Medicinali per il trattamento del diabete mellito

La maggior parte delle formulazioni insuliniche è di tipo ricombinante, eliminando quasi tutte le reazioni allergiche al farmaco estratto da sorgenti animali, un tempo diffuse. Sono anche disponibili numerosi farmaci analoghi. Questi sono stati creati modificando la molecola di insulina umana che altera i tassi di assorbimento, la durata e il tempo d'azione.

I tipi di insulina sono generalmente suddivisi in base alla differente rapidità d'effetto e durata d'azione (vedi tabella Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana). Tuttavia, questi parametri variano nel singolo paziente e tra un paziente e l'altro a seconda di molti fattori (p. es., sede e tecnica di iniezione, quantità di grasso sottocutaneo, flusso sanguigno nella sede di iniezione).

Le insuline ad azione rapida, comprese lispro e aspart, sono rapidamente assorbite poiché l'inversione di una coppia di aminoacidi impedisce alla molecola insulinica di associarsi in dimeri e polimeri. Esse iniziano a ridurre la glicemia spesso entro 15 min, ma hanno una breve durata di azione (< 4 h). Queste insuline trovano l'impiego ideale ai pasti, per controllare i picchi postprandiali di glicemia. L'insulina normale per inalazione è un'insulina ad azione rapida che si assume ai pasti. Ha un inizio d'azione leggermente più rapido rispetto all'insulina rapida sottocutanea, ma il dosaggio è meno flessibile e sono necessari esami polmonari periodici.

L'insulina regolare ha un'insorgenza d'azione leggermente più lenta (30-60 min) rispetto a quella di lispro e aspart, ma dura più a lungo (6-8 h). È la sola forma d'insulina per l'uso EV.

Le insuline ad azione intermedia comprende l'insulina isofano (protamina neutra di Hagedorn) e l'U-500 regolare. L'inizio dell'azione dell'insulina isofano è circa 2 h dopo l'iniezione; il picco di effetto è di 4-12 h dopo l'iniezione e la durata d'azione è di 18-26 h. L'insulina regolare concentrata U-500 ha un picco e una durata d'azione simili (picco da 4 a 8 h, durata da 13 a 24 h) e può essere somministrata 2-3 volte/die.

L'insulina a lungo rilascio, come l'insulina glargina, l'insulina detemir e l'insulina glargina U-300, a differenza dell'insulina isofano, non hanno un picco d'azione evidenziabile e forniscono un effetto basale della durata di circa 24 h. L'insulina degludec (un'altra insulina lenta) ha una durata d'azione ancora più lunga di oltre 40 h. Viene dosata ogni giorno e, anche se richiede 3 giorni per raggiungere lo stato stazionario, i tempi di dosaggio sono meno rigidi.

Le combinazioni di insulina isofano e insulina regolare e di insulina lispro e lispro protamina (una forma di lispro modificata per agire come l'insulina isofano) sono disponibili in commercio in preparazioni premiscelate (vedi tabella Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana). Altre formulazioni premiscelate comprendono l'aspart protamina (una forma di aspart modificata per agire come l'insulina isofano) con l'insulina aspart e una formulazione di degludec premiscelato e aspart.

Tipi diversi di insulina possono essere iniettati con la stessa siringa, ma non devono essere premiscelate in una fiala se non dalla casa farmaceutica. Talvolta, miscelare tipi diversi di insulina può alterare la velocità di assorbimento dell'insulina, provocando una variabilità nell'effetto e rendendo meno prevedibile il controllo glicemico, specie se miscelati > 1 h prima dell'uso. L'insulina glargina non deve mai essere miscelata con altri tipi di insulina.

In alternativa alle convenzionali fiale e siringhe, esistono in commercio diversi modelli di dispositivi di iniezione a penna preriempiti con insulina. Le penne da insulina possono essere più convenienti per l'utilizzo fuori casa e possono essere utili nei soggetti con deficit visivi o scarsa manualità. Dispositivi per autoiniezione a molla (da usare con una siringa) possono essere utili per quei pazienti che hanno paura delle iniezioni e dispositivi di ingrandimento delle siringhe sono disponibili per i pazienti con deficit visivi. Penne per insulina "smart" o connesse di recente sviluppo, che comunicano con un'applicazione per smartphone per monitorare l'insulina somministrata e formulare raccomandazioni sul dosaggio.

