La chetoacidosi diabetica è una complicanza metabolica acuta del diabete, caratterizzata da iperglicemia, iperchetonemia e acidosi metabolica. L'iperglicemia provoca una diuresi osmotica con significativa perdita di liquidi ed elettroliti. La chetoacidosi diabetica si manifesta principalmente nel diabete mellito di tipo 1. Provoca nausea, vomito e dolori addominali e può progredire fino all'edema cerebrale, al coma e al decesso. La chetoacidosi diabetica è definita dal riscontro di iperchetonemia e di acidosi metabolica con gap anionico aumentato, in presenza di iperglicemia. Il trattamento consiste nell'espansione del volume, nell'infusione di insulina e nella prevenzione dell'ipokaliemia.
(Vedi anche Diabete mellito e Complicazioni del diabete mellito.)
La chetoacidosi diabetica si verifica nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 ed è meno comune in quelli con diabete di tipo 2. Si sviluppa quando i livelli di insulina sono insufficienti a soddisfare le richieste metaboliche fondamentali dell'organismo. La chetoacidosi diabetica è il primo segno d'esordio del diabete di tipo 1 in una minoranza di pazienti. Il deficit insulinico può essere assoluto (p. es., mancata somministrazione di insulina esogena) o relativo (p. es., come quando le usuali dosi di insulina non sono sufficienti per il fabbisogno metabolico in corso di stress fisiologici).
Gli stress fisiologici comuni che possono innescare chetoacidosi diabetica includono
Infezione acuta (p. es., polmonite, infezione del tratto urinario, COVID-19)
Gravidanza
Traumi
Dose di insulina saltata
Alcuni farmaci implicati come causa di chetoacidosi diabetica sono
Corticosteroidi
Diuretici tiazidici
Simpaticomimetici
Inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2)
La chetoacidosi diabetica è meno frequente nel diabete mellito di tipo 2, ma può verificarsi in rare situazioni di particolare stress corporeo. Il diabete di tipo 2 tendente alla chetosi (anche chiamato Flatbush diabetes) è una variante del diabete di tipo 2, che a volte si presenta nei pazienti obesi, spesso di ascendenza africana (compresi quella afroamericani o afrocaraibici). I pazienti con diabete predisposto alla chetosi possono avere un significativo indebolimento della funzione delle cellule beta con iperglicemia e pertanto hanno un numero maggiore di probabilità di sviluppare la chetoacidosi diabetica quando si verifica un'iperglicemia significativa.
Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 sono implicati nel causare la chetoacidosi diabetica sia nel diabete di tipo 1 che di tipo 2. Nelle pazienti gravide e nei pazienti che assumono inibitori di SGLT2, la chetoacidosi diabetica può verificarsi a livelli di glicemia più bassi o anche normali.
La chetoacidosi euglicemica può anche verificarsi in caso di abuso di alcol o di cirrosi.
Fisiopatologia della chetoacidosi diabetica
Il deficit di insulina e un aumento degli ormoni controregolatori (glucagone, catecolamine, cortisolo) inducono l'organismo a metabolizzare trigliceridi e aminoacidi al posto del glucosio per produrre energia. I livelli sierici di glicerolo e acidi grassi liberi aumentano a causa di una lipolisi incontrollata. I livelli di alanina aumentano a causa del catabolismo muscolare. Glicerolo e alanina forniscono i substrati per la gluconeogenesi epatica, che è stimolata dall'eccesso di glucagone che accompagna la carenza insulinica.
Il glucagone, inoltre, stimola la conversione mitocondriale degli acidi grassi liberi in chetoni. L'insulina normalmente blocca la chetogenesi inibendo il trasporto dei derivati degli acidi grassi liberi nella matrice mitocondriale ma, in assenza di insulina, la chetogenesi procede. I principali chetoacidi prodotti, l'acido acetoacetico e l'acido beta-idrossibutirrico, sono acidi organici forti che provocano acidosi metabolica. L'acetone, derivato dal metabolismo dell'acido acetoacetico, si accumula nel siero e viene lentamente eliminato con la respirazione.
