Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è una tecnica in rapida evoluzione che offre una possibile guarigione in caso di neoplasie ematologiche maligne (leucemie, linfomi, mieloma) e di altre malattie ematologiche (p. es., immunodeficienza primitiva, aplasia midollare, mielodisplasia). Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è anche talvolta utilizzato nei tumori solidi (p. es., alcuni tumori delle cellule germinali) che rispondono alla chemioterapia.
(Vedi anche Panoramica sui trapianti.)
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche contribuisce a curare attraverso
Il ripristino del midollo osseo dopo trattamenti mieloablativi contro il cancro
La sostituzione dell'anormale midollo osseo con midollo osseo normale nei disturbi ematologici non maligni
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può essere autologo (utilizzando le cellule del paziente stesso) o allogenico (utilizzando cellule di un donatore). Le cellule staminali possono essere raccolte dal
Midollo osseo
Sangue periferico
Sangue del cordone ombelicale
Il sangue periferico ha largamente sostituito il midollo osseo come fonte di cellule staminali, specialmente in caso di trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe, perché il prelievo di cellule staminali è più facile e le conte di neutrofili e piastrine risalgono più rapidamente. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche da cordone ombelicale è riservato principalmente ai bambini perché il numero di cellule staminali nel cordone ombelicale è troppo esiguo per un adulto. Una potenziale fonte futura di cellule staminali viene indotta dalle cellule staminali pluripotenti (alcune cellule prelevate da adulti e riprogrammate per agire come cellule staminali).
Non ci sono controindicazioni al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.
Le controindicazioni al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche sono relative e comprendono
Età > 50 anni
Trapianto pregresso di cellule staminali ematopoietiche
Comorbilità significative (p. es., insufficienza renale)
Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche è limitato soprattutto dalla mancanza di donatori istocompatibili. Il donatore ideale è un fratello HLA-identico, seguito da un fratello HLA-compatibile. Poiché solamente un quarto dei pazienti possiede un fratello compatibile, spesso si ricorre a donatori consanguinei non compatibili o donatori non consanguinei compatibili (identificati attraverso i registri internazionali). Tuttavia, le percentuali di sopravvivenza libera da malattia a lungo termine possono essere inferiori rispetto a quelle con donatori fratelli HLA-identici.
La tecnica per il trapianto di cellule staminali emopoietiche da cordone ombelicale è ancora in fase embrionale. Poiché il sangue del cordone ombelicale contiene cellule staminali immature, la corrispondenza HLA appare meno cruciale rispetto agli altri tipi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Una preoccupazione circa la procedura è che le cellule immunitarie presenti nel sangue cordonale non hanno l'esperienza dei virus responsabili di infezioni latenti, portando a una maggiore percentuale di cellule T naive e quindi a una maggiore vulnerabilità alla riattivazione del cytomegalovirus o dell'infezione da virus di Epstein-Barr.
Procedura
Nel caso del prelievo di cellule staminali midollari, vengono aspirati dal donatore 700-1500 mL (massimo 15 mL/kg) di midollo dalle creste iliache posteriori; la procedura viene eseguita in anestesia locale o generale.
Nel caso del prelievo di sangue periferico, il donatore viene trattato con fattori di crescita ricombinanti (fattore stimolante le colonie di granulociti o fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi) per stimolare la proliferazione e mobilizzazione delle cellule staminali; dopo 4-6 giorni viene eseguita un'aferesi standard.
Per la raccolta del sangue del cordone ombelicale, il cordone viene stretto dopo il parto del bambino e il sangue viene prelevato dal cordone con un ago e raccolto in un sacchetto sterile.
La citofluorimetria viene utilizzata per identificare e separare le cellule staminali dalle altre cellule. In seguito, le cellule staminali vengono infuse in 1-2 h mediante un catetere venoso centrale di calibro adeguato.