La lispro o l'aspart possono anche essere somministrate in infusione continua utilizzando una pompa insulinica (1). Nelle persone con resistenza all'insulina, l'U500 a concentrazione più alta è talvolta utilizzata. L'infusione sottocute continua di insulina con una pompa può eliminare la necessità di molteplici iniezioni giornaliere, fornire la massima flessibilità di orario dei pasti e ridurre molto la variabilità dei livelli di glucosio. Gli svantaggi comprendono i costi, i difetti di funzionamento che possono portare a interruzioni nell'infusione di insulina e la scomodità di indossare un dispositivo esterno. Sono dunque necessari un frequente e accurato automonitoraggio e molta attenzione al funzionamento della pompa per un sicuro ed efficace utilizzo della pompa a insulina.

La terapia con sensore e pompa è l'uso del monitoraggio continuo della glicemia in combinazione con una pompa da insulina. Sono disponibili diversi sistemi, in cui i dati del sensore di glucosio vengono comunicati a una pompa di insulina e un algoritmo regola la somministrazione di insulina da parte della pompa. I sistemi con algoritmi di "sospensione in caso di glucosio basso" possono arrestare la somministrazione di insulina quando il sensore rileva che il glucosio è basso o si prevede che scenda.

I sistemi ibridi di somministrazione di insulina a circuito chiuso, o sistemi automatizzati di somministrazione di insulina, sono sistemi più sofisticati in cui un algoritmo calcola e regola la dose di insulina basale in base alle informazioni fornite dal sensore di monitoraggio continuo della glicemia, quindi viene erogata dalla pompa di insulina connessa (2).

I sistemi disponibili richiedono ancora l'input dell'utente per le dosi in bolo durante i pasti. Sono in corso di studio diversi sistemi "completamente chiusi", in cui la pompa calcola automaticamente le dosi di insulina sia basali che in bolo con poco o nessun input da parte dell'utente. Recentemente è stato sviluppato un nuovo sistema a circuito chiuso che utilizza l'annuncio dei pasti, piuttosto che il conteggio dei carboidrati.

La complicanza più frequente è

• Ipoglicemia

Le complicanze non frequenti comprendono

• Ipokaliemia

• Reazioni allergiche locali

• Reazione allergica generalizzata

• Atrofia o ipertrofia del grasso locale

• Anticorpi circolanti anti-insulina

L'ipoglicemia è la più frequente complicanza del trattamentoinsulinico e si presenta maggiormente nei pazienti che tentano di ottenere uno stretto controllo glicemico e di raggiungere l'euglicemia o quando la glicemia non è monitorata adeguatamente. I sintomi di ipoglicemia lieve o moderata comprendono cefalea, diaforesi, palpitazioni, sensazione di testa vuota, offuscamento della vista, agitazione e confusione. I sintomi di ipoglicemia più grave comprendono crisi epilettiche e perdita di coscienza. Nei pazienti anziani, l'ipoglicemia può determinare una sintomatologia simile all'ictus, con afasia o emiparesi e può causare con più facilità ictus, infarto del miocardio e morte improvvisa.

I pazienti devono essere istruiti a riconoscere i sintomi dell'ipoglicemia. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 di lunga durata possono diventare inconsapevoli degli episodi ipoglicemici in quanto non avvertono più i sintomi autonomici (inconsapevolezza dell'ipoglicemia).

Nei pazienti trattati con insulina o farmaci ipoglicemizzanti (p. es., sulfoniluree), un livello di glicemia < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L) è considerato ipoglicemico e deve essere trattato per evitare ulteriori riduzioni del livello di glucosio e conseguenze dell'ipoglicemia. I sintomi dell'ipoglicemia di solito rispondono rapidamente all'ingestione di zucchero.

L'ipoglicemia viene trattata con la somministrazione di una forma di zucchero (destrosio orale o saccarosio o destrosio EV) e/o glucagone o dasiglucagone. I pazienti a rischio di ipoglicemia devono avere del glucagone o del dasiglucagone a casa e altrove, e i familiari e le altre persone di fiducia devono essere istruiti sulla gestione delle emergenze ipoglicemiche.

