Rovin BH, Onno Teng YK, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X
5. Rovin BH, Furie R, Onno Teng YK, et al: A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int 101(2):403-413, 2022. doi: 10.1016/j.kint.2021.08.027
Prognosi della nefrite lupica
La classe della nefrite influenza la prognosi renale (vedi tabella Classificazione della nefrite lupica), così come le altre caratteristiche istologiche renali. I reperti bioptici renali sono classificati secondo un indice di cronicità ed un indice semiquantitativo di attività.
I pazienti di razza nera con nefrite lupica sono anche a più alto rischio di progressione verso l'insufficienza renale terminale.
I pazienti con nefrite lupica sono ad alto rischio di tumori, soprattutto linfomi a cellule B. Il rischio di complicanze aterosclerotiche (p. es., coronaropatia, ictus ischemico) è pure elevato, a causa della frequente compresenza di vasculiti, ipertensione, dislipidemia ed uso di corticosteroidi.
Punti chiave
La nefrite, anche se clinicamente evidente solo nel 50%, si verifica in probabilmente > 90% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico.
Effettuare un'analisi delle urine e misurare la creatinina sierica in tutti i pazienti con lupus eritematoso sistemico e biopsia renale se si riscontra un'anomalia inspiegabile in entrambi i test, in particolare in presenza di bassi livelli di C3 e C4 e elevati di dsDNA.
Intraprendere l'inibizione dell'angiotensina per l'ipertensione, anche lieve, e trattare i fattori di rischio aterosclerotici in modo aggressivo.
Trattare la nefrite attiva, potenzialmente reversibile con corticosteroidi più micofenolato mofetile e/o ciclofosfamide.
Continuare la terapia di mantenimento per almeno 2 anni, che in genere comprende micofenolato e prednisone a basso dosaggio.
