L'ittero è un'anomalia di colorazione giallastra della cute e delle mucose causata da iperbilirubinemia. L'ittero diviene visibile quando il livello di bilirubina è attorno a 2-3 mg/dL (34-51 micromol/L).
(Vedi anche Struttura e funzione epatica e Valutazione del paziente con una malattia epatica.)
Fisiopatologia dell'ittero
La maggior parte della bilirubina viene prodotta quando l'emoglobina è degradata in bilirubina non coniugata (e altre sostanze). La bilirubina non coniugata si lega all'albumina nel sangue per essere trasportata al fegato, dove viene captata dagli epatociti e coniugata con acido glucuronico per renderla idrosolubile. La bilirubina coniugata è escreta dalla bile nel duodeno. Nell'intestino, i batteri metabolizzano la bilirubina per formare l'urobilinogeno. Una parte di urobilinogeno è eliminata nelle feci, e una parte è riassorbita, estratta dagli epatociti, rielaborata e nuovamente escreta nella bile (circolazione enteroepatica, vedi Panoramica sul metabolismo della bilirubina).
Meccanismi dell'iperbilirubinemia
L'iperbilirubinemia può comportare bilirubina prevalentemente non coniugata o coniugata.
Un'iperbilirubinemia non coniugata è il più delle volte causata da ≥ 1 delle situazioni seguenti:
Aumentata produzione
Ridotta captazione epatica
Ridotta coniugazione
Un'iperbilirubinemia coniugata è il più delle volte causata da ≥ 1 delle situazioni seguenti:
Una disfunzione degli epatociti (disfunzione epatocellulare)
Un rallentamento nell'escrezione della bile dal fegato (colestasi intraepatica)
Un'ostruzione del flusso biliare extraepatico (colestasi extraepatica)
Conseguenze
La prognosi è principalmente determinata dalla causa dell'ittero e dalla presenza e gravità della disfunzione epatica. Una disfunzione epatica può determinare una coagulopatia, un'encefalopatia e un'ipertensione portale (che può evolvere verso un'emorragia gastrointestinale).
Eziologia dell'ittero
Benché l'iperbilirubinemia possa essere classificata come prevalentemente non coniugata o coniugata, molte patologie epatobiliari causano entrambe le forme.
Molte condizioni (vedi tabella Meccanismi e alcune cause di ittero negli adulti), compreso l'uso di alcuni farmaci (vedi tabella Alcuni farmaci e tossine che possono causare ittero), possono causare ittero, ma le cause più frequenti sono
Epatite infiammatoria (virale, autoimmune, lesione epatica, tossica)
Ostruzione biliare
Meccanismi e alcune cause di ittero negli adulti
Meccanismo | Esempi | Reperti indicativi* |
|---|---|---|
Iperbilirubinemia non coniugata | ||
Aumento della produzione di bilirubina | Frequente: l'emolisi Meno frequenti: il riassorbimento di grandi ematomi, eritropoiesi inefficace | Poche o nessuna manifestazione di patologia epatobiliare; a volte l'anemia, l'ecchimosi Livello sierico di bilirubina in genere < 3,5 mg/dL (< 59 micromol/L), non presenza di bilirubina nelle urine, livelli normali di transaminasi |
Ridotta captazione di bilirubina epatica | Frequente: l'insufficienza cardiaca Meno frequenti: le droghe, il digiuno, lo shunt porto-sistemico | — |
Ridotta coniugazione epatica | Frequente: la sindrome di Gilbert Meno frequenti: l'etinil estradiolo, la sindrome di Crigler-Najjar, l'ipertiroidismo | — |
Iperbilirubinemia coniugata† | ||
Disfunzione epatocellulare | Frequenti: i farmaci, le tossine, l'epatite virale Meno frequenti: l'epatopatia alcolica, l'emocromatosi, la colangite biliare primitiva, la colangite sclerosante primitiva, la steatoepatite, il morbo di Wilson | I livelli di aminotransferasi sono di solito > 500 U/L (8,35 microkat/L) |
Colestasi intraepatica | Frequenti: l'epatopatia alcolica, i farmaci, le tossine, l'epatite virale Meno frequenti: le patologie infiltrative (p. es., l'amiloidosi, il linfoma, la sarcoidosi, la tubercolosi), la gravidanza, la colangite biliare primitiva, la steatoepatite | Graduale insorgenza di ittero, a volte di prurito Nei casi gravi, feci color argilla, steatorrea Se di lunga durata, perdita di peso Fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) di solito > 3 volte la norma Livelli di aminotransferasi < 200 U/L (3,34 microkat/L) |