Un'iperglicemia può risultare da una dose serale troppo alta di insulina, che può abbassare la glicemia e indurre una risposta controregolatoria, portando a un'iperglicemia mattutina (effetto Somogyi). Comunque, una delle cause più frequenti di iperglicemia mattutina inspiegabile è un aumento dell'ormone della crescita nel primo mattino (fenomeno alba). In questo caso, la dose serale di insulina deve essere aumentata, sostituita con una formulazione a più lunga durata d'azione o somministrata più tardi.

L'insulina, stimolando la pompa Na-K, può causare spostamenti intracellulari di potassio e quindi ipokaliemia, ma questa è un'evenienza poco frequente. L'ipokaliemia si verifica più comunemente nei reparti di terapia intensiva quando le riserve corporee di potassio possono essere esaurite e viene impiegata insulina EV.

Le reazioni allergiche locali nel punto di iniezione dell'insulina sono rare, specialmente con l'uso di insuline umane, ma possono ancora verificarsi in soggetti allergici al lattice a causa del lattice di gomma naturale contenuto nel tappo della fiala. Queste reazioni possono causare immediato dolore o bruciore, seguiti da eritema, prurito e indurimento, quest'ultimo talvolta perdurante per giorni. La maggior parte delle reazioni regredisce spontaneamente dopo alcune settimane di iniezioni continuate e non richiede alcun trattamento specifico, sebbene gli antistaminici possano alleviare i sintomi.

Una reazione allergica generalizzata è estremamente rara con le insuline umane ma può insorgere quando l'insulina viene riassunta dopo una pausa nel trattamento. I sintomi compaiono da 30 minuti a 2 h dopo l'iniezione e comprendono orticaria, angioedema, prurito, broncospasmo e anafilassi. Il trattamento antistaminico è spesso sufficiente, ma può rendersi necessaria la somministrazione di adrenalina e di glucocorticoidi EV. Se il trattamento insulinico è necessario dopo una reazione allergica generalizzata, devono essere eseguiti test cutanei con una serie di preparazioni insuliniche purificate e deve essere attuato un programma di desensibilizzazione.

L'ipertrofia grassa locale, o una lipoipertrofia, è una reazione frequente causata dall'effetto lipogenico dell'insulina. La lipoipertrofia può portare a una variabilità dell'assorbimento dell'insulina che può essere evitata ruotando i siti di iniezione.

Si ritiene che la lipoatrofia, una perdita di tessuto adiposo sottocutaneo, sia dovuta a una reazione immunitaria a un componente della preparazione dell'insulina. È diventata molto rara con l'uso di insuline umane, e può essere trattata con corticosteroidi.

Gli anticorpi circolanti anti-insulina sono una causa molto rara di resistenza alla insulina in pazienti che assumono ancora insulina animale e talvolta in quelli che assumono insuline umane e analoghe. La resistenza all'insulina dovuta a anticorpi anti-insulina circolanti a volte può essere trattata cambiando preparazioni di insulina (p. es., da insulina animale a umana) e somministrando corticosteroidi o immunosoppressori e talvolta con la plasmaferesi se necessario.

I regimi terapeutici variano da 2 iniezioni/die divise-miscelate (p. es., dosi divise di insulina rapida e intermedia) a regimi basal-bolus più fisiologici, che utilizzano molteplici iniezioni giornaliere (p. es., dose singola fissa [basale] di un'insulina a lunga durata e dosi prandiali variabili [bolo] di insulina rapida) o una pompa insulinica.

Il trattamento intensivo, definito come monitoraggio della glicemia ≥ 4 volte/die e ≥ 3 iniezioni di insulina al giorno o l'infusione continua di insulina, è più efficace rispetto al trattamento convenzionale (1-2 iniezioni di insulina al giorno con o senza monitoraggio), nel prevenire la retinopatia, la nefropatia e la neuropatia diabetica. Tuttavia, la terapia intensiva può causare un maggior numero di episodi di ipoglicemia e un aumento di peso, ed è più efficace in pazienti che sono in grado e disposti ad assumere un ruolo attivo nella loro cura.