L'iperglicemia, dovuta alla carenza insulinica, causa una diuresi osmotica che porta a una marcata perdita di acqua ed elettroliti con le urine. L'escrezione urinaria dei chetoni causa la perdita addizionale di sodio e potassio. Il sodio sierico può diminuire a causa della natriuresi o aumentare per la perdita di un grande volume di acqua libera.
Anche il K viene perso in grandi quantità. Nonostante sia presente un significativo deficit del potassio totale corporeo, all'inizio il potassio sierico è solitamente normale a causa dell'uscita del potassio dalle cellule in risposta all'acidosi. I livelli di potassio, di solito, scendono ulteriormente durante il trattamento, poiché l'insulina veicola il potassio all'interno delle cellule. Se i livelli sierici di potassio non vengono monitorati e reintegrati secondo le necessità, si può sviluppare un'ipokaliemia pericolosa per la vita.
Sintomatologia della chetoacidosi diabetica
I sintomi e i segni della chetoacidosi diabetica comprendono i sintomi dell'iperglicemia cui si aggiungono nausea, vomito e, in particolare nei bambini, dolori addominali. La letargia e la sonnolenza sono sintomi di uno scompenso più grave. I pazienti possono essere ipotensi e tachicardici a causa della disidratazione e dell'acidosi; possono respirare rapidamente e profondamente per compensare l'acidosi (respiro di Kussmaul). Possono inoltre presentare un alito fruttato per l'acetone espirato. La febbre non è di per sé un segno di chetoacidosi diabetica e, qualora presente, indica un'infezione sottostante. In assenza di un trattamento tempestivo, la chetoacidosi diabetica progredisce fino al coma e al decesso.
L'edema cerebrale acuto, una complicanza che colpisce circa l'1% dei pazienti con chetoacidosi diabetica, insorge soprattutto nei bambini e, meno frequentemente, negli adolescenti e nei giovani adulti. Questa complicanza è preceduta da cefalea e livello di coscienza alternante in alcuni pazienti ma, in altri, l'arresto respiratorio è il sintomo iniziale. La causa non è ben conosciuta ma può essere ricondotta a una troppo rapida riduzione dell'osmolalità plasmatica o a ischemia cerebrale. È più frequente nei bambini < 5 anni quando la chetoacidosi diabetica è la manifestazione d'esordio del diabete mellito. I bambini con alti valori di azotemia e bassa PaCO2 al momento dell'esordio sono i soggetti a maggior rischio. Il ritardo nella correzione dell'iponatriemia e l'utilizzo di bicarbonato di sodio durante il trattamento della chetoacidosi diabetica sono fattori di rischio aggiuntivi.
Diagnosi della chetoacidosi diabetica
pH arterioso
Chetoni sierici
Calcolo del gap anionico
Nei pazienti con sospetto di chetoacidosi diabetica, devono essere misurati elettroliti sierici, azotemia e creatinina, glucosio, chetoni, e osmolarità. Le urine devono essere testate per chetonuria. I pazienti che appaiono significativamente malati e quelli con chetoni positivi devono essere sottoposti a misurazione dei gas nel sangue arterioso.
La diagnosi di chetoacidosi diabetica si ottiene con il riscontro di un pH arterioso < 7,30 con un gap anionico > 12 e la presenza di chetoni. Le linee guida differiscono sui livelli specifici di iperglicemia da includere nei criteri diagnostici per la chetoacidosi diabetica. Una glicemia > 200 (11,1 mmol/L) o > 250 mg/dL (13,8 mmol/L) è il più delle volte specificata; tuttavia, poichè la chetoacidosi può verificarsi in pazienti con glicemie normali o lievemente elevate, alcune linee guida non comprendono un livello specifico (1, 2).
Una diagnosi presuntiva può essere fatta quando il glucosio urinario e i chetoni sono positivi all'analisi delle urine. Alcuni stick urinari e alcuni test per i chetoni sierici possono sottostimare il grado di chetosi, in quanto rilevano l'acido acetoacetico e non l'acido beta-idrossibutirrico, che è solitamente il chetoacido predominante.