Regimi di condizionamento
Prima di un trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche per cancro, il ricevente viene inizialmente trattato con un regime di condizionamento (p. es., regime mieloablativo come ciclofosfamide 60 mg/kg EV 1 volta/die per 2 giorni con irradiazione corporea totale a piena dose o busulfano 1 mg/kg per via orale 4 volte/die per 4 giorni più ciclofosfamide senza irradiazione corporea totale) per indurre la remissione e sopprimere il sistema immunitario in modo che il trapianto possa attecchire.
Regimi di condizionamento simili sono utilizzati prima del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, anche quando l'indicazione non è il cancro, per ridurre l'incidenza di rigetto e di recidiva.
Tali regimi di condizionamento non sono utilizzati prima di un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche per il cancro; sono invece utilizzati farmaci anti-tumorali specifici.
La terapia di condizionamento di tipo non-mieloablativo (p. es., con ciclofosfamide, irradiazione timica, globina antitimocitaria, e/o ciclosporina) può ridurre i rischi di morbilità e mortalità e può essere utilizzata nei pazienti anziani, nei pazienti con comorbilità e nei pazienti predisposti a un effetto graft-versus-tumor (p. es., quelli con mieloma multiplo).
I regimi a intensità ridotta (p. es., fludarabina con melfalan, busulfan orale o ciclofosfamide) hanno intensità e tossicità compresa tra i regimi mieloablativi e non mieloablativi. Le citopenie risultanti possono essere prolungate e causare una morbilità e una mortalità significative e richiedono il supporto con cellule staminali.
Post-trapianto
Dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche, i riceventi vengono trattati con fattori stimolanti le colonie per ridurre la durata della leucopenia post-trapianto, la profilassi antinfettiva e, dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, la profilassi con immunosoppressori per fino a 6 mesi (solitamente metotrexato e ciclosporina) per impedire che le cellule T del donatore reagiscano contro le molecole HLA del ricevente (malattia del trapianto contro l'ospite [graft-versus-host disease]). Abitualmente, non vengono somministrati antibiotici a largo spettro se non in caso di febbre.
Di solito, l'attecchimento ha luogo dopo 10-20 giorni dal trapianto di cellule staminali emopoietiche (più rapido con cellule staminali provenienti dal sangue periferico) e viene definito da una conta assoluta di neutrofili > 500 mcL (> 0,5 × 109/L).
Complicanze del trapianto di cellule staminali ematopoietiche
(Vedi anche Complicanze post-trapianto.)
Possono verificarsi complicanze precoci del trapianto di cellule staminali (< 100 giorni dopo il trapianto) o tardive. Dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, il rischio di infezioni aumenta.
Complicanze precoci
Le maggiori complicanze precoci comprendono
Mancato attecchimento del trapianto
Malattia del trapianto contro l'ospite acuta
Il mancato attecchimento e il rigetto colpiscono < 5% dei pazienti e si manifestano con persistente pancitopenia o con riduzione irreversibile dei valori emocromocitometrici. Il trattamento si basa sui corticosteroidi somministrati per molte settimane.
La malattia del trapianto contro l'ospite acuta in cui le cellule immunitarie del donatore attaccano il tessuto del ricevente, si verifica nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche (nel 40% dei riceventi un trapianto da donatore consanguineo HLA-compatibile e nell'80% dei riceventi un trapianto da donatore non consanguineo). Essa determina febbre, rash, epatite con iperbilirubinemia, vomito, diarrea, dolore addominale (con possibile evoluzione verso l'ileo) e perdita di peso.
I fattori di rischio per la malattia del trapianto contro l'ospite acuta comprendono
Disabbinamento HLA e sessuale
Donatore non consanguineo
Età avanzata del ricevente, del donatore, o di entrambi
Presensibilizzazione del donatore
Inadeguata profilassi per la malattia del trapianto contro l'ospite
La diagnosi di malattia del trapianto contro l'ospite acuta è ovvia basandosi sull'anamnesi, sull'esame obiettivo e sugli esami epatici. Il trattamento si basa su metilprednisolone 2 mg/kg 1 volta/die EV, aumentato a 10 mg/kg in assenza di risposta entro 5 giorni.
