L'ipoglicemia può provocare la stimolazione del sistema nervoso simpatico e disfunzione del sistema nervoso centrale. Nei pazienti con diabete che assumono insulina o trattamento anti-iperglicemico, l'ipoglicemia è frequente ed è definita come un livello di glucosio ≤ 70 mg/dL. Al contrario, l'ipoglicemia non correlata alla terapia insulinica esogena è una rara sindrome clinica causata da vari disturbi o farmaci. La diagnosi richiede esami ematochimici eseguiti nel momento dei sintomi o durante un digiuno di 72 h. La terapia dell'ipoglicemia consiste nell'infusione di glucosio associata al trattamento del disturbo di base.
Più comunemente, l'ipoglicemia sintomatica è una complicanza del trattamento farmacologico del diabete mellito con gli ipoglicemizzanti orali (specialmente sulfoniluree) e l'insulina.
Un'ipoglicemia sintomatica non in rapporto al trattamento del diabete mellito è abbastanza rara, in parte perché l'organismo ha diversi meccanismi controregolatori per la correzione di bassi livelli glicemici. I livelli di glucagone e adrenalina aumentano in risposta all'ipoglicemia acuta e sembrano essere la prima linea di difesa. Anche i livelli di cortisolo e di ormone della crescita aumentano in modo acuto e sono importanti nel recupero da una fase di ipoglicemia prolungata. La soglia per il rilascio di questi ormoni è di solito più alta di quella dei sintomi dell'ipoglicemia. Le sindromi ereditarie o congenite che causano ipoglicemia nella prima infanzia e nell'infanzia non sono trattate qui.
Eziologia dell'ipoglicemia
L'ipoglicemia nei pazienti senza diabete è rara. Può verificarsi a digiuno o nel periodo postprandiale (da 1 a 3 h dopo il pasto) e può essere classificata come insulino-mediata o non-insulino-mediata.
Un'utile classificazione pratica si basa sulle condizioni cliniche: se l'ipoglicemia si verifica in pazienti che appaiono sani o malati.
In adulti apparentemente sani e senza diabete, la diagnosi differenziale comprende le patologie insulino-mediate e non-insulino-mediate.
Le cause insulino-mediate comprendono
Insulina esogena
Uso di secretagogo dell'insulina (sulfonilurea; p. es., gliburide, glipizide, glimepiride)
Insulinoma
Ipoglicemia da chirurgia post-bariatrica
Sindrome da ipoglicemia pancreatogena non insulinomica
Ipoglicemia autoimmune da insulina
L'insulinoma è un raro tumore neuroendocrino delle cellule beta che producono insulina. Essa provoca tipicamente ipoglicemia a digiuno, sebbene possa verificarsi anche ipoglicemia postprandiale.
L'ipoglicemia post-chirurgia bariatrica è un'ipoglicemia iperinsulinemica che si sviluppa a volte anni dopo la chirurgia bariatrica (specialmente nel caso del bypass gastrico roux-en-Y). È rara, ma la vera frequenza non è nota e i campioni patologici mostrano una nesidioblastosi (ipertrofia delle cellule beta del pancreas). L'ipoglicemia è tipicamente postprandiale.
La sindrome da ipoglicemia pancreatogena non insulinomica è una condizione rara in cui i pazienti hanno un'ipoglicemia iperinsulinemica con studi di imaging di localizzazione negativi e nessuna storia di chirurgia bariatrica. L'ipoglicemia è solitamente postprandiale e i campioni chirurgici dimostrano caratteristiche di nesidioblastosi.
L'ipoglicemia autoimmune da insulina è una condizione che il più delle volte si verifica in pazienti con altre condizioni autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico. Gli autoanticorpi si legano all'insulina o ai recettori dell'insulina sulle membrane cellulari nei tessuti bersaglio (p. es., Il fegato, i muscoli, il tessuto adiposo) e si dissociano. L'insulina circolante diventa disponibile per legarsi al recettore dopo la dissociazione dagli anticorpi che causano ipoglicemia. Il trattamento consiste in corticosteroidi o immunosoppressori.