In genere, la maggior parte dei pazienti con diabete mellito di tipo 1 può iniziare con una dose totale di 0,2-0,8 unità di insulina/kg/die. I pazienti obesi possono richiedere dosi più alte. La sostituzione fisiologica di insulina implica la somministrazione del 40-60% della dose insulinica giornaliera come formulazione a media o lunga durata per coprire il fabbisogno basale, mentre il resto è somministrato come formulazione rapida o ultrarapida per il controllo dei picchi glicemici postprandiali. Quest'approccio è più efficace quando la dose di insulina rapida o ultrarapida è aggiustata in base al livello di glicemia pre-prandiale e al contenuto glucidico previsto del pasto.

Un fattore di correzione, noto anche come fattore di sensibilità all'insulina, è la quantità di punti di glicemia di un paziente che diminuiranno in 2 a 4 h dopo l'assunzione di 1 unità di insulina; questo fattore viene spesso calcolato utilizzando la "regola 1800" quando l'insulina ad azione rapida viene utilizzata per la correzione (1800/dose giornaliera totale di insulina). Per l'insulina regolare, la "regola 1500" può essere applicata. La dose correttiva (livello glicemico attuale - livello glicemico target/fattore di correzione) è la dose di insulina che abbasserà il livello di glucosio nel sangue fino all'intervallo di riferimento. Questa dose di correzione può essere aggiunta alla dose di insulina prandiale che viene calcolata per il numero di carboidrati in un pasto, utilizzando il rapporto fra carboidrati e insulina. Il rapporto insulina/carboidrati viene spesso calcolato utilizzando la "regola 500" (dose giornaliera totale/500).

Per illustrare il calcolo di una dose all'ora di pranzo, assumere quanto segue:

• Stick glicemico preprandiale: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

• Dose giornaliera totale di insulina: 30 unità di insulina basale + 10 unità di insulina bolo per pasto = 60 unità in totale, ogni giorno

• Fattore di correzione (fattore di sensibilità all'insulina): 1800/60 = 30 mg/dL/unità (1,7 mEq/L/unità, o 1,7 mmol/L)

• Contenuto stimato di carboidrati nell'imminente pasto: 50 g

• Rapporto carboidrati:insulina: 500/60 = 8:1

• Target della glicemia: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Dose di insulina prandiale = 50 g di carboidrati diviso per 8 g/unità di insulina = 6 unità

Dose di correzione = (240 mg/dL - 120 mg/dL)/30 fattore di correzione = 4 unità ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Dose totale prima di questo pasto = dose prandiale + dose di correzione = 6 + 4 = 10 unità di insulina ad azione rapida

Tali regimi fisiologici permettono una maggiore libertà nelle abitudini di vita in quanto i pazienti possono saltare o spostare l'orario dei pasti e mantenere comunque la normoglicemia. Queste sono solo raccomandazioni con le quali iniziare la terapia; in seguito, la scelta del tipo di terapia si basa sulla risposta dell'organismo e sulle preferenze del paziente e del medico. Il rapporto insulina/carboidrati e fattori sensibili devono essere regolati e modificati in base a come il paziente risponde alle dosi di insulina. Questo aggiustamento richiede di lavorare a stretto contatto con un diabetologo.

Anche i regimi nel diabete mellito di tipo 2 sono vari. In molti pazienti i livelli glicemici sono adeguatamente controllati con modificazioni delle abitudini di vita e farmaci ipoglicemizzanti non insulinici, l'insulina deve però essere aggiunta quando la glicemia non è adeguatamente controllata da ≥ 3 farmaci, se il paziente è sospettato di avere deficit di insulina, o se il livello di zucchero nel sangue è molto alto. Sebbene sia raro, il diabete di tipo 1 a esordio in età adulta può essere la causa. Nella maggior parte dei casi, nelle donne in gravidanza, l'insulina deve sostituire farmaci anti-iperglicemici non-insulinici.

