Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna delle plasmacellule che producono un'immunoglobulina monoclonale e invadono e distruggono il tessuto osseo adiacente. Frequenti manifestazioni comprendono lesioni litiche nelle ossa che causano dolore e/o fratture, insufficienza renale, ipercalcemia, anemia e infezioni ricorrenti. La diagnosi richiede in genere la dimostrazione della proteina M (talvolta presente nelle urine e non nel siero ma raramente assente totalmente) e/o della proteinuria a catene leggere e di un eccesso di plasmacellule nel midollo osseo. Il trattamento specifico in genere comprende una combinazione di chemioterapia convenzionale, corticosteroidi, e uno o più farmaci addizionali, come gli inibitori del proteasoma (p. es., bortezomib, carfilzomib, ixazomib), gli agenti immunomodulanti (p. es., lenalidomide, talidomide, pomalidomide), o gli anticorpi monoclonali (p. es., daratumumab, isatuximab, elotuzumab). Approcci basati su anticorpi e cellule T per il targeting dell'antigene di maturazione delle cellule B hanno dimostrato efficacia. Può essere utilizzato anche il melfalan ad alte dosi seguito da trapianto autologo di cellule staminali dal sangue periferico.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi plasmacellulari.)
Negli Stati Uniti, il rischio di soffrire di un mieloma multiplo è di 1 su 132 (0,76%) (1). L'età mediana è di circa 70 anni. La prevalenza nei neri è il doppio rispetto a quella dei bianchi. Vi è una leggera predominanza maschile. L'eziologia è sconosciuta, benché siano stati suggeriti fattori genetici e cromosomici, radiazioni e agenti chimici.
L'American Cancer Society stima che nel 2024 negli Stati Uniti ci saranno circa 35 780 nuovi casi di mieloma multiplo diagnosticato e si prevedono circa 12 540 decessi (1). La sopravvivenza continua a migliorare con recenti rapporti che mostrano una sopravvivenza mediana di oltre 10 anni (2).
Riferimenti generali
1. American Cancer Society. Key Statistics About Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2024.
2. Jew S, Bujarski S, Rgidor B, et al: Clinical outcomes and serum B-cell maturation antigen levels in a real-world unselected population of newly diagnosed multiple myeloma patients. Target Oncol 18(5):735–747, 2023. doi:10.1007/s11523-023-00990-6
Fisiopatologia del mieloma multiplo
La proteina M (proteina monoclonale delle immunoglobuline) prodotta dalle plasmacellule neoplastiche è di tipo IgG in circa il 50-55% dei pazienti affetti da mieloma e IgA in circa il 20% (1). Tra questi pazienti, il 40% presenta anche proteinuria di Bence Jones, che è costituita dalle catene leggere kappa (κ) o lambda (λ) monoclonali libere nelle urine. Nel 15-20% dei pazienti, le plasmacellule secernono solo proteina di Bence-Jones. Le IgM e il mieloma IgD rappresentano circa l'1-2% dei casi ciascuno; il mieloma IgD è più frequente nei pazienti di origine asiatica. Il mieloma da IgE è estremamente raro.
Raramente, i pazienti non hanno la proteina M nel sangue e nelle urine. Tuttavia, il test delle catene leggere libere sieriche dimostra la presenza di catene leggere monoclonali in molti dei pazienti che in precedenza erano considerati affetti da mieloma non secernente.
Sono spesso presenti osteoporosi diffusa o lesioni osteolitiche discrete, i siti più comuni sono la pelvi, la colonna vertebrale, le costole, il femore, l'omero e il cranio. Le lesioni sono dovute alla sostituzione del normale tessuto osseo da parte dei plasmocitomi in espansione o a citochine che sono secrete dalle plasmacellule maligne che attivano gli osteoclasti e sopprimo gli osteoblasti, il che porta a perdita ossea. Le lesioni osteolitiche sono di solito multiple; a volte si tratta di masse intramidollari solitarie. L'aumentata perdita della massa ossea può anche portare a ipercalcemia.
I plasmocitomi solitari extraossei sono molto rari, ma possono comparire in ogni tessuto, soprattutto nel tratto respiratorio superiore.
In molti pazienti al momento della diagnosi è presente insufficienza renale o si sviluppa durante il decorso della malattia. L'insufficienza renale ha molte cause e in genere si verifica in seguito alla deposito di catene leggere nei tubuli distali (nefropatia associata al mieloma) o per l'ipercalcemia.