Le cause non mediate dall'insulina comprendono:
Uso di farmaci diversi dall'insulina o da una sulfonilurea (p. es., chinino, gatifloxicina, pentamidina, alcol)
Nei pazienti malati, la diagnosi differenziale comprende anche disturbi insulino-mediati e non-insulino-mediati.
I disturbi mediati dall'insulina comprendono
Insulina esogena
Uso di secretagogo dell'insulina (sulfonilurea)
I disturbi non mediati dall'insulina comprendono
Denutrizione o inedia
Insufficienza cardiaca se avanzata
Ipoglicemia da tumore delle cellule non insulari
Uso di farmaci diversi dall'insulina o da una sulfonilurea
Nei pazienti malati e ospedalizzati, l'ipoglicemia spontanea che non è causata da farmaci. Può verificarsi quando la scarsa nutrizione è combinata con un'insufficienza d'organo avanzata (specialmente insufficienza del fegato, del rene o cardiaca) e/o una sepsi. In questi pazienti, l'ipoglicemia fa presagire una prognosi sfavorevole.
L'ipoglicemia da tumore non insulare è una condizione rara causata dalla produzione di grandi quantità di forme aberranti di fattore di crescita insulino-simile 2 (IGF-2) da parte di un tumore. La forma aberrante di IGF-2 si lega al recettore dell'insulina e provoca ipoglicemia. Quando si sviluppa l'ipoglicemia, il tumore è di solito avanzato.
La pseudoipoglicemia si verifica quando la processazione dei campioni ematici contenuti in provette non trattate viene ritardata e cellule come i globuli rossi e i leucociti (specialmente se aumentati, come nella policitemia o nelle leucemie) consumano glucosio. Una cattiva circolazione delle dita può anche causare misurazioni erroneamente basse della glicemia digitale.
L'ipoglicemia fattizia è un'ipoglicemia vera indotta dalla somministrazione non terapeutica di sulfoniluree o insulina.
Sintomatologia dell'ipoglicemia
L'incremento improvviso dell'attività autonomica in risposta all'ipoglicemia causa sudorazione, nausea, accaldamento, inquietudine, tremori, palpitazioni e, potenzialmente, fame e parestesie. Un apporto insufficiente di glucosio al cervello causa cefalea, vista annebbiata o sdoppiata, confusione, agitazione, convulsioni e coma. Nei pazienti anziani, l'ipoglicemia può determinare una sintomatologia simile all'ictus, con afasia o emiparesi e può causare con più facilità ictus, infarto del miocardio e morte improvvisa.
I pazienti con diabete mellito, in particolare i pazienti con diabete di tipo 1, diabete di tipo 2 di lunga durata o i pazienti con ipoglicemia frequente possono non essere a conoscenza di episodi di ipoglicemia perché non presentano più i sintomi autonomici (inconsapevolezza dell'ipoglicemia) (1).
In studi di ricerca in ambienti controllati, i sintomi autonomici iniziano per livelli di glicemia pari o inferiori a circa 60 mg/dL (3,3 mmol/L), mentre i sintomi a carico del sistema nervoso centrale si manifestano per valori uguali o inferiori di 50 mg/dL (2,8 mmol/L) (2). Le persone con livelli di glucosio a queste soglie possono non avere sintomi, mentre le persone con sintomi che suggeriscono ipoglicemia possono avere normali concentrazioni di glucosio.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Martín-Timón I, Del Cañizo-Gómez FJ. Mechanisms of hypoglycemia unawareness and implications in diabetic patients. World J Diabetes 2015;6(7):912-926. doi:10.4239/wjd.v6.i7.912
2. Cryer PE. Symptoms of hypoglycemia, thresholds for their occurrence, and hypoglycemia unawareness. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28(3):495-vi. doi:10.1016/s0889-8529(05)70084-0
Diagnosi dell'ipoglicemia
Misurazione della glicemia
Nei pazienti con diabete che assumono insulina o farmaci anti-iperglicemici, una glicemia < 70 mg/dL (3,9 mmol/L) correlata con i reperti clinici è compatibile con l'ipoglicemia.