Colestasi extraepatica | Frequenti: il calcolo nel dotto biliare comune, il cancro del pancreas Meno frequenti: la colangite acuta, la pseudocisti pancreatica, la colangite sclerosante primitiva, la stenosi del dotto comune (coledoco) causata da precedente intervento chirurgico, altri tumori | A seconda della causa, manifestazioni simili a quelle della colestasi intraepatica o a un disturbo più acuto (p. es., il dolore addominale, il vomito causato da calcolosi del coledoco o da pancreatite acuta) Fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) di solito > 3 volte la norma Livelli di aminotransferasi < 200 U/L (3,34 microkat/L) |
Altri meccanismi meno frequenti | Disturbi ereditari (principalmente la sindrome di Dubin-Johnson e la sindrome di Rotor) | Livelli normali degli enzimi epatici |
*La sintomatologia della patologia scatenante può essere presente. | ||
† La bilirubina è presente nelle urine. | ||
GGT = gamma-glutamiltrasferasi. | ||
Alcuni farmaci e tossine che possono causare ittero
Meccanismo | Farmaci o tossine |
|---|---|
Aumento della produzione di bilirubina | I farmaci che causano l'emolisi (comune tra i pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD]), come i sulfamidici e la nitrofurantoina |
Ridotta captazione epatica | Il cloramfenicolo, il probenecid, la rifampicina |
Ridotta coniugazione | L'etinil estradiolo |
Disfunzione epatocellulare | L'acetaminofene (paracetamolo) (alte dosi o sovradosaggio), l'amiodarone, l'isoniazide, i FANS, le statine, molte altre associazioni di farmaci I funghi Amanita phalloides, il tetracloruro di carbonio, il fosforo (vedi Intossicazione da idrocarburi e Solventi volatili) |
Colestasi intraepatica | L'amoxicillina/clavulanato, gli steroidi anabolizzanti, la clorpromazina, gli alcaloidi pirrolizidinici (p. es., le preparazioni a base di piante), i contraccettivi orali, le fenotiazine |
Valutazione dell'ittero
Anamnesi
L'anamnesi della malattia attuale in atto deve comprendere l'esordio e la durata dell'ittero. L'iperbilirubinemia può causare urine di colore scuro prima che l'ittero sia visibile. Pertanto, l'insorgenza di urine scure indica l'insorgenza di iperbilirubinemia in modo più accurato rispetto all'insorgenza di ittero. Importanti sintomi associati comprendono febbre, sintomi prodromici (p. es., febbre, malessere, mialgie) prima dell'ittero, cambiamenti nel colore delle feci, prurito, steatorrea, e dolore addominale (tra cui posizione, gravità, durata e irradiazioni). Importanti sintomi che suggeriscono gravi malattie comprendono la nausea, il vomito, la perdita di peso e possibili sintomi di coagulopatia (p. es., facili sanguinamenti ed ecchimosi, feci catramose o sanguinanti).
La rassegna dei sistemi deve cercare i sintomi delle possibili cause, tra cui la perdita di peso e il dolore addominale (il cancro); il dolore articolare e il gonfiore (l'epatite autoimmune o l'epatite virale, l'emocromatosi, la colangite sclerosante primitiva, la sarcoidosi); e l'assenza di mestruazioni (gravidanza).
L'anamnesi patologica remota deve identificare le malattie causali note, come la malattia epatobiliare (p. es., calcoli alla cistifellea, epatite, cirrosi); le malattie che possono causare emolisi (p. es., emoglobinopatie, carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi G6PD); e le malattie associate alla patologia epatica o a quella biliare, tra cui la malattia infiammatoria intestinale, le patologie infiltrative (p. es., amiloidosi, linfoma, sarcoidosi, tubercolosi) e l'infezione da HIV o l'AIDS.
L'anamnesi farmacologica deve comprendere domande circa l'uso di farmaci o l'esposizione a tossine conosciute come epatotossiche (vedi tabella Alcuni farmaci e tossine che possono causare ittero) e la vaccinazione contro le epatiti.
L'anamnesi chirurgica deve comprendere domande circa precedenti interventi chirurgici sulle vie biliari (una causa potenziale di stenosi).