I pazienti spesso sviluppano anemia solitamente dovuta all'insufficienza renale o alla soppressione dell'eritropoiesi da parte delle cellule tumorali. L'anemia in pazienti con mieloma multiplo può anche essere dovuta ad altre cause non correlate, tra cui la carenza di ferro o la carenza di vitamina B12.
A causa della mancanza di anticorpi normali e di altre disfunzioni immunitarie, alcuni pazienti hanno una maggiore predisposizione alle infezioni batteriche. Infezioni virali, in particolare infezioni da herpes zoster, possono anche verificarsi a seguito di modalità di trattamento, come l'uso di inibitori del proteasoma (p. es., bortezomib, ixazomib, carfilzomib) e anticorpi monoclonali (p. es., daratumumab, elotuzumab, isatuximab).
L'amiloidosi compare nel 10% di pazienti con mieloma, il più delle volte in quelli con M-proteine del lambda-tipo (2).
Esistono diverse varianti del mieloma multiplo (vedi tabella Espressioni varianti del mieloma multiplo).
Espressioni varianti del mieloma multiplo
Forma | Caratteristiche |
|---|---|
Plasmocitoma extramidollare | Plasmocitomi che si manifestano al di fuori del midollo osseo |
Plasmocitoma solitario dell'osso | Plasmocitoma di un singolo segmento scheletrico, che normalmente non produce una proteina M |
Mieloma osteosclerotico (sindrome POEMS [discrasia delle plasma cellule con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine monoclonali, e alterazioni cutanee]) | Polineuropatia (polineuropatia infiammatoria cronica), Organomegalia (epatomegalia, splenomegalia, o linfoadenopatia) Endocrinopatia (p. es., ginecomastia, atrofia testicolare) Proteina M Modificazioni cutanee (p. es., iperpigmentazioni, eccesso di peluria) |
Mieloma non secernente | Assenza di proteina M nel siero o nelle urine Assenza di elevate catene leggere libere sieriche |
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78(1):21-33. doi:10.4065/78.1.21
2. Ríos-Tamayo R, Krsnik I, Gómez-Bueno M, et al. AL Amyloidosis and Multiple Myeloma: A Complex Scenario in Which Cardiac Involvement Remains the Key Prognostic Factor. Life (Basel). 2023;13(7):1518. Pubblicato il 6/07/2023. doi:10.3390/life13071518
Sintomatologia del mieloma multiplo
Le manifestazioni più frequenti alla presentazione della malattia sono dolore osseo persistente (soprattutto al dorso o al torace), insufficienza renale e infezioni batteriche ricorrenti, ma la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata dal riscontro di elevati livelli di proteine totali nel sangue, proteinuria o anemia inspiegabile o insufficienza renale in esami di routine.
I sintomi correlati all'anemia sono predominanti e possono essere la sola ragione per eseguire accertamenti in alcuni pazienti, altri invece, seppur raramente, hanno manifestazioni della sindrome da iperviscosità.
Sono frequenti le fratture patologiche (di fragilità) (ossia, fratture che si verificano con un trauma minimo o assente) e lo schiacciamento vertebrale, che può portare a compressione midollare e paraplegia.
Sono frequenti neuropatia periferica, sindrome del tunnel carpale (specialmente nei pazienti che soffrono di amiloidosi), sanguinamenti anomali e sintomi da ipercalcemia (p. es., polidipsia, disidratazione).
Linfoadenopatie ed epatosplenomegalia non sono frequenti.
Diagnosi del mieloma multiplo
Emocromo con formula con conta piastrinica, striscio di sangue periferico e pannello di chimica (azotemia, creatinina, calcio, acido urico, lattato deidrogenasi)
Elettroforesi delle proteine del siero e delle urine (su una raccolta delle urine nelle 24 h) seguita da immunofissazione; e immunoglobuline quantitative; catene leggere libere sieriche
RX (indagine scheletrica) e tomografia a emissione di positroni-TC o TC dell'intero corpo
Esame del midollo osseo, con citogenetica convenzionale e ibridazione fluorescente in situ
Il mieloma multiplo è da sospettare in soggetti con età > 40 anni che presentano dolore osseo persistente e inspiegabile, soprattutto di notte o a riposo, altri sintomi tipici, o anomalie laboratoristiche inspiegabili (p. es., innalzamento dei livelli proteici ematici o urinari, ipercalcemia, insufficienza renale, anemia) o RX che mostrano una frattura patologica o lesioni litiche.