Il beta-idrossibutirrato nel sangue può essere misurato, o il trattamento può essere iniziato in base al sospetto clinico e alla presenza di acidosi con gap anionico se i chetoni sierici o urinari sono bassi.
I segni e sintomi di una malattia che si sta scatenando devono essere studiati con indagini appropriate (p. es., colture, studi di imaging). Gli adulti devono eseguire un ECG per determinare la presenza di infarto del miocardio acuto e per aiutare a determinare il significato delle anomalie nella kaliemia.
Altre anomalie di laboratorio comprendono
Livello sierico di creatinina in aumento
Aumento dell'osmolalità plasmatica
L'iperglicemia può causare iponatriemia da diluizione che si corregge aggiungendo 1,6 mEq/L (1,6 mmol/L) di sodio per ogni 100 mg/dL (5,6 mmol/L) di aumento della glicemia superiore a 100 mg/dL (5,6 mmol/L).
Per esempio, per un paziente con valori sierici di sodio di 124 mEq/L (124 mmol/L) e glucosio di 600 mg/dL (33,3 mmol/L), aggiungere dai 1,6 ([600 − 100]/100) = 8 mEq/L (8 mmol/L) ai 124 per una corretta concentrazione del sodio sierico a 132 mEq/L (132 mmol/L).
Quando l'acidosi viene corretta, il potassio sierico scende. Un iniziale valore sierico di potassio < 4,5 mEq/L (< 4,5 mmol/L) indica una marcata deplezione di potassio e richiede un'immediata supplementazione di potassio.
Le amilasi e le lipasi sieriche sono spesso elevate, anche in assenza di pancreatite (che può essere presente in pazienti con chetoacidosi alcolica e in coloro che abbiano una concomitante ipertrigliceridemia).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1.Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al: 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 43(2):487–493, 2020. doi: 10.2337/dci19-0066
2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.
Trattamento della chetoacidosi diabetica
Soluzione fisiologica allo 0,9% EV
Correzione dell'ipokalemia
Insulina EV (purché il potassio sierico sia ≥ 3,3 mEq/L [3,3 mmol/L])
Raramente bicarbonato di sodio EV (se pH < 7 dopo 1 h di trattamento)
Gli obiettivi terapeutici più urgenti per trattare la chetoacidosi diabetica sono il rapido ripristino della volemia intravascolare, la correzione dell'iperglicemia e dell'acidosi e la prevenzione dell'ipokaliemia (1, 2). L'identificazione dei fattori scatenanti è altrettanto importante.
Il trattamento deve essere svolto in un'unità di terapia intensiva, poiché esami clinici e di laboratorio vanno eseguiti inizialmente ogni 1-2 h con relative opportune modifiche terapeutiche.
Ripristino della volemia
Il volume intravascolare deve essere ripristinato rapidamente per aumentare la pressione arteriosa e garantire la perfusione glomerulare; una volta che il volume intravascolare viene ripristinato, i rimanenti deficit idrici corporei vengono corretti più lentamente, tipicamente per circa 24 h. L'iniziale ripristino della volemia negli adulti si ottiene tipicamente con infusione rapida EV di 1-1,5 L di soluzione fisiologica allo 0,9% nella prima ora, seguita da infusioni di siero fisiologico a 250-500 mL/h. Per aumentare la pressione arteriosa possono essere necessari ulteriori boli o una velocità di infusione più rapida. Velocità di infusione più lente possono essere necessarie nei pazienti con insufficienza cardiaca o in caso di rischio di sovraccarico di volume. Se il livello sierico di sodio è normale o elevato, la soluzione fisiologica viene sostituita con soluzione fisiologica allo 0,45% dopo la rianimazione iniziale. Quando la glicemia scende a < 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L), il liquido EV deve essere cambiato e si può aggiungere destrosio dal 5 al 10% alla soluzione fisiologica allo 0,45%.