La gravità dell'ipoglicemia nei pazienti con diabete si basa sulla glicemia e sulla necessità di assistenza
Ipoglicemia di livello 1 (lieve): glicemia < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L) ma ≥ 54 mg/dL (≥ 3 mmol/L)
Ipoglicemia di livello 2 (moderata): glicemia < 54 mg/dL (< 3 mmol/L)
Ipoglicemia di livello 3 (grave): ipoglicemia che richiede assistenza da parte di un'altra persona a causa di un cambiamento dello stato mentale o fisico
Nei pazienti che non ricevono il trattamento del diabete, la diagnosi di un disturbo ipoglicemico richiede la conferma della triade di Whipple o la conferma di un'ipoglicemia durante un digiuno. La triade di Whipple comprende
Sintomi dell'ipoglicemia
Bassi livelli di glicemia (< 55 mg/dL [3,05 mmol/L]) che si verificano nel momento in cui compaiono i sintomi
Riduzione dei sintomi quando viene somministrato destrosio o altri zuccheri
Se un medico è presente al momento dei sintomi, si deve prelevare un campione di sangue per la misurazione della glicemia in un tubo contenente un inibitore glicolitico. Se la glicemia è normale, l'ipoglicemia è esclusa e altre cause e sintomi devono essere presi in considerazione. Se il glucosio è anormalmente basso, e nessuna causa può essere identificata dall'anamnesi (p. es., farmaci, insufficienza surrenalica, malnutrizione grave, insufficienza d'organo, sepsi), devono essere controllati l'insulina sierica, gli anticorpi anti-insulina e i livelli di sulfonilurea. Il peptide C e la proinsulina misurate dallo stesso tubo possono distinguere l'insulina mediata dall'insulina non mediata e le cause fattizie dall'ipoglicemia fisiologica e possono escludere la necessità di ulteriori indagini.
Nella pratica, comunque, è raro che un medico sia presente quando il paziente avverte i sintomi che suggeriscono ipoglicemia. I glucometri domestici non sono attendibili per quantificare l'ipoglicemia e non ci sono livelli soglia di emoglobina glicosilata (HbA1C) che distinguono un'ipoglicemia di lunga durata dall'euglicemia. Anche il monitoraggio continuo della glicemia è meno accurato nel range dell'ipoglicemia. Così la necessità di ulteriori accertamenti si basa sulla probabilità che esista una malattia sottostante che possa provocare ipoglicemia, date le condizioni cliniche del paziente e le comorbilità esistenti.
Per distinguere tra ipoglicemia insulino-mediata e non-insulino-mediata e determinare l'eziologia dell'ipoglicemia, può essere necessario un digiuno di 48-72 h. Un digiuno prolungato può innescare ipoglicemia in una persona che ha una storia di ipoglicemia a digiuno.
Un digiuno di 72 h condotto in ambiente controllato è lo standard per la diagnosi. Tuttavia, in quasi tutti i pazienti con un disturbo ipoglicemico, un digiuno di 48 h è adeguato per rilevare l'ipoglicemia e un digiuno completo di 72 h può non essere necessario. I pazienti bevono solo bevande non caloriche, senza caffeina. La glicemia viene misurata al momento iniziale, ogni volta che si manifestano sintomi e ogni 4-6 h o ogni 1-2 h se la glicemia scende sotto i 70 mg/dL (3,9 mmol/L).
L'insulina sierica, il peptide C e la proinsulina devono essere misurati quando una misurazione simultanea della glicemia è < 55 mg/dL (< 3,05 mmol/L). Queste misurazioni aiutano a distinguere l'ipoglicemia endogena da quella esogena (fittizia). Il digiuno è terminato a 72 h se il paziente non ha avuto nessun sintomo e il glucosio rimane normale, prima invece se il glucosio si riduce a ≤ 45 mg/dL (≤ 2,5 mmol/L) in presenza di sintomi ipoglicemici.