Gli esami di laboratorio comprendono gli esami ematochimici di routine, l'LDH, la microglobulina beta2 sierica, l'immunofissazione delle urine e del siero, l'elettroforesi delle proteine e le catene leggere libere. I pazienti devono anche essere sottoposti a un esame scheletrico e a una PET-TC o a una RM di tutto il corpo perché questi test sono più sensibili per le malattie ossee rispetto alle radiografie. È necessario anche un esame del midollo osseo, insieme alla citogenetica convenzionale e agli studi di ibridazione fluorescente in situ (FISH) (per la revisione, vedi riferimenti 1 e 2).
Gli esami ematologici di routine comprendono emocromo, pannello sierico con elettroliti. L'anemia è presente nell'80% dei pazienti, generalmente di tipo normocitico-normocromico con formazione di rouleaux (gruppi di 3-12 globuli rossi che compaiono in aggregati) (3). La conta dei globuli bianchi e delle piastrine è in genere normale. Azotemia, lattato deidrogenasi, beta-2 microglobulina, creatinina e acido urico sierici possono essere elevati. Il gap anionico a volte è basso. L'ipercalcemia è presente al momento della diagnosi nel 10% circa dei pazienti.
L'elettroforesi delle proteine e l'immunofissazione vengono effettuate su un campione di siero e su un campione di urina concentrato su una raccolta delle 24 ore per identificare, quantificare e caratterizzare la proteina M. L'elettroforesi delle proteine sieriche identifica la proteina M in circa l'80-90% dei pazienti. La maggior parte del restante 10-20% è costituito da pazienti con sole catene leggere monoclonali libere (proteina di Bence Jones) che possono essere rilevate nel sangue utilizzando un test per le catene leggere libere o nelle urine utilizzando l'elettroforesi delle proteine urinarie e l'immunofissazione. La proteina monoclonale non è evidente al momento della diagnosi in una piccola percentuale di pazienti; durante il decorso della malattia, un minor numero di pazienti ha evidenza di proteina monoclonale.
L'elettroforesi con immunofissazione può identificare la classe di immunoglobuline della proteina M (IgG, IgA, e meno frequentemente IgD, IgM, o IgE) e spesso può rilevare la catena leggera se l'immunoelettroforesi sierica è negativa; l'elettroforesi con immunofissazione si effettua anche quando l'esame del siero è negativo ma si sospetta fortemente un mieloma multiplo.
L'analisi delle catene leggere libere sieriche con la delineazione dei rapporti kappa e lambda o delle differenze tra le catene leggere coinvolte e non coinvolte aiuta a confermare la diagnosi e può anche essere utilizzata per monitorare l'efficacia della terapia e fornire dati prognostici.
I livelli sierici di beta2-microglobulina vengono misurati se la diagnosi è confermata o molto probabile e, in associazione con i livelli di albumina sierica, questa proteina è utilizzata per stadiare i pazienti come parte di un sistema di stadiazione internazionale (vedi tabella Sistema di stadiazione internazionale per il mieloma multiplo). La beta-2 microglobulina è una piccola proteina sulla membrana di tutte le cellule. La sua concentrazione varia direttamente con la massa tumorale e la gravità della disfunzione renale.
