Ictus ischemico

L'ictus è classificato come criptogenetico in uno dei seguenti casi:

• La valutazione diagnostica è incompleta.

• Non viene identificata alcuna causa nonostante una valutazione approfondita.

• Vi è più di una causa probabile (p. es., fibrillazione atriale e stenosi carotidea omolaterale).

L'ictus embolico di origine indeterminata, una sottocategoria di ictus criptogenetico, viene diagnosticato quando non è stata identificata alcuna fonte dopo che una valutazione diagnostica sufficiente ha escluso l'ictus lacunare, le principali fonti cardioemboliche e la malattia dei vasi steno-occlusiva omolaterale (occlusione > 50%). Recenti evidenze suggeriscono che la malattia carotidea sintomatica non stenotica con occlusione < 50% possa essere una causa importante di ictus (1).

Gli emboli possono localizzarsi ovunque nell'albero arterioso cerebrale.

Gli emboli possono provenire da trombi di origine cardiaca, soprattutto nelle seguenti condizioni:

• Fibrillazione atriale

• Cardiopatia reumatica (solitamente stenosi mitralica)

• Post-infarto miocardico

• Vegetazioni sulle valvole cardiache in endocardite batterica o marantica

• Mixoma atriale

• Protesi valvolari cardiache

• Dispositivi di assistenza circolatoria meccanica (p. es., dispositivo di assistenza ventricolare sinistra [2])

Altre fonti comprendono coaguli che si formano dopo la chirurgia a cuore aperto e ateromi nelle arterie del collo o sull'arco aortico. Di rado gli emboli sono costituiti da grasso (fratture delle ossa lunghe), aria (malattia da decompressione) o coaguli venosi che passano dal lato destro a quello sinistro del cuore attraverso un forame ovale pervio con shunt (embolia paradossa). Gli emboli possono sciogliersi spontaneamente o dopo interventi cardiovascolari di tipo invasivo (p. es., cateterismo). Raramente la trombosi dell'arteria succlavia può sfociare in ictus embolico dell'arteria vertebrale o dei suoi rami.

L'ictus ischemico può anche derivare da infarti lacunari. Questi piccoli infarti (≤ 1,5 cm) sono causati da un'ostruzione non aterotrombotica delle piccole arterie perforanti che riforniscono le strutture corticali profonde; la causa frequente è la lipoialinosi (degenerazione della media delle piccole arterie e sostituzione con lipidi e collagene). Gli emboli possono causare infarti lacunari. Ictus lacunari > 1,5 cm in pazienti senza fattori di rischio cardiovascolare (p. es., ipertensione, diabete, fumo) suggeriscono una fonte embolica centrale.

Gli infarti lacunari tendono a verificarsi in pazienti con diabete o ipertensione mal controllata.

L'aterosclerosi dei grandi vasi può colpire le arterie intracraniche o extracraniche.

Le placche aterosclerotiche (ateromi), soprattutto se ulcerate, predispongono alla formazione di trombi. Gli ateromi possono localizzarsi in ognuna delle principali arterie cerebrali e sono frequenti nelle zone a flusso turbolento, in particolare alla biforcazione carotidea. L'occlusione trombotica parziale o completa si verifica il più delle volte nel tronco principale dell'arteria cerebrale media e nei suoi rami, ma è frequente anche nelle grandi arterie della base dell'encefalo, nelle arterie perforanti profonde e nei piccoli rami corticali. Spesso sono occlusi l'arteria basilare e il segmento dell'arteria carotide interna situato tra il seno cavernoso e il processo sopraclinoideo.

Le cause meno comuni di ictus includono infiammazione vascolare secondaria a malattie come meningite acuta o cronica, malattie vasculitiche, e sifilide; dissezione delle arterie intracraniche o dell'aorta; disturbi da ipercoagulabilità (p. es., sindrome antifosfolipidica, iperomocisteinemia, malattia maligna soggiacente); disturbi di iperviscosità (p. es., policitemia, trombocitosi, emoglobinopatie, disturbi delle plasmacellule); e malattie rare (p. es., displasia fibromuscolare, malattia moyamoya, malattia di Binswanger).

Nei bambini, l'anemia falciforme è una causa comune di ictus ischemico.

Qualsiasi fattore che altera la perfusione sistemica (p. es., tossicità del monossido di carbonio, anemia grave o ipossia, policitemia, ipotensione) aumenta il rischio di tutti i tipi di ictus ischemico. Un ictus può verificarsi lungo i confini tra i territori delle arterie (aree di spartiacque); in tali aree, l'apporto di sangue è di solito basso, in particolare se i pazienti hanno ipotensione e/o se le principali arterie cerebrali sono stenotiche.

Meno comunemente, l'ictus ischemico è la conseguenza di un vasospasmo (p. es., durante l'emicrania, dopo un'emorragia subaracnoidea oppure dopo l'uso di farmaci simpaticomimetici come la cocaina o le anfetamine) oppure di una trombosi venosa (p. es., in corso di infezione endocranica, dopo un intervento chirurgico, nel peri-partum, secondario a una condizione di ipercoagulabilità).