L'anamnesi sociale deve comprendere domande sui fattori di rischio per l'epatite (vedi tabella Fattori di rischio per malattie del fegato), la quantità e la durata del consumo di alcol, l'uso di droghe per iniezione, e l'anamnesi sessuale.
L'anamnesi familiare deve comprendere domande circa un lieve di ittero ricorrente nei familiari e le patologie epatiche ereditarie diagnosticate. L'anamnesi riferita dal paziente sull'uso di droghe ricreative e di alcol deve essere confermata dagli amici o dai familiari quando possibile.
Alcuni fattori di rischio per l'epatite
Tipo di epatite | Fattori di rischio |
|---|---|
Partecipazione o impiego in asili nido Residenza o lavoro in un istituto chiuso Viaggio in una zona endemica Sesso orale-anale Ingestione di frutti di mare crudi | |
Uso di droghe per via endovenosa Condivisione di lame di rasoio o di spazzolini da denti Tatuaggi Piercing del corpo Assenza di vaccinazione in lavoratori sanitari Attività sessuali ad alto rischio Parto in aree con alta endemicità | |
Trasfusione di sangue prima del 1992 Uso di droghe per via endovenosa Esposizione in ambito sanitario o attività sessuale Data di nascita tra il 1945 e il 1965 |
Esame obiettivo
I parametri vitali vanno esaminati alla ricerca di febbre e segni di tossicità sistemica (p. es., ipotensione, tachicardia).
Si analizza l'aspetto generale, in particolare l'eventuale presenza di cachessia e letargia.
L'esame del capo e del collo comprende l'ispezione delle sclere, della lingua alla ricerca di ittero e degli occhi ricercando gli anelli di Kayser-Fleischer (si osservano meglio con una lampada a fessura). Un lieve ittero è rilevato più facilmente esaminando le sclere alla luce naturale; ciò è di solito possibile quando la bilirubina sierica raggiunge i 2-2,5 mg/dL (da 34 a 43 micromol/L). Va osservato l'odore dell'alito (p. es., per il fetor epatico).
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
L'addome è ispezionato ricercando la vascolarizzazione collaterale, l'ascite e le cicatrici chirurgiche. Il fegato è palpato ricercando l'epatomegalia, le masse, i noduli e la dolorabilità. La milza è palpata ricercando una splenomegalia. L'addome viene esaminato alla ricerca di ernia ombelicale, di ottusità alla percussione che si sposta, di ascite, di masse e di dolorabilità. Il retto viene esaminato ricercando la presenza di sangue macroscopico o occulto.
Negli uomini si controlla la presenza di atrofia testicolare o ginecomastia.
Gli arti superiori sono valutati per ricercare la retrazione di Dupuytren.
L'esame neurologico comprende la valutazione dello stato mentale e della presenza di asterixis (un caratteristico tremore "a battito d'ali" [flapping tremor]).
La pelle viene esaminata per l'ittero, l'eritema palmare, le tracce di ago, gli angiomi stellati vascolari, le escoriazioni, gli xantomi (compatibili con colangite biliare primitiva), la scarsità di peli ascellari e pubici, l'iperpigmentazione, l'ecchimosi, le petecchie e la porpora.
Segni d'allarme
I seguenti reperti destano una particolare preoccupazione:
Marcato dolore e dolorabilità addominale
Stato mentale alterato
Emorragia gastrointestinale (occulta o manifesta)
Ecchimosi, petecchie, o porpora
Interpretazione dei reperti
La gravità della malattia è indicata principalmente dal grado (se presente) di disfunzione epatica. La colangite ascendente rappresenta una preoccupazione perché richiede una terapia d'urgenza.
Una malattia epatica grave è indicata dall'encefalopatia (p. es., il cambiamento dello stato mentale, l'asterixis) o dalla coagulopatia (p. es., la semplice perdita di sangue, la porpora, l'aspetto catramoso delle feci o la presenza di sangue occulto nelle feci), in particolare nei pazienti con segni di ipertensione portale (p. es., i vasi collaterali addominali, l'ascite, la splenomegalia). Un massivo sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore suggerisce le varici esofagee dovute all'ipertensione portale (e possibili coagulopatie).
Una colangite ascendente è suggerita da febbre e intenso continuo dolore al quadrante addominale superiore destro; la pancreatite acuta con ostruzione biliare (p. es., a causa di un calcolo nel dotto comune [coledoco] o di una pseudocisti pancreatica) può manifestarsi in modo simile.