Sistema di stadiazione internazionale per il mieloma multiplo revisionato
Stadio | Criteri |
|---|---|
I | Beta-2 microglobulina < 3,5 mcg/mL (< 297 nmol/L) e Albumina sierica ≥ 3,5 g/dL (≥ 35 g/L) LDH normale Anomalie citogenetiche a rischio standard con ibridazione fluorescente in situ* |
II | Non stadio I o III |
III | Beta-2-Microglobulina ≥ 5,5 mcg/mL (≥ 466 nmol/L) e Anomalie citogenetiche ad alto rischio con FISH e/o alto LDH |
* Le anomalie citogenetiche a rischio standard comprendono t(11;14), t(6;14) e le trisomie. | |
†Le anomalie citogenetiche ad alto rischio sono le t(4;14), t(14;16) o 17p-. | |
FISH = fluorescent in situ hybridization (ibridazione fluorescente in situ); LDH = lactate dehydrogenase. | |
Dati da Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33(26):2863-2869. doi:10.1200/JCO.2015.61.2267 | |
La valutazione radiografica comprende un'indagine scheletrica (ossia, RX standard [dirette] del cranio, ossa lunghe, colonna vertebrale, del bacino e costole). Lesioni litiche a stampo o osteoporosi diffusa sono presenti nell'80% dei casi (3). Le scintigrafie ossee con radionuclidi non sono in genere utili. La RM total-body può fornire maggiori dettagli e si richiede se vengono riferiti siti specifici di dolore o sintomi neurologici. La PET-TC fornisce informazioni prognostiche e può aiutare a determinare se i pazienti presentano un plasmocitoma solitario o un mieloma multiplo.
Si eseguono un agoaspirato midollare e una biopsia ossea per rilevare gruppi di plasmacellule; si pone la diagnosi di mieloma quando l'infiltrato plasmacellulare è ≥ 10%. Tuttavia, il coinvolgimento del midollo osseo è focale; pertanto, alcuni campioni di pazienti con mieloma possono mostrare < 10% di plasmacellule. In ogni caso, la percentuale di plasmacellule nel midollo osseo è raramente normale. La morfologia delle plasmacellule non è correlata con la classe di immunoglobuline sintetizzate. Studi cromosomici sul midollo osseo (p. es., usando metodiche di test citogenetici come ibridazione fluorescente in situ e immunoistochimica [FISH]) possono rivelare specifiche anomalie del cariotipo delle plasmacellule che possono influenzare le scelte terapeutiche e sono associate a differenze in termini di sopravvivenza.
La diagnosi e la differenziazione da altri tumori maligni (p. es., carcinoma metastatico, linfoma, leucemia) e dalla gammopatia monoclonale di significato incerto richiedono tipicamente l'identificazione di multipli criteri:
Presenza nel midollo di un clone plasmacellulare o di un plasmocitoma
Proteina M nel siero e/o nelle urine
Compromissione d'organo (ipercalcemia, insufficienza renale, anemia o lesioni scheletriche)
Nel paziente senza proteina M nel siero, il mieloma è indicato dalla presenza di proteinuria di Bence-Jones > 200 mg/24 h o anomalia da catene libero sieriche, lesioni osteolitiche (senza evidenza di carcinoma metastatico o malattia granulomatosa) e aggregati di plasmacellule nel midollo.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Sive J, Cuthill K, Hunter H, Kazmi M, Pratt G, Smith D and on behalf of British Society of Haematology: Guidelines on the diagnosis, investigation and initial treatment of myeloma: a British Society for Haematology/UK Myeloma Forum Guideline. Brit J Haematol 193:245–268, 2021. doi:10.1111/bjh.17410
2. Rajkumar SV: Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 97(8):1086-1107, 2022. doi:10.1002/ajh.26590
3. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78(1):21-33. doi:10.4065/78.1.21
Trattamento del mieloma multiplo
Chemioterapia convenzionale e corticosteroidi per i pazienti con sintomi
Terapia aggiuntiva con farmaci immunomodulatori e anticorpi monoclonali
Possibilmente il trapianto autologo di cellule staminali
Possibile radioterapia per specifiche aree sintomatiche che non rispondono alla terapia sistemica
Trattamento delle complicanze, p. es., anemia, ipercalcemia, disfunzione renale, infezioni e patologie ossee
Trattamento della malattia recidiva o refrattaria con agenti immunomodulatori, anticorpi monoclonali, inibitori del proteasoma e nuovi trattamenti cellulari
La terapia comprende il trattamento diretto delle cellule neoplastiche nei pazienti sintomatici e in quelli con disfunzioni d'organo correlate al mieloma (anemia, insufficienza renale, ipercalcemia o malattia ossea).
Nei pazienti che si presentano inizialmente senza disfunzione d'organo, vi sono i fattori di rischio che richiedono un trattamento rapido del mieloma
> 60% di plasmacellule nel midollo osseo
> 1 lesione alla RM
Livelli sierici di catene leggere libere > 100 mg/L
I pazienti con questi fattori di rischio sono considerati affetti da mieloma attivo e richiedono un trattamento immediato anche se non è stato dimostrato che il trattamento precoce di questi pazienti migliori la loro sopravvivenza globale. I pazienti che non presentano questi fattori di rischio o disfunzione di fine organo probabilmente non traggono beneficio da un trattamento immediato, che solitamente è rimandato fino a quando si presentano sintomi o complicanze.