1. 1. Ospel JM, Kappelhof M, Ganesh A, et al: Symptomatic non-stenotic carotid disease: current challenges and opportunities for diagnosis and treatment. J Neurointerv Surg jnis-2022-020005, 2023.. doi: 10.1136/jnis-2022-020005 Online ahead of print.

2. 2. Caprio FZ, Sorond FA: Cerebrovascular disease: Primary and secondary stroke Prevention. Med Clin North Am 103 (2):295–308, 2019. doi: 10.1016/j.mcna.2018.10.001 Epub 2018 Nov 28.

Il neuroimaging con TC o RM viene eseguito per prima per escludere un'emorragia intracerebrale, un ematoma subdurale o epidurale e un tumore a rapido accrescimento, sanguinante o improvvisamente sintomatico. Durante le prime ore l'evidenza alla TC anche di un grande ictus ischemico che coinvolge il circolo anteriore può essere sfumata; le modifiche evidenziabili possono comprendere appiattimento dei solchi o della stria corticale dell'insula, alterazione del confine tra sostanza grigia corticale e sostanza bianca, segno di iperdensità dell'arteria cerebrale media. Entro 6-12 h da un'ischemia di medie dimensioni o da grandi infarti cominciano a essere visibili modifiche TC come l'ipodensità; gli infarti di piccole dimensioni (p. es., infarti lacunari) possono essere visibili solo con la RM.

La RM pesata in diffusione (altamente sensibile per l'ischemia precoce) può essere effettuata immediatamente dopo la TC iniziale.

Immagini di ictus ischemico

Lesione cerebrale ipossica ischemica ed edema cerebrale

Questa immagine mostra una TC senza contrasto in un paziente con danno cerebrale ipossico ed edema cerebrale. Notare la perdita della differenziazione della sostanza grigio-bianca (cerchio), il danno ipossico-ischemico ai gangli della base (frecce) e la scomparsa dei solchi.

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© 2017 Elliot K. Fishman, MD.

Perdita del nastro insulare

Questa scansione TC mostra la scomparsa della fessura silviana e del contrasto della corteccia insulare (frecce dritte) sul lato infartuato del cervello rispetto alla normale corteccia insulare (frecce curve).

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By permission of the publisher. From Geremia G, Greenlee W. In Atlas of Cerebrovascular Disease. Edited by PB Gorelick and MA Sloan. Philadelphia, Current Medicine, 1996.

Infarto dell'arteria cerebrale media

Una zona ischemica ampia e lucida si osserva nella zona del cervello perfusa dall'arteria cerebrale media destra.

By permission of the publisher. From Furie K, et al: Cerebrovascular disease. In Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.

Ictus ischemico nell'arteria cerebrale media sinistra (TC)

Questa scansione TC cerebrale senza contrasto mostra un'arteria cerebrale media sinistra iperdensa. Questo risultato indica un coagulo focale nell'arteria cerebrale media sinistra (freccia).

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Immagine cortesia di Ji Y. Chong, MD.

Ictus acuto ischemico del lobo insulare e frontale sinistro (RM)

Questa scansione RM mostra un'area di diffusione limitata coerente con un ictus ischemico acuto nel lobo insulare e frontale sinistro.

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Immagine cortesia di Ji Y. Chong, MD.

Infarti lacunari

Questa scansione TC mostra un infarto lacunare (freccia) a bassa densità e ben definito all'interno dei gangli della base.

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By permission of the publisher. From Geremia G, Greenlee W. In Atlas of Cerebrovascular Disease. Edited by PB Gorelick and MA Sloan. Philadelphia, Current Medicine, 1996.

Lesione cerebrale ipossica ischemica ed edema cerebrale

Questa immagine mostra una TC senza contrasto in un paziente con danno cerebrale ipossico ed edema cerebrale. Notare la perdita della differenziazione della sostanza grigio-bianca (cerchio), il danno ipossico-ischemico ai gangli della base (frecce) e la scomparsa dei solchi.

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© 2017 Elliot K. Fishman, MD.

Perdita del nastro insulare

Questa scansione TC mostra la scomparsa della fessura silviana e del contrasto della corteccia insulare (frecce dritte) sul lato infartuato del cervello rispetto alla normale corteccia insulare (frecce curve).

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By permission of the publisher. From Geremia G, Greenlee W. In Atlas of Cerebrovascular Disease. Edited by PB Gorelick and MA Sloan. Philadelphia, Current Medicine, 1996.

Infarto dell'arteria cerebrale media

Una zona ischemica ampia e lucida si osserva nella zona del cervello perfusa dall'arteria cerebrale media destra.

By permission of the publisher. From Furie K, et al: Cerebrovascular disease. In Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.