Per i bambini, il deficit di liquidi è stimato di 30-100 mL/kg di peso corporeo. Devono essere inoltre somministrati liquidi di mantenimento pediatrici (per le perdite in corso). La terapia iniziale deve essere con una soluzione fisiologica allo 0,9% (10 mL/kg) in 1 o 2 h, che può essere ripetuta, seguita da soluzione salina allo 0,45% con destrosio una volta che la glicemia sia < 300 mg/dL (16,7 mmol/L), la pressione arteriosa è stabile e la diuresi adeguata. Il deficit liquido rimanente deve essere rimpiazzato in 24-48 h, tipicamente richiede un flusso (compresi liquidi di mantenimento) da circa 2 a 5 mL/kg/h, a seconda del grado di disidratazione.
Correzione di iperglicemia e acidosi
L'iperglicemia viene corretta mediante la somministrazione di insulina regolare EV in un bolo iniziale di 0,1 unità/kg, seguito dall'infusione continua EV di 0,1 unità/kg/h in soluzione fisiologica allo 0,9%. L'insulina deve essere evitata finché il potassio sierico non sia ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L). L'assorbimento dell'insulina sul tubo EV può provocare una ridotta efficacia, che può essere prevenuta dal prelavaggio del tubo con una soluzione contenente insulina. Se i livelli glicemici non scendono di 50-75 mg/dL (2,8-4,2 mmol/L) nella prima ora, la dose di insulina deve essere raddoppiata. Ai bambini deve essere somministrata un'infusione EV continua di insulina pari a 0,1 unità/kg/h o più, con o senza il bolo iniziale.
Se l'insulina viene somministrata a dosi sufficienti, i chetoni iniziano a ridursi in genere entro poche ore. Tuttavia, può sembrare che la clearance dei chetoni ritardi a causa della conversione del beta-idrossibutirrato in acetoacetato (che è il chetone misurato nella maggior parte dei laboratori ospedalieri) durante la risoluzione dell'acidosi.
Anche il pH sierico e i livelli di bicarbonato devono migliorare in breve tempo, ma il ripristino di normali livelli sierici di bicarbonato può richiedere 24 h. Il bicarbonato non deve essere somministrato di routine perché può portare allo sviluppo di edema cerebrale acuto (principalmente nei bambini). Se si utilizza bicarbonato, deve essere iniziato solo se il pH è < 7, e deve essere tentato solo un modesto aumento del pH con dosi di 50-100 mEq (50-100 mmol) somministrate in 2 h, seguite da ripetuta misurazione del pH arterioso e potassio sierico.
Quando la glicemia arriva a < 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L) negli adulti, si deve aggiungere della soluzione glucosata al 5-10% ai liquidi EV per ridurre il rischio di ipoglicemia. La concentrazione di destrosio può essere regolata e la dose di insulina può essere ridotta per mantenere il destrosio 150-200 mg/dL (8,3-11,1 mmol/L), ma l'infusione EV continua di insulina deve essere mantenuta fino a quando il gap anionico si è ridotto in 2 esami del sangue consecutivi e il sangue e le urine sono costantemente negativi per i chetoni. Una durata più lunga del trattamento con insulina e destrosio possono essere necessari nella chetoacidosi diabetica associata all'uso degli inibitori della SGLT-2.
Quando il paziente è stabile e può alimentarsi, si intraprende un tipico schema terapeutico con regimi insulinici di tipo basale-bolo. L'insulina EV deve essere continuata per 2 h dopo la dose basale iniziale di insulina sottocutanea. I bambini devono continuare a ricevere un'infusione di insulina di 0,05 unità/kg/h finché non viene iniziata l'insulina sottocute e il pH non è > 7,3.
Prevenzione dell'ipokaliemia
La prevenzione dell'ipokaliemia richiede l'infusione di 20-30 mEq (20-30 mmol) di potassio per ogni litro di liquidi EV per mantenere il potassio sierico tra 4 e 5 mEq/L (4 e 5 mmol/L). Se il potassio sierico è < 3,3 mEq/L (< 3,3 mmol/L), l'insulina deve essere sospesa e il potassio somministrato a 40 mEq/h finché la kaliemia non sia ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L); se il potassio sierico è > 5 mEq/L (> 5 mmol/L), si può sospenderne la supplementazione del potassio.