Trattamento delle cellule neoplastiche
La chemioterapia convenzionale costituita da melfalan orale e prednisone somministrato in cicli da 4 a 6 settimane per 8-12 cicli con valutazione mensile della risposta era il trattamento iniziale del mieloma multiplo. Tuttavia, risultati superiori sono stati ottenuti con l'aggiunta di un inibitore del proteasoma (p. es., il bortezomib, il carfilzomib o l'ixazomib) o degli agenti immunomodulatori (lenalidomide talidomide).
Anche altri agenti chemioterapici, compresi ciclofosfamide, bendamustina, doxorubicina e doxorubicina liposomiale pegilata (doxorubicina liposomale), sono più efficaci se combinati con un farmaco immunomodulatore (talidomide, lenalidomideo bortezomib). Vi è una migliore sopravvivenza quando il trattamento iniziale comprende sia bortezomib che lenalidomide più corticosteroidi.
L'aggiunta di un anticorpo monoclonale anti-CD38, il daratumumab o l'isatuximab, al bortezomib e al desametasone con o senza lenalidomide come parte del trattamento iniziale sembra migliorare i risultati (1).
La risposta al trattamento (vedi tabella Definizione della risposta al trattamento del cancro) è indicata dalla
Diminuzione della proteina M sierica e urinaria
Diminuzione dei livelli della catena leggera libera sierica coinvolta
Aumento del numero di globuli rossi
Miglioramento della funzionalità renale nei pazienti con insufficienza renale all'esordio
Normalizzazione dei livelli di calcio in quelli con livelli elevati all'esordio
Riduzione del dolore osseo
Riduzione dell'affaticamento
Il trapianto di cellule staminali autologhe da sangue periferic o viene preso in considerazione per i pazienti con un'adeguata funzionalità cardiaca, epatica, polmonare e renale, in particolare quelli la cui malattia è stabile o responsiva dopo diversi cicli di chemioterapia d'induzione. Tuttavia, le opzioni di farmacoterapia sono altamente efficaci e possono rendere il trapianto meno spesso necessario o non necessario del tutto. Studi clinici mostrano una sopravvivenza libera da progressione più lunga, ma nessun miglioramento della sopravvivenza globale quando i pazienti sono sottoposti a trapianto di cellule staminali come parte della terapia iniziale (2).
Il trapianto di cellule staminali allogeniche dopo terapia non mieloablativa (p. es., ciclofosfamide a basse dosi e fludarabina) o radioterapia a basse dosi può consentire di ottenere una sopravvivenza libera da mieloma da 5 a 10 anni in alcuni pazienti. Tuttavia, quest'ultima procedura trapiantologica con chemioterapia mieloablativa o non-mieloablativa rimane sperimentale per l'alta morbilità e mortalità che risultano correlate alla malattia del trapianto verso l'ospite.
Trattamento del mieloma recidivante o refrattario
Per i pazienti con mieloma recidivante o refrattario, combinazioni efficaci comprendono
I corticosteroidi
Un inibitore del proteasoma (bortezomib, ixazomib, carfilzomib)
Un agente immunomodulatore (talidomide, lenalidomide, pomalidomide)
Un anticorpo monoclonale (daratumumab, isatuximab, elotuzumab)
Questi farmaci sono di solito combinati con altri agenti efficaci con i quali il paziente non è stato ancora trattato.
I pazienti con remissioni prolungate possono rispondere al ritrattamento con lo stesso regime che ha portato alla remissione iniziale. I pazienti che non rispondono a una determinata combinazione di farmaci possono rispondere quando un altro farmaco della stessa classe (p. es., inibitori del proteasoma, agenti immunomodulatori, farmaci chemioterapici) viene sostituito.