Ictus ischemico nell'arteria cerebrale media sinistra (TC)

Questa scansione TC cerebrale senza contrasto mostra un'arteria cerebrale media sinistra iperdensa. Questo risultato indica un coagulo focale nell'arteria cerebrale media sinistra (freccia).

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Ictus acuto ischemico del lobo insulare e frontale sinistro (RM)

Questa scansione RM mostra un'area di diffusione limitata coerente con un ictus ischemico acuto nel lobo insulare e frontale sinistro.

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Infarti lacunari

Questa scansione TC mostra un infarto lacunare (freccia) a bassa densità e ben definito all'interno dei gangli della base.

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By permission of the publisher. From Geremia G, Greenlee W. In Atlas of Cerebrovascular Disease. Edited by PB Gorelick and MA Sloan. Philadelphia, Current Medicine, 1996.

Per le cause cardiache, i test in genere includono ECG, telemetria o monitoraggio Holter, troponina sierica ed ecografia transtoracica o transesofagea. I monitor cardiaci impiantabili sono utili per rilevare aritmie atriali sottostanti nei pazienti con ictus criptogenetico (1).

Per le cause vascolari, i test possono includere l'angio-RM, l'angio-TC, la duplice ecografia carotidea e transcranica, e l'angiografia convenzionale. La scelta e la sequenza degli esami sono individualizzate sulla base dei dati clinici. L'angio-RM, l'angio-TC, e l'ecografia carotidea mostrano tutte il circolo anteriore; tuttavia, angio-RM e angio-TC forniscono migliori immagini del circolo posteriore rispetto all'ecografia carotidea. In generale, l'angio-TC è preferibile all'angio-RM perché si evitano gli artefatti da movimento. Di solito, l'angio-TC o l'angio-RM devono essere eseguiti con urgenza, ma non devono ritardare il trattamento con tPA EV se indicato.

Effetti della trombectomia dopo l'ictus (arteriogramma)

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Immagine cortesia di Ji Y. Chong, MD.

Per le cause ematiche (p. es., i disturbi trombotici), gli esami del sangue sono fatti per valutare il loro contributo e quello di altre cause. I test di routine in genere includono l'emocromo con formula, un panel metabolico, un tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale, la glicemia a digiuno, l'emoglobina A1C e un profilo lipidico.

In base a quali cause sono clinicamente sospette, ulteriori test possono includere misurazione di omocisteina, test per i disturbi trombotici (anticorpi antifosfolipidi, proteina S, proteina C, antitrombina III, fattore V di Leiden), test per i disturbi reumatici (p. es., anticorpi antinucleari, fattore reumatoide, VES), test sierologico per la sifilide, elettroforesi Hb e uno screening per farmaci/droghe urinari per la cocaina e le anfetamine.

1. 1. Sanna T , Diener H-C., Passman RS, et al: Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med 370:2478–2486, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1313600

Le linee guida per la gestione precoce dell'ictus sono disponibili presso l'American Heart Association and American Stroke Association. I pazienti con ictus ischemico acuto solitamente sono ricoverati in ospedale.

Durante la valutazione e la stabilizzazione iniziali possono essere necessarie misure di supporto come le seguenti.

• Supporto delle vie aeree e assistenza ventilatoria se la riduzione della coscienza o una disfunzione bulbare compromettono le vie aeree

• Ossigeno supplementare solo se necessario per mantenere la saturazione di ossigeno > 94%

• Correzione dell'ipertermia (temperatura > 38° C) utilizzando un farmaco antipiretico e identificando e trattando la causa dell'ipertermia

• Trattamento dell'ipoglicemia (glicemia < 60 mg/dL)

• Trattamento dell'iperglicemia per abbassare la glicemia a 140-180 mg/dL monitorando attentamente per il rischio di ipoglicemia

La perfusione di un'area cerebrale ischemica può necessitare di una pressione arteriosa elevata a causa della perdita dell'autoregolazione; pertanto, la pressione arteriosa non deve essere diminuita, tranne nei seguenti casi:

• Ci sono segni di altri danni d'organo terminale (p. es., dissezione aortica, infarto del miocardio acuto, edema polmonare, encefalopatia ipertensiva, emorragie retiniche, insufficienza renale acuta).

• È raccomandabile l'utilizzo dell'attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante e/o della trombectomia meccanica.

Se la pressione arteriosa sistolica è ≥ 220 mmHg o la pressione arteriosa diastolica è ≥ 120 mmHg su 2 letture successive a distanza di 15 minuti, è ragionevole ridurre la pressione arteriosa del 15% nelle 24 h successive all'insorgenza dell'ictus.

