Nei disturbi del ciclo della beta-ossidazione, vi sono numerose anomalie ereditarie in questi processi, che si manifestano tipicamente durante il digiuno con ipoglicemia e acidosi metabolica; alcune causano cardiomiopatia e debolezza muscolare.
I disturbi del ciclo di beta-ossidazione (vedi la tabella) sono tra i disturbi del metabolismo di acidi grassi e glicerolo.
Vedi anche Approccio al paziente con sospetta malattia ereditaria del metabolismo e Test per sospette malattie ereditarie del metabolismo.
L'acetil CoA è generato dagli acidi grassi tramite ripetuti cicli di beta-ossidazione. Gruppi di 4 enzimi (un'acil deidrogenasi, un'idratasi, un'idrossiacil deidrogenasi e una liasi) specifici per diverse lunghezze di catene (catene molto lunghe, catene lunghe, catene medie, e catene corte) sono necessari per catabolizzare completamente gli acidi grassi.
L'ereditarietà in tutti i deficit di ossidazione degli acidi grassi è autosomica recessiva.
Disturbi del trasporto degli acidi grassi e dell'ossidazione mitocondriale
Malattia (numero OMIM) | Difetti proteici o enzimatici | Commenti |
|---|---|---|
Carenza primaria sistemica di carnitina (212140*) | OTCN2 trasportatore della carnitina attraverso la membrana plasmatica | Profilo biochimico: elevata escrezione urinaria di carnitina nonostante i livelli di carnitina plasmatici siano molto bassi, assenza significativa di aciduria dicarbossilica Caratteristiche cliniche: ipoglicemia ipochetotica, intolleranza al digiuno con ipotonia, depressione del sistema nervoso centrale, apnea, convulsioni, cardiomiopatia dilatativa, ritardo dello sviluppo Trattamento: L-carnitina |
Deficit di trasporto degli acidi grassi a catena lunga (603376*) | — | Profilo biochimico: livelli da bassi a normali di carnitina libera; durante gli episodi acuti, si rilevano elevati livelli plasmatici di esteri di acilcarnitina C8-C18 Caratteristiche cliniche: episodi di insufficienza epatica acuta, iperammoniemia, encefalopatia Trattamento: trapianto di fegato |
Deficit di carnitina palmitoil transferasi I (CPT-I) (255120*) | CPT-I | Profilo biochimico: livelli da normali a elevati plasmatici di carnitina libera e totale, assenza di aciduria dicarbossilica Caratteristiche cliniche: intolleranza al digiuno, ipoglicemia chetotica, epatomegalia, convulsioni, coma, elevati livelli di creatinchinasi (CK) Trattamento: evitare il digiuno; poppate frequenti; durante gli episodi acuti, utilizzo di elevati dosi di glucosio; sostituzione di acidi grassi alimentari a catena lunga con acidi grassi a catena media |
Deficit di carnitina/acilcarnitina traslocasi (212138*) | Carnitina/acilcarnitina traslocasi | Profilo biochimico: carnitina plasmatica totale bassa, con più coniugati acidi grassi a catena lunga; elevati livelli di estere C16 di carnitina Caratteristiche cliniche: nella forma neonatale riscontro di intolleranza al digiuno con coma ipoglicemico, vomito, debolezza, cardiomiopatia, aritmia e lieve iperammoniemia Nella forma lieve riscontro di ipoglicemia ricorrente in assenza di interessamento cardiaco Trattamento: evitare il digiuno; alimentazione frequente; se il livello plasmatico è basso, carnitina; durante gli episodi acuti, glucosio ad alto dosaggio |
Deficit di carnitina palmitoil transferasi II (CPT-II) (255110*, 600649* [forma infantile], 608836* [forma neonatale letale]) | CPT-II | Profilo biochimico: elevati livelli di estere C16 della carnitina Nella forma classica muscolare, solitamente normali livelli di carnitina Nella forma grave, carnitina plasmatica totale bassa, coniugata ad acidi grassi a catena lunga Caratteristiche cliniche: nella forma classica muscolare, l'esordio è in età adulta con mioglobinuria episodica e debolezza dopo uno sforzo prolungato, digiuno, malattie intercorrenti o stress Nella forma grave, l'esordio è nel periodo neonatale o nell'infanzia con ipoglicemia ipochetotica, cardiomiopatia, aritmia, epatomegalia, coma o convulsioni Trattamento: evitare il digiuno; alimentazione frequente; se il livello plasmatico è basso, carnitina; durante gli episodi acuti, glucosio ad alto dosaggio |
Deficit di deidrogenasi dell'acil-coA a catene molto lunghe (201475*) | deidrogenasi di acil-CoA a catena molto lunga | Profilo biochimico: elevati livelli di esteri saturi e insaturi C14-C18 di acilcarnitina ed elevati livelli urinari degli acidi dicarbossilici C6-C14 Caratteristiche cliniche: nel tipo deidrogenasi dell'acil-coA a catene molto lunghe-C, aritmia, cardiomiopatia ipertrofica, decesso improvviso Nel tipo deidrogenasi dell'acil-coA a catene molto lunghe-H, ipoglicemia ipochetotica, encefalopatia, acidosi lieve, lieve epatomegalia, iperammoniemia, aumento degli enzimi epatici Trattamento: evitare il digiuno; dieta ricca di carboidrati; carnitina; trigliceridi a catena media; durante gli episodi acuti, glucosio ad alto dosaggio |
