I disturbi del ciclo dell'urea sono caratterizzati da iperammoniemia in condizioni di carico catabolico o proteico.
Ci sono molti tipi di ciclo dell'urea e disturbi correlati (vedi la tabella) così come molti altri Disturbi del metabolismo degli acidi organici e degli aminoacidi. Vedi anche Approccio al paziente con sospetta malattia ereditaria del metabolismo.
Le alterazioni primitive del ciclo dell'urea comprendono il deficit di carbamilfosfato sintetasi, il deficit di ornitina transcarbamilasi, il deficit di argininosuccinato sintetasi (citrullinemia), il deficit di argininosuccinato liasi (aciduria argininosuccinica), il deficit di arginasi (argininemia) e il deficit di N-acetilglutammato sintetasi. Più il deficit enzimatico è "prossimale" più grave è l'iperammoniemia; così, la gravità della malattia è, in ordine decrescente, deficit di N-acetilglutammato sintetasi, deficit di carbamilfosfato sintetasi, deficit di ornitina-transcarbamilasi, citrullinemia, aciduria argininosuccinica e argininemia.
L'ereditarietà per tutti i disturbi del ciclo dell'urea è autosomica recessiva, eccetto che per il deficit di ornitina-transcarbamilasi, che è legato all'X.
Ciclo dell'urea e disturbi correlati
Malattia (numero OMIM) | Difetti proteici o enzimatici | Commenti |
|---|---|---|
Carenza di ornitina-transcarbamilasi (311250*) | Ornitina transcarbamilasi | Profilo biochimico: elevata ornitina e glutammina, diminuzione di citrullina e arginina, marcato incremento urinario di orotato Caratteristiche cliniche: nei maschi, vomito ricorrente, irritabilità, letargia, coma da iperammoniemia, edema cerebrale, spasticità, ritardo mentale, convulsioni, decesso In femmine portatrici, manifestazioni variabili che vanno da ritardo della crescita, bassa statura, avversione alle proteine e iperammoniemia dopo il parto a sintomi gravi come quelli nei maschi con deficit Trattamento: l'emodialisi per emergente crisi iperammoniemica, sodio benzoato, fenilacetato sodio, sodio fenilbutirrato, dieta ipoproteica integrata con miscela di aminoacidi essenziali e arginina, citrullina Tentativi sperimentali di terapia genica, trapianto di fegato (che è risolutivo) |
Carenza di N-acetilglutammato sintetasi (237310*) | N-Acetilglutammato sintetasi | Profilo biochimico: simile al deficit di ornitina-transcarbamilasi, tranne per il livello urinario normale o basso di orotato Caratteristiche cliniche: simile al deficit di ornitina-transcarbamilasi, fatta eccezione dei portatori asintomatici Trattamento: simile al deficit di ornitina-transcarbamilasi, ma anche il supplemento di N-carbamilglutammato |
Carenza di carbamoilfosfato sintetasi (237300*) | Cabamoil fosfato sintetasi | Profilo biochimico: simile al deficit di ornitina-transcarbamilasi, tranne per il livello urinario normale o basso di orotato Caratteristiche cliniche: simile al deficit di ornitina-transcarbamilasi, fatta eccezione dei portatori asintomatici Trattamento: sodio benzoato e arginina |
Citrullinemia di tipo I (215700*) | Acido argininosuccinico sintetasi | Profilo biochimico: citrullina alta e glutammina plasmatica, citrullinuria, oroticoaciduria Caratteristiche cliniche: iperammoniemia episodica, deficit di crescita, avversione alle proteine, letargia, vomito, coma, convulsioni, edema cerebrale, ritardo dello sviluppo Trattamento: simile a quello per il deficit di ornitina-transcarbamilasi, tranne per il supplemento di citrullina, che non è raccomandato Trapianto di fegato |
Citrullinemia di tipo II (605814*, 603471*) | Citrina | Profilo biochimico: livello plasmatico di citrullina, metionina, galattosio, e bilirubina elevato Caratteristiche cliniche: in caso di esordio neonatale, presenza di colestasi che si risolve dopo 3 mesi In caso di esordio in età adulta, enuresi, menarca ritardato, inversione del sonno, vomito, deliri, allucinazioni, psicosi, coma Trattamento: trapianto di fegato; altrimenti nessun trattamento da linee guida |
Aciduria argininosuccinica (207900*) | Argininosuccinato liasi | Profilo biochimico: livello plasmatico di citrullina e glutammina elevato, argininosuccinato nelle urine elevato Caratteristiche cliniche: iperammoniemia episodica, fibrosi epatica, aumento degli enzimi epatici, epatomegalia, avversione alle proteine, vomito, convulsioni, ritardo mentale, atassia, letargia, coma, tricorressi nodosa Trattamento: supplementazione di arginina |
Argininemia (107830*) | Arginasi I | Profilo biochimico: livello plasmatico di arginina, diaminoaciduria (argininuria, lisinuria, cistinuria, ornithinuria), oroticoaciduria, pirimidinuria elevato Caratteristiche cliniche: ritardo della crescita e dello sviluppo, anoressia, vomito, convulsioni, spasticità, irritabilità, iperattività, intolleranza alle proteine, iperammoniemia Trattamento: dieta ipoproteica, benzoato, fenilacetato, trapianto di fegato |