Per i pazienti che sono idonei per la terapia di riperfusione acuta, la pressione arteriosa viene trattata per ridurla a < 180/105 mmHg prima di iniziare la trombolisi EV con uno dei seguenti trattamenti:

• Labetalolo 10-20 mg bolo EV in 1-2 minuti (può essere ripetuto 1 volta)

• Inizialmente, infusione di nicardipina 5 mg/h EV (la dose è aumentata di 2,5 mg/h ogni 5-15 minuti fino a un massimo di 15 mg/h)

• Clevidipina 1-2 mg/h in infusione EV (titolare raddoppiando la dose ogni 2-5 minuti fino a raggiungere la pressione arteriosa desiderata fino ad un massimo di 21 mg/h)

I pazienti con presunta presenza di trombi o emboli possono essere trattati con uno o una combinazione dei seguenti metodi:

• attivatore tissutale del plasminogeno, trombolisi in situ e/o trombectomia meccanica

• Farmaci antiaggreganti piastrinici

• Anticoagulanti

La maggior parte dei pazienti non è candidata alla terapia trombolitica; a loro deve essere somministrato un farmaco antiaggregante (solitamente aspirina 325 mg per via orale) quando vengono ricoverati in ospedale. Le controindicazioni all'uso dei farmaci antiaggreganti comprendono asma o orticaria indotti da aspirina o FANS, altre condizioni di ipersensibilità all'aspirina o alla tartrazina, sanguinamento gastrointestinale acuto, carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) ed uso di warfarin.

La terapia con attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante (alteplase) può essere utilizzata per i pazienti con ictus ischemico acuto fino a 3 h dopo l'insorgenza dei sintomi se non hanno controindicazioni all'attivatore tissutale del plasminogeno (vedi tabella Criteri di esclusione per l'uso dell'attivatore tissutale del plasminogeno nell'ictus). Alcuni esperti consigliano di utilizzare attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) fino a 4,5 h dall'insorgenza della sintomatologia (vedi Expansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen Activator); tuttavia, tra le 3 e le 4,5 h dall'insorgenza della sintomatologia, si applicano criteri di esclusione supplementari (vedi tabella Criteri di esclusione per l'uso dell'attivatore tissutale del plasminogeno nell'ictus). Quindi, l'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) deve essere somministrato entro 4,5 h dall'inizio dei sintomi, un requisito difficile. Poiché il tempo preciso di insorgenza dei sintomi non può essere ben conosciuto, i medici devono iniziare il conteggio dal momento in cui il paziente è stato osservato.

Sebbene l'attivatore tissutale del plasminogeno possa causare un'emorragia cerebrale fatale o comunque sintomatica, i pazienti trattati con attivatore tissutale del plasminogeno in stretto accordo ai protocolli hanno anche una maggiore probabilità di ottenere un recupero delle funzioni neurologiche. Solo medici esperti nel trattamento dell'ictus devono somministrare l'attivatore tissutale del plasminogeno per trattare i pazienti affetti da ictus acuto; i medici inesperti sono più propensi a violare i protocolli, con un conseguente maggior numero di emorragie cerebrali e di decessi. Quando l'attivatore tissutale del plasminogeno viene somministrato in modo non corretto (p. es., quando somministrato nonostante la presenza di criteri di esclusione), il rischio di emorragia dovuta all'attivatore tissutale del plasminogeno è elevato principalmente per i pazienti che hanno avuto un ictus; il rischio di emorragia cerebrale è molto basso (circa lo 0,5%; intervallo di confidenza del 95%, 0-2,0% [1]) per i pazienti che hanno avuto un simil-ictus (p. es., emicrania emiplegica, alcune infezioni del sistema nervoso centrale, paralisi post-ictale, disturbi neurologici funzionali). Se i medici esperti non sono disponibili in loco, la consultazione con un esperto presso un centro ictus (compresa la valutazione video del paziente [telemedicina]), se possibile, potrebbe consentire a questi medici di utilizzare l'attivatore tissutale del plasminogeno. Poiché la maggior parte degli scarsi risultati deriva dal mancato rispetto rigoroso del protocollo, deve essere utilizzato un elenco di criteri di inclusione ed esclusione.

Prima del trattamento con attivatore tissutale del plasminogeno, sono richiesti i seguenti:

• Bisogna escludere la presenza di un'emorragia cerebrale mediante esame TC

• La pressione sistolica deve essere < 185 mmHg

• La pressione diastolica deve essere < 105 mmHg

• La glicemia deve essere > 50 mg/dL

I farmaci antipertensivi (nicardipina EV, labetalolo EV, clevidipina EV) possono essere somministrati come sopra. La pressione arteriosa deve essere mantenuta < 180/105 mmHg per almeno 24 h dopo il trattamento con gli antitrombotici.

La dose di tPA è di 0,9 mg/kg EV (dose massima 90 mg); il 10% viene somministrato rapidamente mediante infusione EV nell'arco di 1 min, e la quota rimanente mediante infusione costante in 60 min. I parametri vitali vanno strettamente monitorati per 24 h dopo il trattamento. Le complicanze emorragiche sono gestite in modo aggressivo. I farmaci anticoagulanti e antiaggreganti non devono essere assunti nelle 24 h successive al trattamento con attivatore tissutale del plasminogeno (tPA).