Il razionale di una terapia combinata è più forte per l'utilizzo di insulina in associazione alle biguanidi orali e ai farmaci sensibilizzanti all'insulina. I protocolli variano da una singola iniezione quotidiana di insulina a lunga o media azione (abitualmente prima di coricarsi) al regime di iniezioni multiple utilizzato dai pazienti con diabete di tipo 1. In genere, si preferisce il regime efficace più semplice. A causa della resistenza insulinica, alcuni pazienti con diabete mellito di tipo 2 richiedono dosi molto elevate (> 2 unità/kg/die). Una complicanza frequente è l'aumento di peso, attribuibile principalmente alla riduzione della perdita del glucosio nelle urine e al miglioramento dell'efficienza del metabolismo.

1. 1. Kravarusic J, Aleppo G: Diabetes Technology Use in Adults with Type 1 and Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 49(1):37–55, 2020. doi: 10.1016/j.ecl.2019.10.006

2. 2. Renard E. Automated insulin delivery systems: from early research to routine care of type 1 diabetes. Acta Diabetol 2023;60(2):151-161. doi:10.1007/s00592-022-01929-5

3. 3. Grunberger G, Sherr J, Allende M, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: The Use of Advanced Technology in the Management of Persons With Diabetes Mellitus. Endocr Pract 2021;27(6):505-537. doi:10.1016/j.eprac.2021.04.008

Le sulfoniluree (p. es., gliburide, glipizide, glimepiride) sono secretagoghi dell'insulina. Abbassano la glicemia promuovendo la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche e possono migliorare secondariamente la sensibilità periferica ed epatica all'insulina, riducendo la tossicità dovuta al glucosio. Le sulfoniluree di prima generazione (acetoesamide, clorpropamide, tolazamide, tolbutamide) provocano con maggiore probabilità effetti avversi e vengono usati raramente. Tutte le sulfoniluree promuovono l'iperinsulinemia e un aumento di peso di 2-5 kg che, con il tempo, possono potenziare la resistenza insulinica e limitare la loro utilità. Tutte possono provocare, inoltre, ipoglicemia. I fattori di rischio comprendono un'età > 65 anni, l'uso di farmaci a lunga durata d'azione (specialmente clorpropamide, gliburide o glipizide), un'alimentazione e un esercizio fisico non correttamente pianificati e l'insufficienza renale o epatica.

L'ipoglicemia causata da farmaci a lunga azione può durare per giorni dopo l'interruzione del trattamento, a volte può causare danni neurologici permanenti e può essere fatale. Per queste ragioni, alcuni medici preferiscono ospedalizzare i soggetti in ipoglicemia, in particolare se anziani. La clorpropamide può anche causare la sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico. La maggior parte dei pazienti in terapia solo con sulfoniluree richiede infine un aggiunta di farmaci per mantenere la normoglicemia, il che suggerisce che le sulfoniluree possano esaurire la funzione cellulare beta. Tuttavia, il peggioramento della secrezione insulinica e della resistenza insulinica è probabilmente più una caratteristica del diabete mellito in sé che non dei farmaci utilizzati per trattarlo.

I secretagoghi insulinici ad azione rapida (repaglinide, nateglinide) stimolano la secrezione insulinica in modo simile alle sulfoniluree. Hanno però un'azione più rapida e possono stimolare la secrezione insulinica più durante i pasti che in altri momenti. Hanno quindi un'efficacia particolare nel ridurre l'iperglicemia postprandiale e sembrano determinare un minor rischio di ipoglicemia. Ci può essere qualche aumento di peso, sebbene evidentemente meno che con le sulfoniluree. È poco probabile che pazienti che non hanno risposto ad altri farmaci orali (p. es., sulfoniluree, metformina) rispondano a questi farmaci.