Una kaliemia inizialmente normale o elevata può riflettere uno spostamento dai depositi intracellulari come risposta all'acidosi e nascondere il deficit effettivo di potassio che hanno quasi tutti i pazienti con chetoacidosi diabetica. La terapia insulinica trasferisce rapidamente il potassio nelle cellule, perciò i livelli devono essere controllati ogni 1-2 h nelle fasi iniziali del trattamento.
Altre misure
Un'ipofosfatemia può svilupparsi spesso durante il trattamento della chetoacidosi diabetica, ma la replezione di fosfato è di dubbio beneficio nella maggior parte dei casi. Se indicato (p. es., se si verifica un deterioramento neurologico, una rabdomiolisi, o un'emolisi), può essere infuso del fosfato di potassio da 1 a 2 mmol/kg in 6-12 h. Se viene somministrato fosfato di potassio, i livelli sierici di calcio solitamente diminuiscono e devono essere monitorati.
Il trattamento di un sospetto edema cerebrale consiste nell'iperventilazione e nella somministrazione di corticosteroidi e mannitolo, ma tali misure sono spesso inefficaci dopo che si è instaurato un arresto respiratorio.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Gosmanov AR, Gosmanova EO, Dillard-Cannon E: Management of adult diabetic ketoacidosis. Diabetes Metab Syndr Obes 7:255–264, 2014. doi:10.2147/DMSO.S50516
2. French EK, Donihi AC, Korytkowski MT: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic syndrome: review of acute decompensated diabetes in adult patients. BMJ 365:l1114, 2019. doi: 10.1136/bmj.l1114
Prognosi della chetoacidosi diabetica
I tassi complessivi di mortalità per chetoacidosi diabetica sono < 1%; tuttavia, la mortalità è più elevata negli anziani e nei pazienti con altre malattie potenzialmente letali. Uno stato di shock o coma, al momento del ricovero, indicano una prognosi peggiore. Le principali cause di morte sono il collasso cardiocircolatorio, l'ipokaliemia e le infezioni. In studi più vecchi su bambini con edema cerebrale clinicamente evidente, circa un quarto dei pazienti è deceduto, e il 15-35% è sopravvissuto con sequele neurologiche persistenti (1, 2, 3). Un altro studio ha avuto tassi più bassi di sequele neurologiche persistenti e di morte (4).
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Edge JA, Hawkins MM, Winter DL, Dunger DB: The risk and outcome of cerebral oedema developing during diabetic ketoacidosis. Arch Dis Child 85(1):16-22, 2001. doi:10.1136/adc.85.1.16
2. Marcin JP, Glaser N, Barnett P, et al: Factors associated with adverse outcomes in children with diabetic ketoacidosis-related cerebral edema. J Pediatr 141(6):793-797, 2002. doi:10.1067/mpd.2002.128888
3. Glaser N. Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Curr Diab Rep 2001;1(1):41-46. doi:10.1007/s11892-001-0009-7
4. Kuppermann N, Ghetti S, Schunk JE, et al. Clinical Trial of Fluid Infusion Rates for Pediatric Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med 2018;378(24):2275-2287. doi:10.1056/NEJMoa1716816
Punti chiave
La chetoacidosi diabetica è una complicanza metabolica acuta del diabete, caratterizzata da iperglicemia, iperchetonemia e acidosi metabolica.
La chetoacidosi diabetica può svilupparsi a seguito di stress fisiologici acuti (p. es., infezioni, infarto del miocardio) e scatenare acidosi, elevazione moderata del glucosio, disidratazione, e perdita di potassio grave in pazienti con diabete di tipo 1.
Diagnosticare con il riscontro di un pH arterioso < 7,30 con un gap anionico > 12 e presenza di chetoni nel siero in associazione all'iperglicemia.
L'acidosi si corregge in genere con liquidi EV e insulina; considerare il bicarbonato solo se persiste un'acidosi marcata (pH < 7) dopo 1 h di terapia.
Sospendere l'insulina finché il potassio sierico non è ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L).
L'edema cerebrale acuto è una complicanza rara, ma letale (circa l'1%), soprattutto nei bambini e, meno frequentemente, negli adolescenti e nei giovani adulti.