Recenti evidenze supportano il tenecteplase come ragionevole alternativa all'alteplase (2). Il tenecteplase differisce dall'alteplase per tre aminoacidi nella sua struttura glicoproteica. Sebbene non ci siano differenze significative nei risultati o negli eventiavversi, i tassi di riperfusione sono più alti nei pazienti trattati contenecteplase. Rispetto all'alteplase, il tenecteplase ha un maggiore legame alla fibrina, un'aumentata conversione del plasminogeno in plasmina, una maggiore resistenza all'inibitore dell'attivatore del plasminogeno e una più facile somministrazione in singolo bolo.

Le analisi retrospettive hanno portato a restringere l'elenco delle controindicazioni assolute all'uso di alteplase durante finestra terapeutica dopo l'insorgenza dei sintomi dell'ictus (3). Tuttavia, se i pazienti presentano una delle seguenti condizioni, il rischio di sanguinamento con alteplase (tPA) è aumentato e deve essere valutato rispetto ai benefici attesi [4]):

• Recenti interventi di chirurgia maggiore (p. es., bypass coronarico, parto ostetrico, biopsia d'organo, precedente puntura di vasi non comprimibili)

• Malattie cerebrovascolari

• Emorragia endocranica recente

• Recente sanguinamento gastrointestinale o genito-urinario

• Trauma recente

• Ipertensione (pressione arteriosa sistolica > 175 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg)

• Pericardite acuta

• Endocardite batterica subacuta

• Difetti emostatici compresi quelli dovuti a grave malattia epatica o renale

• Disfunzione epatica significativa

• Gravidanza

• Retinopatia emorragica diabetica o altre condizioni oftalmiche emorragiche

• Tromboflebite settica o cannula arterovenosa occlusa in un sito infetto

• Età avanzata (> 77 anni)

• Uso attuale di anticoagulanti (p. es., warfarin)

La trombolisi in situ (trombolisi intra-arteriosa diretta angiograficamente) di un trombo o di un embolo è quasi obsoleta, tranne quando un coagulo è troppo distale per essere accessibile dai cateteri (p. es., A2 distale [arteria cerebrale anteriore distale rispetto all'arteria comunicante anteriore]).

La trombectomia meccanica (rimozione intrarteriosa diretta per via angiografica di un trombo o di un embolo tramite un dispositivo stent retriever) è lo standard di cura in centri ictus di grandi dimensioni per i pazienti con recente occlusione dei grandi vasi nel circolo anteriore.

In precedenza, la trombectomia meccanica era riservata all'uso nel caso di un'occlusione della carotide interna o dell'arteria cerebrale media entro 6 h dall'insorgenza dei sintomi. Tuttavia, i reperti clinici e/o di imaging, provenienti dai centri specializzati per l'ictus, hanno suggerito che una notevole quantità di tessuto sia a rischio di infarto (zona di penombra) e quindi possono giustificare un trattamento successivo. Per esempio, il volume del tessuto infartuato e del tessuto con ridotta perfusione ematica a rischio (penombra ischemica) può essere identificato utilizzando la TC o la RM perfusionali. Una considerevole discrepanza tra il volume dell'infarto e quello a rischio identificato da immagini pesate in diffusione o in perfusione suggerisce che una sostanziale penombra sia ancora potenzialmente recuperabile. Nello studio DEFUSE 3, il beneficio era evidente fino a 16 h dopo l'insorgenza dei sintomi in pazienti con un piccolo infarto ed una zona di penombra più grande, entrambi i segni sono basati su criteri di imaging (5). Nello studio DAWN, il beneficio era evidente fino a 24 h dall'insorgenza dei sintomi in pazienti con una grande discrepanza tra il volume dell'area infartuata visibile all'imaging e la gravità del deficit clinico correlato ai criteri clinici (6); questa scoperta suggerisce la presenza di un'area di penombra reversibile.

Recentemente, le prove per l'efficacia della trombectomia meccanica in pazienti con ictus della circolazione posteriore sono in crescita (7).

In passato, gli studi clinici hanno limitato la trombectomia meccanica a pazienti con un punteggio NIHSS > 6; tuttavia, recenti evidenze supportano l'utilità della trombectomia meccanica in pazienti con un NIHSS < 6 (8).

Le evidenze attuali supportano l'uso della trombectomia meccanica con trombolisi EV (terapia ponte) per tutti i pazienti che sono altrimenti ammissibili alla trombolisi (9). Non deve essere utilizzata come alternativa al tPA ricombinante EV per i pazienti con ictus ischemico acuto se sono eleggibili al tPA. I dispositivi utilizzati per rimuovere i trombi sono stati migliorati, e modelli recenti ristabiliscono la perfusione dal 90 al 100% dei pazienti.

Effetti della trombectomia dopo l'ictus (arteriogramma)

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Immagine cortesia di Ji Y. Chong, MD.