LCHAD | Profilo biochimico: elevati saturi e insaturi esteri C16-C18 dell'acilcarnitina, elevato livello urinario degli acidi 3-idrossidicarbossilici C6-C14 Caratteristiche cliniche: ipoglicemia ipochetotica indotta dal digiuno, rabdomiolisi indotta da esercizio fisico, cardiomiopatia, epatopatia colestatica, retinopatia, sindrome materna di tipo HELLP (emolisi, aumento degli enzimi epatici e trombocitopenia [hemolysis, elevated liver function tests, and low platelets]) Trattamento: evitare il digiuno; dieta ricca di carboidrati; carnitina; trigliceridi a catena media; durante gli episodi acuti, glucosio ad alto dosaggio Per la retinopatia, può essere utile l'acido docosaesaenoico | |
Carenza della proteina mitocondriale trifunzionale (609015*) | Proteina mitocondriale trifunzionale | Profilo biochimico: simile alla carenza di LCHAD Caratteristiche cliniche: insufficienza epatica, cardiomiopatia, ipoglicemia a digiuno, miopatia, decesso improvviso Trattamento: simile a quello per carenza di LCHAD |
Subunità alfa | ||
Subunità beta | ||
deidrogenasi degli acil a catena media | Profilo biochimico: elevati C8-C10 saturi e insaturi, esteri acilcarnitina; elevata urinaria C6-C10, acidi dicarbossilici suberilglicina edesanoilglicina; carnitina libera bassa Caratteristiche cliniche: episodica ipoglicemia ipochetotica dopo il digiuno, vomito, epatomegalia, letargia, coma, acidosi, sindrome morte improvvisa del lattante, sindrome simil-Reye Trattamento: evitare il digiuno; alimentare frequentemente, con spuntino prima di coricarsi; dieta ricca di carboidrati; carnitina; durante gli episodi acuti, glucosio ad alto dosaggio | |
Carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena corta (201470*) | Profilo biochimico: nella forma neonatale, aciduria etilmalonica intermittente Nella forma cronica, bassi livelli di carnitina muscolare Caratteristiche cliniche: nella forma neonatale, acidosi neonatale, vomito, ritardo di crescita e dello sviluppo Nella forma cronica, miopatia progressiva Trattamento: evitare il digiuno | |
Aciduria glutarica tipo II (231680*) | Electron transfer flavoprotein | Profilo biochimico: elevato livello urinario degli acidi etilmalonico, glutarico, 2-idrossiglutarico, 3-idrossisovalerico, e acidi bicarbossilici C6-C10 e isovalerilglicina; elevato livello di glutarilcarnitina, isovalerilcarnitina e esteri di acilcarnitina a catena lineare di C4, C8, C10, C10:1, e acidi grassi C12; low serum carnitina bassa nel siero; sarcosina aumentata nel siero Caratteristiche cliniche: ipoglicemia ipochetotica da digiuno, acidosi, decesso improvviso, anomalie del sistema nervoso centrale, miopatia, eventuale coinvolgimento epatico e cardiaco Trattamento: evitare il digiuno; frequente alimentazione; carnitina; riboflavina; durante gli episodi acuti, glucosio ad alto dosaggio |
Subunità alfa | ||
Subunità beta | ||
ETF: ubichinone ossidoreduttasi (ETF:QO) | ||
Carenza di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena corta (601609*) | 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCHAD) | Profilo biochimico: aciduria C8-C14 3-idrossicarbossilica chetotica Caratteristiche cliniche: mioglobinuria ricorrente, chetonuria, ipoglicemia, encefalopatia, cardiomiopatia Trattamento: evitare il digiuno |
Carenza di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a corta/medio-catena | 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a corta/medio-catena (S/MCHAD) | Profilo biochimico: marcato aumento di MCHAD e acilcarnitina Caratteristiche cliniche: insufficienza epatica, encefalopatia Trattamento: evitare il digiuno |
Carenza di 3-chetoacil-CoA tiolasi a catena media (602199*) | 3-chetoacil-CoA tiolasi a catena media (MCKAT) | Profilo biochimico: aciduria lattica, chetosi, livelli urinari elevati di C4-C12 aciduria dicarbossilico (in particolare C10 e C12) Caratteristiche cliniche: intolleranza al digiuno, vomito, disidratazione, acidosi metabolica, disfunzione epatica, rabdomiolisi Trattamento: evitare il digiuno |
Carenza di 2,4-fienoil-CoA reduttasi (222745*) | 2,4-Dienoil-CoA reduttasi | Profilo biochimico: iperlisinemia, bassi livelli plasmatici di carnitina, 2-trans,4-cis decadienoilcarnitina nel plasma e nelle urine Caratteristiche cliniche: ipotonia neonatale, acidosi respiratoria Trattamento: non stabilito |
* Per informazioni complete sulla localizzazione genica, molecolare e cromosomica, vedi l'Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
HELLP = hemolysis, elevated liver function tests, and low platelets. | ||
Deficit di deidrogenasi degli acil-CoA a catena media
Questa carenza è il difetto più frequente del ciclo della beta-ossidazione.