Alla fine del digiuno vanno misurati il beta-idrossibutirrato (che è basso in caso di insulinoma), le sulfoniluree sieriche per rilevare un'ipoglicemia farmaco-indotta e la glicemia dopo un'iniezione EV di glucagone, per rilevarne un aumento, caratteristico dell'insulinoma. Non sono note la sensibilità, la specificità e il valore predittivo di questo protocollo nel rilevare l'ipoglicemia.
Se dalle 48 alle 72 h non si è verificato un episodio di ipoglicemia sintomatica, il paziente deve praticare un'attività fisica intensa per 30 min. Se l'ipoglicemia non si verifica neanche così, un insulinoma viene essenzialmente escluso e in genere non sono indicati ulteriori accertamenti.
Non è stato stabilito un limite assoluto di glicemia che definisca inequivocabilmente un'ipoglicemia patologica durante un digiuno monitorato. Le donne tendono ad avere livelli glicemici basali più bassi degli uomini e possono avere una glicemia di 50 mg/dL (2,8 mmol/L) senza presentare sintomi.
Nei pazienti con un'anamnesi positiva per ipoglicemia postprandiale, come nel caso di un paziente con ipoglicemia dopo chirurgia bariatrica, un digiuno prolungato può non innescare ipoglicemia. In questi individui, l'ipoglicemia deve essere valutata dopo un pasto misto o dopo aver mangiato un pasto simile a un pasto che in precedenza ha scatenato sintomi ipoglicemici (spesso ricco di carboidrati raffinati e di grassi). Le misurazioni glicemiche al dito e ematiche, l'insulina e il C-peptide possono essere controllati a intervalli di 30 minuti dopo il pasto per un periodo che va fino a 4 h.
Trattamento dell'ipoglicemia
Zucchero per via orale o destrosio EV
A volte glucagone parenterale
Trattamento in pazienti che assumono farmaci anti-iperglicemici
Il trattamento immediato dell'ipoglicemia implica la somministrazione di glucosio. Gli individui a rischio di ipoglicemia devono avere del glucagone o del dasiglucagone a casa e altrove, e i membri della famiglia e altre persone di fiducia devono essere istruiti sulla gestione delle emergenze ipoglicemiche.
Nei pazienti trattati con farmaci ipoglicemizzanti (insulina o sulfoniluree), un livello di glucosio plasmatico < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L) è considerato ipoglicemico e deve essere trattato per evitare ulteriori riduzioni della glicemia e le conseguenze dell'ipoglicemia.
I pazienti che sono in grado di mangiare o bere possono bere succhi, acqua e zucchero o soluzioni a base di glucosio; mangiare caramelle o altri cibi; o masticare pastiglie di glucosio quando si verificano i sintomi.
La regola dei 15s deve essere seguita per il trattamento dell'ipoglicemia. In genere, devono essere ingeriti 15 g di glucosio o saccarosio. I pazienti devono controllare la loro la glicemia 15 minuti dopo l'ingestione di glucosio o saccarosio e ingerire un'ulteriore dose di 15 g se il loro livello di glucosio non è > 80 mg/dL (> 4,4 mmol/L). Dopo che i livelli di glucosio migliorano a > 80 mg/dL, uno spuntino contenente carboidrati complessi e una proteina può essere ingerito per evitare che il livello di glucosio scenda di nuovo.
Adulti e bambini incapaci di mangiare o bere possono ricevere glucagone 0,5 mg (< 25 kg di peso corporeo) o 1 mg (≥ 25 kg) per via sottocutanea o intramuscolare. Il glucagon spray nasale, 1 attuazione (3 mg) 1 volta in 1 narice può essere utilizzato negli adulti e nei bambini ≥ 4 anni. Il dasiglucagone, 0,6 mg 1 volta per via sottocutanea (disponibile in autoiniettore), può anche essere utilizzato negli adulti e nei bambini di età ≥ 6 anni.