I farmaci antiaggreganti orali sono utilizzati nel trattamento dell'ictus acuto per ridurre il rischio di ictus invalidante ricorrente. Può essere utilizzato quanto segue:

• Aspirina da 81 a 325 mg entro 48 h dall'esordio dell'ictus

• Terapia antiaggregante doppia con aspirina più clopidogrel: aspirina più clopidogrel (p. es., da 300 a 600 mg per via orale 1 volta, poi 75 mg per via orale 1 volta/die) entro 24 h dall'esordio dell'ictus per i pazienti con ictus minore o con attacco ischemico transitorio (TIA) ad alto rischio (punteggio ABCD2 ≥ 4)

• Terapia antiaggregante doppia con aspirina 81 mg e ticagrelor con una dose di carico di 180 mg il giorno 1 seguita da 90 mg 2 volte/die (forse utile per i pazienti con l'allele di perdita di funzione del citocromo CYP2C19 di resistenza al clopidogrel, soprattutto se viene utilizzato uno stent extracranico o intracranico)

L'aspirina somministrata entro 48 h riduce il rischio precoce di ictus ricorrente e di morte (10).

Se i pazienti hanno avuto un attacco ischemico transitorio o un ictus lieve, clopidogrel + aspirina somministrati entro 24 h dall'insorgenza dei sintomi e continuati per 21 giorni appaiono più efficaci dell'aspirina da sola per ridurre il rischio di ictus nei primi 90 giorni e non aumentano il rischio di emorragia (11). Ad ogni modo, l'uso prolungato (p. es., > 3 mesi) di clopidogrel più aspirina viene evitato perché non ha alcun vantaggio rispetto all'aspirina da sola nel lungo termine nella prevenzione secondaria dell'ictus e si traduce in complicanze emorragiche. La terapia antiaggregante doppia con aspirina e ticagrelor può essere utilizzata nei pazienti con resistenza al clopidogrel a causa della presenza dell'allele di perdita di funzione del CYP2C19.

La terapia anticoagulante con eparina o eparina a basso peso molecolare viene utilizzata per l'ictus causato dalla trombosi venosa cerebrale e talvolta per l'ictus causato dalla dissezione dell'arteria cervicale. La terapia anticoagulante può essere utilizzata anche in pazienti ad alto rischio di emboli cardiaci ricorrenti (p. es., quelli con trombi cardiaci o valvole meccaniche).

Di solito, la terapia anticoagulante viene evitata nella fase acuta perché il rischio di emorragia (trasformazione emorragica) è più alto, soprattutto negli infarti di grandi dimensioni.

La terapia di supporto viene proseguita durante la convalescenza:

• Il controllo dell'iperglicemia e della febbre può limitare il danno cerebrale dopo l'ictus, portando a una migliore prognosi funzionale.

• Lo screening per la disfagia prima che i pazienti inizino a mangiare, bere o assumere farmaci per via orale può aiutare a identificare i pazienti con aumentato rischio di aspirazione ab ingestis; deve essere eseguito da un logopedista o da un altro operatore sanitario qualificato.

• La nutrizione enterale, quando necessaria, deve essere iniziata entro 7 giorni dal ricovero dopo un episodio acuto.

• La compressione pneumatica intermittente per la profilassi della trombosi venosa profonda è raccomandata nei pazienti con ictus immobile senza controindicazioni.

• L'eparina a basso peso molecolare può essere somministrata ai pazienti con ictus immobile senza controindicazioni.

• Le misure per prevenire le ulcere da pressione devono essere iniziate precocemente.

• Fisioterapia per massimizzare la funzione e prevenire la sarcopenia e le retrazioni articolari

La gestione a lungo termine si basa anche sulla prevenzione di ictus ricorrenti (prevenzione secondaria). Vengono trattati i fattori di rischio modificabili (p. es., l'ipertensione, il diabete, il fumo, l'alcolismo, la dislipidemia, l'obesità). Ridurre la pressione arteriosa sistolica può essere più efficace quando l'obiettivo per la pressione arteriosa è < 120 mmHg, piuttosto che il livello tipico (< 140 mmHg). La tempistica per la riduzione della pressione arteriosa a questi livelli deve essere determinata in base allo stato di salute di ogni paziente e al rischio di ictus ricorrenti o altri eventi cardiovascolari.

Una depressione si verifica spesso dopo un ictus e può interferire con il recupero. Il trattamento della depressione può aiutare nel recupero, i medici devono chiedere ai pazienti se si sentono tristi o hanno perso interesse o piacere nel fare attività precedentemente piacevoli. I medici devono anche chiedere ai familiari se hanno notato segni di depressione nel paziente.