Le cause di ittero possono essere suggerite dalle seguenti situazioni:
Un ittero acuto in un soggetto giovane e sano suggerisce un'epatite virale acuta, in particolare quando sono presenti un prodromo virale o dei fattori di rischio, o entrambi; in ogni caso, è altresì frequente un'eccessiva assunzione di acetaminofene (paracetamolo).
Un ittero acuto dopo abbondante uso di farmaci o tossine in pazienti sani è probabilmente dovuto all'uso di tali sostanze.
Un'anamnesi positiva per uso eccessivo di alcol suggerisce un'epatopatia alcolica, in particolare quando sono presenti le stimmate tipiche.
Un'anamnesi personale o familiare di lieve ittero ricorrente senza reperti di disfunzione epatobiliare suggerisce una patologia ereditaria, in genere la sindrome di Gilbert.
L'esordio graduale di ittero con prurito, perdita di peso e feci color argilla suggerisce una colestasi intra o extraepatica.
Un ittero asintomatico in pazienti anziani con perdita di peso e una massa ma con prurito minimo suggerisce ostruzione biliare causata da tumore.
Anche altri reperti dell'esame possono essere utili (vedi tabella Reperti che suggeriscono una causa di ittero).
Reperti che suggeriscono una causa di ittero
Reperti | Possibili cause |
|---|---|
Fattori di rischio | |
Uso di alcol (pesante) | Epatopatia alcolica, tra cui l'epatite alcolica e la cirrosi |
Cancro gastrointestinale | Ostruzione extraepatica delle vie biliari |
Stato di ipercoagulabilità | Trombosi venosa epatica (sindrome di Budd-Chiari) |
Malattia infiammatoria intestinale | |
Gravidanza | Colestasi intraepatica, steatoepatite (steatosi epatica acuta dovuta alla gravidanza) |
Una precedente colecistectomia | Una stenosi biliare Calcoli fissi o ricorrenti nel dotto comune |
Interventi chirurgici recenti | Colestasi intraepatica benigna postoperatoria Un lungo intervento di bypass cardiaco |
Sintomi | |
Un dolore di tipo colico nel quadrante superiore destro, spalla destra, o un dolore sottoscapolare (pregresso o in atto) | |
Dolore costante nel quadrante superiore destro | Epatite acuta alcolica o virale, colangite acuta |
Urine scure | Iperbilirubinemia coniugata |
Dolore, tumefazione o entrambi articolari | Epatite (autoimmune o virale) |
Nausea o vomito prima dell'ittero | Dotto biliare comune occluso da un calcolo (in particolare se accompagnato da dolore addominale o brividi intensi gravi) |
Prurito e feci di colore argilla | Colestasi intraepatica o extraepatica, forse grave se feci di color argilla |
Prodromi virali (p. es., febbre, malessere, mialgie) | |
Esame obiettivo | |
Vascolarizzazione addominale collaterale, ascite e splenomegalia | Ipertensione portale (p. es., a causa della cirrosi) |
Cachessia in un paziente con un fegato duro e nodoso | Metastasi (frequenti) |
Linfoadenopatia diffusa in un paziente con ittero acuto | |
Linfoadenopatia diffusa in un paziente con ittero cronico | |
Retrazioni di Dupuytren, eritema palmare, scarsità di peli ascellari e pubici, e angiomi stellati vascolari | |
Ginecomastia e atrofia testicolare | |
Iperpigmentazione | |
Segni di aghi | |
Risoluzione di un ematoma | Stravaso di sangue nei tessuti |
Xantomi | |
Esami
Si effettuano i seguenti accertamenti:
Esami del sangue (bilirubina, transaminasi e fosfatasi alcalina)
Abitualmente diagnostica per immagini
A volte biopsia (approcci percutanei o transgiugulari)
Gli esami ematochimici comprendono la misurazione dei livelli di bilirubina totale e diretta, le transaminasi e la fosfatasi alcalina. I dati clinici possono aiutare a differenziare una colestasi da alterazioni epatocellulari (importante perché i pazienti con colestasi di solito richiedono indagini per immagini):
Disfunzione epatocellulare marcato aumento delle aminotransferasi (> 500 U/L [8,35 microkat/L]) e moderato aumento della fosfatasi alcalina (< 3 volte normale)
Colestasi: moderato aumento delle aminotransferasi (< 200 U/L [3,34 microkat/L]) e marcato aumento della fosfatasi alcalina (> 3 volte normale)
Inoltre, i pazienti con disfunzione epatocellulare o colestasi hanno urine scure dovute alla bilirubinuria perché la bilirubina coniugata viene escreta nelle urine; la bilirubina non coniugata non lo è. Il frazionamento della bilirubina distingue anche le forme coniugate da quelle non coniugate. Quando i livelli di transaminasi e fosfatasi alcalina sono normali, il frazionamento della bilirubina può aiutare a suggerire delle cause, come l'ittero di Gilbert o l'emolisi (non coniugata) versus la sindrome di Dubin-Johnson o la sindrome di Rotor (coniugata).