Le biguanidi (metformina) riducono la glicemia abbassando la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi e glicogenolisi). Sono considerati sensibilizzanti periferici all'insulina, ma la loro stimolazione sulla captazione periferica del glucosio può essere semplicemente il risultato dei loro effetti epatici. Le biguanidi riducono anche i livelli lipidici e possono ridurre l'assorbimento di nutrienti dal tratto gastrointestinale e aumentare la sensibilità delle cellule beta al glucosio circolante. La metformina è l'unico biguanide disponibile in commercio negli Stati Uniti. È almeno altrettanto efficace rispetto alle sulfoniluree nel ridurre la glicemia, causa raramente ipoglicemia e può essere usata senza pericolo in associazione ad altri farmaci e all'insulina. Inoltre, la metformina non causa aumento di peso e può anche favorire la perdita di peso riducendo l'appetito. Tuttavia, il farmaco in genere causa effetti avversi gastrointestinali (p. es., dispepsia, diarrea) che, nella maggior parte dei soggetti, si risolve con il tempo. Meno comunemente, la metformina causa malassorbimento di vitamina B12, ma un'anemia clinicamente significativa è rara.

Il contributo della metformina allo sviluppo di un'acidosi lattica potenzialmente letale è molto raro, ma il farmaco è controindicato nei pazienti a rischio di acidosi (inclusi quelli con insufficienza renale significativa, insufficienza cardiaca, ipossia o grave malattia respiratoria, alcolismo, altre forme di acidosi metabolica o disidratazione). Il farmaco deve essere sospeso in corso di interventi chirurgici, di somministrazione EV di mezzi di contrasto e di qualsiasi malattia grave. Molti soggetti trattati con metformina in monoterapia alla fine richiedono l'aggiunta di un ulteriore farmaco.

I tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone) diminuiscono la resistenza periferica all'insulina (sensibilizzanti all'insulina). Questi farmaci legano un recettore nucleare presente soprattutto nelle cellule adipose (peroxisome-proliferator-activated receptor-γ [PPAR-gamma]), che è coinvolto nella trascrizione di geni che regolano il metabolismo glicidico e lipidico. I tiazolidinedioni aumentano anche i livelli di lipoproteine ad alta densità, riducono i trigliceridi e possono avere effetti antinfiammatori e anti-aterosclerotici. I tiazolidinedioni hanno la stessa efficacia delle sulfoniluree e della metformina nel ridurre l'emoglobina A1C. I TZD possono essere utili nel trattamento della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD; precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica [NAFLD]).

Sebbene un tiazolidinedione (il troglitazone) abbia causato un'insufficienza epatica acuta, i farmaci attualmente in commercio non hanno dimostrato alcuna epatotossicità. Cionondimeno, è raccomandato un periodico monitoraggio della funzione epatica. I tiazolidinedioni possono causare edema periferico, soprattutto nei pazienti che assumono insulina e possono peggiorare lo scompenso cardiaco in pazienti predisposti. Un aumento di peso, dovuto alla ritenzione di liquidi e a un aumento della massa grassa, è frequente e può essere rilevante (> 10 kg) in alcuni pazienti. Il rosiglitazone può aumentare il rischio di insufficienza cardiaca, angina, infarto del miocardio, ictus, e fratture. Il pioglitazone può aumentare il rischio di cancro alla vescica (sebbene i dati siano contrastanti), insufficienza cardiaca e fratture.

Gli inibitori dell'alfa-glucosidasi (acarbosio, miglitol) inibiscono competitivamente gli enzimi intestinali che idrolizzano i carboidrati della dieta; i carboidrati vengono digeriti e assorbiti più lentamente, riducendo così la glicemia postprandiale. Gli inibitori dell'alfa-glucosidasi sono meno efficaci di altri farmaci orali nel ridurre la glicemia e spesso causano dispepsia, flatulenza e diarrea inducendo i pazienti a sospendere la terapia. A parte ciò, si tratta di farmaci altrimenti sicuri che possono essere utilizzati in combinazione con tutti gli altri farmaci anti-iperglicemici orali e con l'insulina.

Gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4)(p. es., alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin) prolungano l'azione del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) endogeno tramite inibizione dell'enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) che è implicato nella degradazione di GLP-1. Il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) è un peptide prodotto nell'intestino tenue che stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone; prolungando la sua azione si abbassa quindi la glicemia. Vi è un lieve aumento del rischio di pancreatite con inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4), ma sono altrimenti considerati sicuri e ben tollerati. La diminuzione dell'emoglobina A1C è modesta con gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4).