L'endoarterectomia extracraniale carotidea o lo stenting sono indicati nei pazienti con ictus recente non invalidante dovuto a un'ostruzione carotidea omolaterale dal 70 al 99% del lume arterioso o causato da una placca ulcerata se l'aspettativa di vita è di almeno 5 anni. In altri pazienti sintomatici (p. es., pazienti con attacchi ischemici transitori), l'endoarterectomia o lo stent, associati a terapia antiaggregante, sono indicati in caso di ostruzione carotidea ≥ 60% con o senza ulcerazione e se l'aspettativa di vita è di almeno 5 anni. Queste procedure devono essere effettuate da chirurghi ed interventisti che hanno familiarità con la procedura nell'ospedale in cui viene eseguita (ossia, abbiano un tasso di morbilità e mortalità della procedura < 3%). Se la stenosi carotidea è asintomatica, l'endoarterectomia o lo stent sono utili solo se eseguiti da chirurghi o interventisti di grande esperienza, ed è probabile che il beneficio sia di piccola entità. Per molti pazienti, lo stenting carotideo con dispositivo di protezione dagli emboli (un tipo di filtro) è preferibile all'endoarterectomia, in particolare se i pazienti hanno ≥ 70 anni ed un elevato rischio chirurgico. L'endoarterectomia carotidea e lo stenting sono ugualmente efficaci per la prevenzione dell'ictus. Nel periodo periprocedurale, l'infarto del miocardio è più frequente dopo endoarterectomia e l'ictus ricorrente è più frequente dopo stenting.

L'angioplastica e/o lo stenting vertebrale extracranico possono essere utilizzati in alcuni pazienti con sintomi ricorrenti di ischemia vertebrobasilare nonostante la terapia medica ottimale e un'ostruzione dell'arteria vertebrale del 50-99%.

L'angioplastica e/o lo stent delle arterie endocraniche maggiori possono essere efficaci nei pazienti quando il trattamento ottimale con farmaci è stato inefficace. I fattori chiave da considerare sono le caratteristiche del paziente (p. es., il controllo dei fattori di rischio, l'aderenza al regime terapeutico), la tempistica della procedura (> 3 settimane dopo l'ictus) e l'esperienza dell'interventista. Recenti prove indicano che il tasso di eventi avversi periprocedurali può essere accettabilmente basso dopo angioplastica transluminale percutanea e stent quando questi fattori sono considerati (12).

La chiusura endovascolare di un forame ovale pervio, più l'uso di una terapia antiaggregante è raccomandata per i pazienti < 60 anni con un ictus embolico di causa indeterminata, nonostante una valutazione approfondita (13, 14).

I farmaci antiaggreganti per via orale vengono usati per prevenire successivi episodi di ictus non cardioembolico (aterotrombotico, lacunare, criptogenetico) (prevenzione secondaria). Può essere utilizzato quanto segue:

• Aspirina 81 o 325 mg 1 volta/die

• Clopidogrel 75 mg 1 volta/die

• Ticagrelor 90 mg 2 volte/die

• Combinazione aspirina 25 mg/dipiridamolo 200 mg a rilascio prolungato 2 volte/die

Nei pazienti che assumono il warfarin, gli antiaggreganti piastrinici aumentano in maniera addizionale il rischio di sanguinamento e pertanto vengono generalmente evitati; tuttavia, l'aspirina viene talvolta utilizzata in associazione con il warfarin in alcuni pazienti ad alto rischio. Il clopidogrel è indicato per i pazienti che sono allergici all'aspirina. Se l'ictus ischemico si ripete o se lo stent di un'arteria coronarica si ostruisce mentre i pazienti assumono clopidogrel, i medici devono sospettare un alterato metabolismo di clopidogrel (conversione inefficace di clopidogrel nella sua forma attiva perché l'attività del citocromo p-450 2C19 [CYP2C19 è ridotta); è consigliato un test per determinare lo stato del CYP2C19 (p. es., i test genetici per i polimorfismi del CYP450). Se il metabolismo alterato è confermato, l'aspirina o la combinazione di aspirina e ticagrelor è un'alternativa ragionevole.

Il clopidogrel più l'aspirina, se iniziato durante il trattamento acuto, viene somministrato solo per un breve periodo (p. es., < 3 settimane) perché non ha alcun vantaggio rispetto all'aspirina da sola nella prevenzione secondaria dell'ictus a lungo termine e si traduce in complicanze emorragiche. Il clopidogrel più l'aspirina prima e per ≥ 30 giorni dopo lo stenting sono indicati, di solito per ≤ 6 mesi; se i pazienti non tollerano il clopidogrel o hanno una resistenza al clopidogrel a causa della perdita dell'allele del citocromo CYP2C19, può essere sostituito con il ticagrelor 90 mg 2 volte/die.