Complicanze tardive
Le maggiori complicanze tardive comprendono
Malattia del trapianto contro l'ospite cronica
Recidiva della malattia neoplastica
La malattia del trapianto contro l'ospite cronica si può verificare come tale o come esito di una malattia del trapianto contro l'ospite acuta oppure dopo la risoluzione della malattia del trapianto contro l'ospite acuta. Essa si verifica in genere 4-7 mesi dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (range tra 2 mesi a 2 anni). La malattia cronica del trapianto contro l'ospite compare nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche (in circa il 35-50% dei riceventi un trapianto da donatore consanguineo HLA-compatibile e nel 60-70% dei riceventi un trapianto da donatore non consanguineo).
La malattia del trapianto contro l'ospite cronica interessa principalmente la cute (p. es., rash lichenoide, cambiamenti della pelle sclerotica) e le mucose (p. es., cheratocongiuntivite secca, periodontite, reazioni lichenoidi orogenitali) ma colpisce anche il tratto gastrointestinale e il fegato. L'immunodeficienza è un segno primario; può svilupparsi anche una bronchiolite obliterante simile a quella osservata dopo trapianto di polmone. In definitiva, la malattia del trapianto contro l'ospite provoca la morte nel 20-40% dei pazienti che l'hanno sviluppata.
Potrebbe non essere necessario un trattamento per la malattia del trapianto contro l'ospite che interessa la pelle e le mucose; il trattamento delle forme più gravi è simile a quello della malattia del trapianto contro l'ospite acuta. La deplezione di cellule T dei trapianti allogenici mediante anticorpi monoclonali o separazione meccanica riduce l'incidenza e la gravità della malattia del trapianto contro l'ospite ma elimina anche l'effetto graft-versus-tumor che può aumentare la proliferazione e l'attecchimento delle cellule staminali e ridurre i tassi di recidiva della malattia. I tassi di recidiva nel trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche sono più alti poiché non si sviluppa alcun effetto trapianto contro tumore, e perché le cellule tumorali possono essere inavvertitamente raccolte insieme alle cellule staminali e poi trapiantate. È oggetto di studio la possibilità di purificare ex vivo il trapianto autologo dalle cellule tumorali prima dell'infusione.
Nei pazienti che non presentano malattia del trapianto contro l'ospite cronica, tutti i farmaci immunosoppressori possono essere sospesi 6 mesi dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche; le complicanze tardive sono rare in questi pazienti.
Prognosi del trapianto di cellule staminali ematopoietiche
La prognosi dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche varia a seconda del tipo di trapianto (autologo vs allogenico) e della malattia del ricevente.
Complessivamente, la recidiva di malattia avviene in
Dal 40 al 75% dei riceventi un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche
Dal 10 al 40% dei riceventi un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
Nel complesso, le percentuali di successo (midollo osseo libero da tumore) sono
Dal 30 al 40% dei pazienti con linfoma recidivato, sensibile alla chemioterapia
Dal 20 al 50% dei pazienti con leucemia acuta
Rispetto alla sola chemioterapia, il trapianto di cellule staminali emopoietiche aumenta la sopravvivenza dei pazienti con mieloma multiplo. Le percentuali di successo sono modeste nei pazienti con malattia più avanzata o con tumori solidi responsivi (p. es., tumori delle cellule germinali). I tassi di recidiva sono ridotti nei pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite, ma i tassi di mortalità globale sono aumentati in caso di malattia del trapianto contro l'ospite grave.
Regimi di condizionamento intensivi, profilassi efficace della malattia del trapianto contro l'ospite, regimi immunosoppressori a base di ciclosporina e miglioramento delle terapie di supporto (p. es., antibiotici se necessari, profilassi contro herpes virus e cytomegalovirus) hanno migliorato la sopravvivenza a lungo termine libera da malattia dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche.