Gli anticorpi monoclonali che mirano alle proteine presenti sulle cellule del mieloma sono anche molto efficaci nel mieloma recidivante o refrattario. Gli anticorpi monoclonali disponibili comprendono quelli che hanno come bersaglio
CD38 (daratumumab, isatuximab)
Signaling lymphocytic activation molecule F7 (SLAMF7—elotuzumab)
Questi anticorpi monoclonali migliorano l'efficacia di altri farmaci usati per trattare il mieloma multiplo, compresi gli agenti immunomodulatori talidomide, lenalidomide e pomalidomide, e gli inibitori del proteasoma bortezomib e carfilzomib (3, 4). Tuttavia, il trattamento con uno qualsiasi di questi anticorpi monoclonali e solo con desametasone è efficace in molti pazienti, specialmente in quelli la cui progressione della malattia è caratterizzata solo da un aumento dei marker tumorali misurati. Questo approccio evita gli effetti avversi di ulteriori farmaci.
Quando combinati con altri farmaci per il mieloma attivo, in particolare con il bortezomib, i seguenti farmaci sono particolarmente efficaci:
Selinexor, inibitore selettivo dell'esportazione nucleare
Panobinostat, inibitore dell'istone deacetilasi
Sono disponibili efficaci trattamenti immunitari che agiscono sull'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA, B-cell maturation antigen). Questi trattamenti comprendono
Le terapie cellulari per il mieloma, che comprendono le terapie con cellule CAR-T (chimeric antigen receptor [CAR]-T cell) idecabtagene, vicleucel, e ciltacabtagene autoleucel
Gli anticorpi bispecifici che sono diretti anche contro i CD3 sulle cellule T (teclistamab ed elranatamab) (5, 6)
L'anticorpo bispecifico che ha come bersaglio il recettore associato alla proteina G (G protein-coupled receptor), classe C, gruppo 5, membro D (GPRC5D) presente sulle cellule mielomatose multiple e anche contro il CD3 (talquetamab) (6)
Sebbene questi trattamenti siano efficaci, possono avere effetti avversi acuti significativi (sindrome da rilascio di citochine, problemi neurologici), un alto rischio di infezioni gravi e cancri secondari.
L'inibitore del BCL-2 venetoclax orale è stato dimostrato efficace per il trattamento di pazienti le cui cellule mielomatose mostrano il marcatore genetico t(11;14) e può essere combinato con inibitori del proteasoma e anticorpi monoclonali (7).
Terapia di mantenimento
È stata sperimentata una terapia di mantenimento con farmaci non-chemioterapici, tra cui interferone alfa, che ha mostrato un prolungamento della remissione di malattia senza però un prolungamento della sopravvivenza globale e a discapito di insorgenza di effetti avversi. In base alla risposta a regimi a base di corticosteroidi, si evince che i corticosteroidi da soli sono efficaci come terapia di mantenimento.
Anche la talidomide può essere efficace come terapia di mantenimento, e la lenalidomide in monoterapia o con corticosteroidi è efficace come terapia di mantenimento. Tuttavia, vi è una certa preoccupazione riguardo l'insorgenza di secondi tumori maligni tra i pazienti in terapia con lenalidomide a lungo termine, in particolare dopo il trapianto autologo di cellule staminali. Pertanto, il rischio di sviluppare tumori secondari deve essere valutato rispetto al miglioramento della sopravvivenza.
L'inibitore del proteasoma orale ixazomib è efficace come singolo agente di mantenimento. Non è ancora noto se la combinazione di ixazomib più lenalidomide sia più efficace.
Il ruolo degli anticorpi monoclonali come terapia di mantenimento resta da definire.
Trattamento delle complicanze
Oltre al trattamento diretto delle cellule maligne, la terapia deve anche essere diretta alle complicanze, che comprendono
Anemia
Ipercalcemia
Iperuricemia
Iperviscosità
Infezioni
Insufficienza renale
Lesioni scheletriche
L'anemia che non è adeguatamente alleviata dalla chemioterapia può essere trattata con eritropoietina ricombinante. Se l'anemia produce sintomi cardiovascolari o sintomi sistemici significativi, è necessaria la trasfusione di globuli rossi concentrati. Spesso i pazienti sono carenti di ferro per ragioni non correlate al loro mieloma e richiedono ferro per via endovenosa. I pazienti con anemia devono essere sottoposti a una misurazione periodica della sideremia, transferrina, e dei livelli di ferritina per monitorare le riserve di ferro così come i livelli di vitamina B12.