Gli anticoagulanti orali sono indicati per la prevenzione secondaria degli ictus cardioembolici (così come la prevenzione primaria). Il warfarin a dosaggio adeguato (un antagonista della vitamina K) con un rapporto internazionale normalizzato (INR) di 2-3 viene utilizzato per alcuni pazienti con fibrillazione atriale non valvolare o valvolare. Un rapporto internazionale normalizzato (INR) di 2,5-3,5 viene usato se i pazienti hanno una valvola cardiaca meccanica protesica. Alternative efficaci al warfarin per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare includono i seguenti nuovi anticoagulanti:

• Dabigatran (un inibitore diretto della trombina) 150 mg 2 volte/die in pazienti senza insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 15 mL/min) e/o insufficienza epatica (rapporto internazionale normalizzato [INR] elevato)

• Apixaban (un inibitore diretto del fattore Xa) 5 mg 2 volte/die; 2,5 mg se i pazienti hanno ≥ 2 dei seguenti: età > 80 anni, peso < 60 kg, creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL

• Rivaroxaban (un inibitore del fattore Xa diretto) 20 mg 1 volta/die per i pazienti senza insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 15 mL/min)

Il vantaggio principale di questi nuovi anticoagulanti è la facilità d'uso (p. es., non c'è bisogno di controllare il livello di anticoagulazione con un esame del sangue dopo la dose iniziale o di utilizzare un anticoagulante parenterale come l'eparina non frazionata somministrato in infusione continua durante la transizione da anticoagulanti parenterali ad orali). Il loro principale svantaggio è il costo. Nel caso si verifichi una complicanza emorragica, l'antidoto per il dabigatran è l'idarucizumab (13), e l'antidoto dell'apixaban o il rivaroxaban è l'andexanet alfa. L'efficacia e la sicurezza di combinare uno qualsiasi di questi nuovi anticoagulanti con un farmaco antiaggregante non sono state stabilite.

Le statine sono utilizzate per prevenire le recidive di ictus; i livelli di lipidi devono essere diminuiti di notevoli quantità. L'atorvastatina 80 mg o la rosuvastatina 40 mg 1 volta/die è raccomandata nei pazienti con evidenza di ictus aterosclerotico e colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) ≥ 100 mg/dL. Un obiettivo di colesterolo LDL ragionevole è una riduzione del 50% o un livello di < 70 mg/dL. Possono anche essere utilizzate altre statine (p. es., simvastatina, pravastatina).

1. 1. Tsivgoulis G, Zand R, Katsanos AH, et al: Safety of intravenous thrombolysis in stroke mimics: prospective 5-year study and comprehensive meta-analysis. Stroke 46 (5):1281–1287, 2015. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.009012

2. 2. Menon BK, Singh N, Sylaja, PN: Tenecteplase use in patients with acute ischaemic stroke. Lancet 25;401(10377):618–619, 2023. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02633-2 Epub 2023 Feb 9.

3. 3. Frank B, Grotta JC,.Alexandrov AV, et al: Thrombolysis in stroke despite contraindications or warnings? Stroke 44 (3):727–733, 2013. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.674622 Epub 2013 Feb 6.

4. 4. Highlights of prescribing information for alteplase. Consultato il 17/06/2023.

5. 5. Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al: Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging. N Engl J Med 378 (8):708–718, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1713973 Epub 2018 Jan 24.

6. 6. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al: Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. N Engl J Med 378 (1):11–21, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706442 Epub 2017 Nov 11.

7. 7. Jovin TG, Li C, Wu L, et al: Trial of thrombectomy 6 to 24 hours after stroke due to basilar-artery occlusion. N Engl J Med 2022; 387:1373-1384, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2207576

8. 8. Abecassis IJ, Almallouhi E, Chalhoub R, et al: Outcomes after endovascular mechanical thrombectomy for low compared to high National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS): A multicenter study. Clin Neurol Neurosurg 225:107592, 2023. doi: 10.1016/j.clineuro.2023.107592 Epub 2023 Jan 13.

9. 9. Masoud HE, de Havenon A, Castonguay AC, et al: 2022 Brief practice update on intravenous thrombolysis before thrombectomy in patients with large vessel occlusion acute ischemic stroke: A statement from Society of Vascular and Interventional Neurology Guidelines and Practice Standards (GAPS) Committee. Stroke. Vasc Interv Neurol 2 (4) 2022. doi: 10.1161/SVIN.121.000276

10. 10. Zheng-Ming C, CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group: CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 349 (9065):1641–1649, 1997.

11. 11. Hao Q, Tampi M, O'Donnell M, et al: Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for acute minor ischaemic stroke or high risk transient ischaemic attack: Systematic review and meta-analysis. BMJ 363:k5108, 2018. doi: 10.1136/bmj.k5108

12. 12. Alexander MJ, Zauner A, Chaloupka JC, et al: WEAVE Trial: Final results in 152 on-label patients. Stroke 50 (4):889–894, 2019. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023996

13. 13. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al:Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 50 (12):3331–3332, 2019. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.027708 Epub 2019 Oct 30.

14. 14. Kavinsky CJ, Szerlip M, Goldsweig AM, et al: SCAI guidelines for the management of patent foramen ovale. Standards and guidelines 1 (4), 100039, 2022. doi: 10.1016/j.jscai.2022.100039