Nei lattanti e nei bambini più piccoli ricoverati, l'ipoglicemia viene gestita somministrando un bolo EV di 2-3 mL/kg di soluzione glucosata al 10%. Negli adulti e nei bambini più grandi ricoverati, possono essere trattati con destrosio al 50% in bolo EV di 50 a 100 mL, con o senza un'infusione continua al 5-10% fino alla risoluzione della sintomatologia.
L'efficacia del glucagone dipende dall'entità delle riserve di glicogeno epatico; il glucagone ha uno scarso effetto sulla glicemia, nei pazienti che siano stati a digiuno o che siano ipoglicemici da molto tempo.
L'iperglicemia può seguire l'ipoglicemia sia a causa di un eccesso nell'assunzione dello zucchero, sia perché l'ipoglicemia ha causato un'ondata di ormoni controregolatori (glucagone, adrenalina, cortisolo, ormone della crescita).
Trattamento in pazienti che non assumono farmaci anti-iperglicemici
L'ipoglicemia in pazienti che non assumono insulina o una sulfonilurea deve anche essere corretta con zucchero orale, destrosio o glucagone EV.
Devono essere trattati anche i disturbi sottostanti in grado di provocare ipoglicemia. Tumori insulari e non-insulari devono essere prima di tutto individuati e, quindi, asportati tramite enucleazione o pancreasectomia parziale; circa il 6% recidiva entro 10 anni. Il diazossido e l'octreotide possono essere usati per controllare i sintomi mentre il paziente è in attesa di intervento chirurgico, se lo rifiuta o se non è candidato a questo tipo di procedura.
La sindrome ipoglicemizzante pancreatogena non-insulinoma è il più delle volte una diagnosi di esclusione dopo che un tumore delle cellule insulari è stato ricercato ma non identificato. Sono stati utilizzati diazossido o octreotide, e può essere necessaria una pancreatectomia parziale per i casi refrattari.
I pazienti con ipoglicemia dopo un bypass gastrico possono talvolta essere trattati con frequenti pasti a basso contenuto di carboidrati, ma possono essere necessari altri trattamenti come l'acarbosio per ridurre il tasso di assorbimento del glucosio postprandiale e la conseguente risposta insulinica o il diazossido per ridurre la secrezione insulinica.
Le sostanze che provocano ipoglicemia, compreso l'alcol, devono essere sospese.
Trattamento dei disturbi ereditari ed endocrini, insufficienza epatica, insufficienza renale, insufficienza cardiaca e sepsi sono descritti altrove.
Punti chiave
Nei pazienti che assumono farmaci per il diabete, l'ipoglicemia è definita come una glicemia < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L).
La maggior parte delle ipoglicemie è causata da farmaci utilizzati per il trattamento del diabete mellito (compreso l'uso occulto); i tumori secernenti insulina sono cause rare.
Per diagnosticare un disturbo ipoglicemico non dovuto al trattamento del diabete è necessario un basso livello di destrosio plasmatico (< 55 mg/dL [< 3 mmol/L]) più simultanei sintomi ipoglicemici che regrediscono con la somministrazione di destrosio.
Se l'eziologia dell'ipoglicemia non è chiara, digiunare per 48 o 72 h con misurazione della glicemia a intervalli regolari e ogni volta che i sintomi si verificano.
Misurare l'insulinemia sierica, il peptide C e la proinsulina in caso di ipoglicemia per distinguere un'ipoglicemia endogena da un'esogena (fattizia).
Trattare i pazienti con ipoglicemia dovuta a insulina o a farmaci anti-iperglicemici con glucosio orale o parenterale e glucagone, a seconda della gravità clinica.
Nei pazienti con ipoglicemia non dovuta a insulina o a altri farmaci anti-iperglicemici, somministrare glucosio e glucagone e trattare il disturbo sottostante.