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (Sodium-glucose co-transporter 2 [SGLT2]) (bexagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, empagiflozina, ertugiflozina) inibiscono SGLT2 nel tubulo prossimale del rene, il che blocca il riassorbimento del glucosio causando glicosuria e abbassa il glucosio plasmatico. Gli inibitori di SGLT2 possono anche causare una modesta perdita di peso e un abbassamento della pressione arteriosa. Gli inibitori di SGLT2 riducono la mortalità, i principali eventi cardiovascolari avversi e i ricoveri per insufficienza cardiaca in pazienti con un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. Inoltre, gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) prevengono la progressione della malattia renale cronica nei pazienti con diabete e con ridotta velocità di filtrazione glomerulare o albuminuria.

Gli effetti avversi più frequenti sono le infezioni genitourinarie, in particolare le infezioni micotiche. Possono comparire anche sintomi ortostatici. Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) possono causare una chetoacidosi diabetica in pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2 e la chetoacidosi può verificarsi a livelli di glicemia più bassi rispetto ad altre cause di chetoacidosi diabetica. La diagnosi di chetoacidosi euglicemica causata da inibitori di SGLT-2 è spesso ritardata a causa della riduzione degli zuccheri nel sangue. Un grande studio ha dimostrato un aumento dell'amputazione degli arti inferiori con il canagliflozin (1).

La bromocriptina è un agonista della dopamina che abbassa l'emoglobina A1C di circa 0,5% con un meccanismo sconosciuto. Anche se approvato per il diabete mellito di tipo 2, non è comunemente utilizzato a causa dei potenziali effetti avversi.

1. 1. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377(7):644-657. doi:10.1056/NEJMoa1611925

Gli agonisti del recettore del GLP-1 imitano gli effetti del GLP-1, un peptide fatto nell'intestino tenue che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente e rallenta lo svuotamento gastrico. Gli agonisti del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) possono inoltre ridurre l'appetito, promuovere la perdita di peso e stimolare la proliferazione delle cellule beta. Esempi comprendono exenatide (un ormone incretinico), lixisenatide, liraglutide, dulaglutide, albiglutide e semaglutide. Formulazioni sono disponibili per il dosaggio 2 volte/die, 1 volta/die e settimanalmente. Tutti gli agonisti del GLP-1 sono somministrati come iniezioni sottocutanee e la semaglutide è disponibile anche in forma orale.

Gli effetti avversi più comuni degli agonisti del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) sono gastrointestinali, in particolare nausea e vomito. Gli agonisti del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) causano anche un leggero aumento del rischio di pancreatite. Sono controindicati in pazienti con una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide perché un aumento del rischio di questo tumore si è verificato in esperimenti con modelli animali.

Il tirzepatide, un agonista del recettore GIP/GLP1, è disponibile per il trattamento del diabete di tipo 2. È un peptide che agisce come agonista del recettore per i recettori GIP e GLP1. GIP e GLP-1 sono incretine che sono prodotte nell'intestino tenue. Il tirzepatide aumenta la secrezione di insulina glucosio-dipendente, diminuisce la secrezione di glucagone e rallenta lo svuotamento gastrico. Riduce anche l'appetito e induce la perdita di peso.

L'analogo dell'amilina pramlintide imita l'amilina, un ormone pancreatico prodotto dalle cellule beta che aiuta a regolare la glicemia postprandiale. La pramlintide sopprime la secrezione di glucagone postprandiale, rallenta lo svuotamento gastrico, e promuove la sazietà. Viene somministrata mediante iniezione e viene utilizzata in associazione con l'insulina somministrata durante i pasti. Ai pazienti con diabete mellito di tipo 1 sono somministrati 30-60 mcg sottocute prima dei pasti, a quelli con diabete mellito di tipo 2 vengono somministrati 120 mcg.

1. 1. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med 2020 Feb 6;382(6):586]. N Engl J Med 2019;381(7):603-613. doi:10.1056/NEJMoa1902226

2. 2. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 2021;13(583):eabc8980. doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

1. 1. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. Circulation 132: 691–718, 2015.

2. 2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.

3. 3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 73(24):3168–3209, 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002

4. 4. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in DiabetesDiabetes Care 46 (Supplement 1): 1-291, 2023.