Se si sviluppa un'iperviscosità, che si verifica raramente in pazienti con mieloma, è indicata la plasmaferesi (scambi plasmatici).
Il trattamento dell'ipercalcemia prevede vigorosa idratazione, bisfosfonati EV (preferibilmente acido zoledronico) dopo la reidratazione, e talvolta calcitonina o prednisone. Il denosumab può anche essere usato per trattare l'ipercalcemia in particolare nei pazienti con insufficienza renale grave. I pazienti devono evitare cibi contenenti calcio, integratori di calcio, e vitamina D.
L'iperuricemia può comparire in alcuni pazienti con cospicua massa tumorale e problemi metabolici sottostanti. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti non richiede allopurinolo. L'allopurinolo o il rasburicase sono indicati per i pazienti con elevati livelli sierici di acido urico o importante massa tumorale e di conseguenza un elevato rischio di sindrome da lisi tumorale con il trattamento.
L'infezione è maggiormente probabile durante la neutropenia indotta dal trattamento. Inoltre, le infezioni con il virus dell'herpes zoster si verificano frequentemente nei pazienti trattati con i certi farmaci antimieloma specialmente gli inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib) e gli anticorpi monoclonali (daratumumab, isatuximab, elotuzumab). I trattamenti diretti contro l'antigene di maturazione delle cellule B sono associati a un rischio molto elevato di infezione grave.
Le infezioni batteriche documentate devono essere trattate con antibiotici. L'uso profilattico di antibiotici non è raccomandato di routine.
L'uso profilattico dei farmaci antivirali (p. es., aciclovir, valganciclovir, famciclovir) è indicato per i pazienti trattati con un inibitore del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), con un anticorpo monoclonale (daratumumab, isatuximab, elotuzumab), un anticorpo bispecifico (teclistamab, elranatamab, talquetamab), o una terapia con cellule CAR-T (idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel).
Le immunoglobuline profilattiche EV possono ridurre il rischio di infezione, ma sono generalmente riservate ai pazienti con bassi livelli di immunoglobuline non coinvolte e frequenti infezioni ricorrenti.
Il vaccino anti-pneumococcico e il vaccino influenzale sono indicati per prevenirne le infezioni ma non sono efficaci nella maggior parte dei pazienti a causa dell'immunodeficienza correlata alla malattia e al trattamento. L'uso di vaccini vivi non è raccomandato nei pazienti con un sistema immunitario compromesso. Per prevenire l'infezione da herpes zoster, può essere somministrato il vaccino zoster ricombinante non vitale, ma è di efficacia limitata.
La compromissione della funzionalità renale spesso può essere migliorata con un'adeguata idratazione. Anche pazienti con prolungata e massiva proteinuria di Bence-Jones (≥ 10-30 g/die) possono presentare una funzionalità renale intatta se mantengono una diuresi > 2000 mL/die. La disidratazione combinata con mezzo di contrasto EV iperosmolare può causare un'insufficienza renale acuta oligurica in pazienti con proteinuria di Bence-Jones. In alcuni casi può essere efficace la plasmaferesi (scambi plasmatici). Tali farmaci nefrotossici devono essere evitati. Il trattamento rapido e aggressivo del mieloma sottostante per ridurre i livelli di immunoglobulina monoclonale nefrotossica è importante per invertire questa condizione.
Le lesioni scheletriche richiedono multiple misure di sostegno. Il mantenimento della deambulazione e di supplementi di calcio e vitamina D, secondo le indicazioni, aiuta a preservare la densità ossea nei pazienti senza ipercalcemia correlata a malattia. I livelli di vitamina D devono essere misurati al momento della diagnosi e periodicamente in modo tale che il dosaggio della vitamina D venga adeguato di conseguenza. Gli analgesici e la terapia radiante palliativa (18-24 gray) possono alleviare il dolore osseo. Tuttavia, la radioterapia può causare una significativa tossicità e, dal momento che sopprime le funzioni del midollo osseo, può compromettere la capacità del paziente di ricevere dosi citotossiche di chemioterapia sistemica.