Le manifestazioni cliniche tipicamente iniziano dopo 2-3 mesi di vita e solitamente dopo un digiuno (meno di 12 h). I pazienti presentano vomito e letargia che può progredire rapidamente a convulsioni, coma e a volte decesso (che può apparire anche come sindrome della morte improvvisa inaspettata del lattante). Durante gli attacchi, i pazienti presentano ipoglicemia, iperammoniemia e chetoni urinari e sierici inaspettatamente bassi. L'acidosi metabolica è spesso presente ma può essere un sintomo tardivo.
La diagnosi di deficit di deidrogenasi degli acil-CoA a catena media viene fatta rilevando gli acidi grassi a catena media coniugati con la carnitina nel plasma o la glicina nelle urine o rilevando la carenza dell'enzima nei fibroblasti coltivati; tuttavia, l'esame del DNA può confermare la maggior parte dei casi. Il deficit di deidrogenasi degli acil-CoA a catena media viene attualmente incluso nello screening neonatale di routine in tutti gli Stati degli Stati Uniti.
La terapia degli attacchi acuti è con destrosio al 10% EV a 1,5 volte la velocità di mantenimento dei liquidi (vedi Fabbisogno idrico di mantenimento); alcuni medici consigliano anche supplementi di carnitina durante gli episodi acuti.
La prevenzione consiste nella dieta a basso contenuto di grassi e alto in carboidrati e nell'evitare il digiuno prolungato. Spesso si utilizza una terapia con farina di mais che fornisce un margine di sicurezza durante il digiuno notturno.
Deficit di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD)
Questa carenza è il secondo difetto più comune dell'ossidazione degli acidi grassi. Condivide molte caratteristiche del deficit di deidrogenasi degli acil-CoA a catena media, però i pazienti possono avere anche cardiomiopatia; rabdomiolisi, massivi aumenti di creatinchinasi (CK) e mioglobinuria con lo sforzo muscolare; neuropatia periferica; anomalia della funzione epatica. Una madre il cui feto è affetto da deficit di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) spesso ha una sindrome HELLP (emolisi, elevati test di funzionalità epatica e basso numero di piastrine) durante la gravidanza.
La diagnosi di feto con deficit di idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) si basa sulla presenza di un eccesso di idrossiacidi a catena lunga, analisi degli acidi organici e presenza dei loro coniugati della carnitina in un profilo di acetilcarnitina, o dei glicina-coniugati in un profilo di acilglicina. Il deficit di idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) può essere confermato da studi enzimatici sui fibroblasti della cute o mediante test genetici. Il deficit di idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) è ora incluso nello screening neonatale di routine in tutti gli Stati degli Stati Uniti.
La terapia durante le esacerbazioni acute comprende idratazione, glucosio ad alte dosi, allettamento, alcalinizzazione delle urine, e integrazione di carnitina. Il trattamento a lungo termine comprende una dieta ad alto contenuto di carboidrati, integrazione con trigliceridi a catena media ed evitare il digiuno e gli sforzi intensi.
Deficit di deidrogenasi di acil-CoA a catena molto lunga
Questo deficit è simile al deficit diidrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) ma è di solito associata a cardiomiopatia significativa.
Acidosi glutarica tipo II
Un difetto nel trasferimento di elettroni dal coenzima dell'acil deidrogenasi dei grassi nella catena di trasporto degli elettroni colpisce le reazioni degli acidi grassi con catena di qualsiasi lunghezza (deficit multiplo di acil-CoA deidrogenasi); è influenzata anche l'ossidazione di diversi aminoacidi.
Le manifestazioni cliniche, pertanto, comprendono ipoglicemia a digiuno, grave acidosi metabolica e iperammoniemia.
La diagnosi di acidosi glutarica di tipo II si basa sull'aumento di etilmalonico, glutarico, 2- e 3-idrossiglutarico e altri acidi di carbossilici e sulle analisi degli acidi organici e di glutaril isovaleril e altre acilcarnitine nello studio di spettrometria di massa. L'analisi del DNA può essere confermativa.
Il trattamento dell'acidosi glutarica di tipo II è simile a quello per deficit di deidrogenasi degli acil-CoA a catena media, tranne che la riboflavina può risultare efficace in alcuni pazienti.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