Intolleranza alle proteine lisinuriche (aminoaciduria dibasica II; 222700*) | Dibasico trasportatore di aminoacidi | Profilo biochimico: livelli di lisina, ornitina e arginina nelle urine elevati Caratteristiche cliniche: intolleranza alle proteine, iperammoniemia episodica, ritardo della crescita e dello sviluppo, diarrea, vomito, epatomegalia, cirrosi, leucopenia, osteopenia, fragilità scheletrica, coma Trattamento: dieta ipoproteica, citrullina |
Iperornitinemia, iperammoniemia, e omocitrullinemia (238970*) | Ornitina mitocondriale traslocasi | Profilo biochimico: ornitina plasmatica elevata, omocitrullinemia Caratteristiche cliniche: disabilità intellettiva, paraparesi spastica progressiva, confusione episodica, iperammoniemia, disprassia, convulsioni, vomito, retinopatia, conduzione nervosa anomala e potenziali evocati, leucodistrofia Trattamento: lisina, ornitina, citrullina o integrazione |
Ornitinemia (258870*) | Ornitina aminotransferasi | Profilo biochimico: ornitina plasmatica e urinaria elevata, lisina e arginina; livelli di lisina plasmatica, acido glutammico e glutammina bassi Caratteristiche cliniche: miopia, cecità notturna, cecità, perdita progressiva della visione periferica, atrofia progressiva girata della coroide e della retina, lieve ipotonia prossimale, miopatia Trattamento: piridossina, dieta a basso contenuto di arginina, lisina e alfa-aminoisobutirato per aumentare la perdita renale di ornitina; supplemento di prolina o creatina |
Sindrome da iperinsulinismo-iperammoniemia (606762*) | Iperattività di glutammato deidrogenasi | Profilo biochimico: alfa-chetoglutarato nelle urine elevato Caratteristiche cliniche: convulsioni, ipoglicemia ricorrente, iperinsulinismo, iperammoniemia asintomatica Trattamento: prevenzione di ipoglicemia |
* Per informazioni complete sulla localizzazione genica, molecolare e cromosomica, vedi l'Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Sintomatologia delle malattie del ciclo dell'urea
Le manifestazioni cliniche variano da moderate (p. es., difficoltà di accrescimento, disabilità intellettiva, iperammoniemia episodica) a gravi (p. es., stato mentale alterato, coma, decesso).
Le manifestazioni nelle femmine portatrici del deficit di ornitina-transcarbamilasi variano da ritardo di crescita, ritardo dello sviluppo, alterazioni psichiatriche, e iperammoniemia episodica (in particolare post-partum), a un fenotipo simile a quello dei maschi affetti (ossia, vomito ricorrente, irritabilità, sonnolenza, coma iperammoniemico, edema cerebrale, spasmi, disabilità intellettive, convulsioni e morte).
Diagnosi delle malattie del ciclo dell'urea
Profili di aminoacidi nel siero
La diagnosi delle malattie del ciclo dell'urea si basa sui livelli degli aminoacidi. Per esempio, l'ornitina elevata indica un deficit di carbamilfosfato sintetasi o di ornitina-transcarbamilasi, mentre la citrullina elevata indica citrullinemia. Per distinguere tra deficit di carbamilfosfato sintetasi e deficit di ornitina-transcarbamilasi, è d'aiuto la misurazione dell'acido orotico, perché l'accumulo di carbamilfosfato nel deficit di ornitina-transcarbamilasi determina il suo metabolismo alternativo ad acido orotico.
Test genetici possono confermare la diagnosi.
Trattamento delle malattie del ciclo dell'urea
Restrizione proteica alimentare
Supplemento di arginina o citrullina
Fenilbutirrato sodico
Possibile trapianto di fegato
Il trattamento delle malattie del ciclo dell'urea è una restrizione proteica della dieta, che fornisca comunque gli aminoacidi adeguati per crescita, sviluppo e normale ricambio proteico.
L'arginina è una base del trattamento. Essa integra gli intermedi del ciclo dell'urea e facilita l'incorporazione di più nitrogeni negli intermedi del ciclo dell'urea, ognuno dei quali viene facilmente escreto. L'arginina rappresenta anche un regolatore positivo della sintesi di acetilglutammato. Studi suggeriscono che la citrullina orale è più efficace dell'arginina in pazienti con deficit di ornitina-transcarbamilasi (1).
La terapia addizionale è con sodio benzoato, fenilbutirrato, oppure fenilacetato, che coniugando glicina (sodio benzoato) e glutammina (fenilbutirrato e fenilacetato) fornisce una "base ureica".
Nonostante questi progressi terapeutici, molti disturbi del ciclo dell'urea restano difficili da trattare e, alla fine, è necessario per questi pazienti il trapianto di fegato. Fondamentale è la tempistica del trapianto di fegato. In modo ottimale, il neonato deve subire il trapianto a un'età in cui sia meno rischioso (> 1 anno), ma è importante non aspettare così a lungo da permettere a un episodio intercorrente di iperammoniemia (spesso associati alla malattia) di causare danni irreparabili al sistema nervoso centrale.
Riferimento relativo al trattamento
1. Imbard A, Bouchereau J, Arnoux JB, et al. Citrulline in the management of patients with urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):207. Pubblicato il 21/07/2023. doi:10.1186/s13023-023-02800-8
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