La maggior parte dei pazienti, in particolare quelli con lesioni litiche e osteoporosi generalizzata o osteopenia, deve ricevere un bisfosfonato mensile EV (sia pamidronato o acido zoledronico). I bisfosfonati riducono le complicanze scheletriche, attenuano il dolore osseo e possono avere un effetto antitumorale. Per i pazienti con insufficienza renale potenzialmente reversibile causata da mieloma ma non correlato all'ipercalcemia o con reazioni in corso di infusione dopo infusione di bifosfonati, un'opzione è il denosumab mensile (somministrato per via sottocutanea), che, a differenza dei bisfosfonati, non viene eliminato dal rene e non provoca reazioni da infusione. Sia i bisfosfonati che il denosumab possono raramente causare osteonecrosi della mandibola. È importante mantenere un'eccellente salute dentale ed evitare espianti e impianti dentali per ridurre al minimo il rischio di questa complicanza.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Abdallah N, Kumar SK. Daratumumab in untreated newly diagnosed multiple myeloma. Ther Adv Hematol 2019;10:2040620719894871. doi:10.1177/2040620719894871
2. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med 2022;387(2):132-147. doi:10.1056/NEJMoa2204925
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Prognosi del mieloma multiplo
Anche se il mieloma multiplo è progressivo e rimane incurabile, la sopravvivenza globale mediana è migliorata a più di 11 anni tra i pazienti non selezionati in un recente studio (1).
Segni prognostici sfavorevoli al momento della diagnosi sono uno stadio più elevato, bassi livelli di albumina sierica, bassi livelli di beta2-microglobulina, livelli elevati di lattato deidrogenasi (LDH) e specifiche anomalie citogenetiche nelle cellule tumorali e livelli più elevati di cellule maligne nel sangue. I pazienti che inizialmente presentano all'esordio un'insufficienza renale hanno una cattiva prognosi a meno che la funzionalità renale non migliori con la terapia che tipicamente si verifica con le opzioni attuali di trattamento.
Dato che il mieloma multiplo è in definitiva fatale, i pazienti possono trarre beneficio dalle discussioni sulla fine della vita, con gruppi di cura che coinvolgano medici, familiari e amici. Punti di discussione possono comprendere direttive anticipate, l'uso della nutrizione parenterale, e la terapia del dolore.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Jew S, Bujarski S, Regidor B, et al. Clinical outcomes and serum B-cell maturation antigen levels in a real-world unselected population of newly diagnosed multiple myeloma patients. Target Oncol 2023;18:735-747. doi: 10.1007/s11523-023-00990-6
Punti chiave
Le plasmacellule maligne producono un'immunoglobulina monoclonale e invadono e distruggono l'osso.
Il plasmocitoma in espansione e la secrezione di citochine causa lesioni ossee osteolitiche multiple, distinte, (solitamente bacino, colonna vertebrale, costole e cranio) e osteoporosi diffusa; dolore, fratture, e ipercalcemia sono comuni.
Anemia e insufficienza renale sono frequenti.
L'amiloidosi si sviluppa in circa il 10% dei casi, di solito nei pazienti che producono in eccesso catene leggere lambda.
Eseguire elettroforesi delle proteine del siero e delle urine seguita da immunofissazione, immunoglobuline quantitative, e determinare i livelli di catene leggere libere.
Eseguire aspirato e biopsia midollare.
I pazienti sintomatici e quelli con disfunzione d'organo devono essere trattati con la terapia farmacologica, che può comprendere corticosteroidi, farmaci chemioterapici, inibitori del proteasoma, agenti immunomodulatori, anticorpi monoclonali, inibitori selettivi dell'esportazione nucleare, inibitori dell'istone deacetilasi e terapie immunitarie cellulari e anticorpali che hanno come bersaglio l'antigene di maturazione delle cellule B.
Il trapianto di cellule staminali è un'opzione per alcuni pazienti, ma le opzioni di farmacoterapia altamente efficaci possono renderlo non necessario in altri.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Bal S, Giri S, Godby KN, Costa LJ: New regimens and directions in the management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol 96:367–378, 2021. doi:10.1002/ajh.26080
Cook G, Morris CTCM: Evolution or revolution in multiple myeloma therapy and the role of the UK. Brit J Haematol 191:542–551, 2020. doi:10.1111/bjh.17148
Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, et al. Diagnosis and management of multiple myeloma: A review. JAMA 327:464-477, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.0003
Gulla A, Anderson KC: Multiple myeloma: the (r)evolution of current therapy and a glance into the future. Haematologica 105:2358–2367, 2020. doi:10.3324/haematol.2020.247015
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