Altri esami ematologici sono realizzati in base al sospetto clinico e ai reperti degli esami iniziali, come:
I segni di insufficienza epatica (p. es., l'encefalopatia, l'ascite, l'ecchimosi) o il sanguinamento gastrointestinale: il profilo di coagulazione (tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale)
I fattori di rischio per l'epatite (vedi tabella Alcuni fattori di rischio per l'epatite) o i meccanismi epatocellulari possono essere suggeriti dai risultati degli esami ematici: gli esami sierologici per epatite virale e autoimmune
La febbre, il dolore addominale e la dolorabilità: l'emocromo con formula e, se i pazienti appaiono malati, le emocolture
Il sospetto di emolisi può essere confermato da uno striscio di sangue periferico.
La diagnostica per immagini viene realizzata se il dolore suggerisce un'ostruzione extraepatica o una colangite, o se gli esami ematologici suggeriscono colestasi.
L'ecografia addominale viene solitamente eseguita per prima; in genere, questa è molto accurata nel rilevare un'ostruzione extraepatica. La TC e la RM sono alternative. L'ecografia è in genere più accurata per i calcoli, e la TC più accurata per le lesioni pancreatiche. Tutti questi esami possono rilevare anomalie nel contesto dell'albero biliare e lesioni focali del fegato, ma sono meno accurati nel rilevare delle malattie epatocellulari diffuse (p. es., l'epatite, la cirrosi).
Se l'ecografia mostra una colestasi extraepatica, possono essere necessari altri esami per determinare la causa; in genere, si utilizzano la colangiopancreatografia in RM, l'ecoendoscopia, o la colangiopancreatografia retrograda endoscopica. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica è più invasiva ma permette talvolta il trattamento delle lesioni ostruttive (p. es., rimozione dei calcoli, posizionamento di una protesi nella stenosi).
La biopsia epatica comunemente non è necessaria, ma può aiutare a diagnosticare alcuni disturbi (p. es., la colestasi intraepatica, alcuni tipi di epatite, alcune malattie infiltrative, la Dubin-Johnson, l'emocromatosi, la malattia di Wilson). La biopsia può anche aiutare quando le alterazioni degli enzimi epatici sono inspiegabili.
La laparoscopia (peritoneoscopia) permette la visualizzazione diretta del fegato e della colecisti senza il trauma di una laparotomia completa. Un ittero colestatico inspiegabile impone occasionalmente una laparoscopia e raramente una laparotomia.
Trattamento dell'ittero
Trattamento delle cause e delle complicazioni
Le cause ed le complicanze vanno trattate. L'ittero non richiede alcun trattamento negli adulti (a differenza dei neonati, vedi Iperbilirubinemia neonatale). Il prurito, se fastidioso, può essere alleviato con colestiramina da 2 a 8 g per via orale 2 volte/die. Tuttavia, la colestiramina è inefficace nei pazienti con ostruzione biliare completa.
Elementi di geriatria: ittero
I sintomi possono essere attenuati o misconosciuti nell'anziano; p. es., il dolore addominale può essere lieve o assente nell'epatite virale acuta. Un disturbo del sonno o una lieve confusione derivante da un'encefalopatia possono essere erroneamente attribuiti a demenza senile.
Punti chiave
Sospettare epatite virale acuta nei pazienti, soprattutto in quelli giovani e in salute, che hanno ittero acuto, in particolare con un prodromo virale.
Sospettare un'ostruzione biliare da cancro nei pazienti anziani con ittero indolore, perdita di peso, massa addominale, e prurito minimo.
Sospettare una disfunzione epatocellulare se i livelli di aminotransferasi sono > 500 U/L e la fosfatasi alcalina è aumentata di < 3 volte i valori normali.
Sospettare una colestasi se i livelli di aminotransferasi sono < 200 U/L e l'aumento delle fosfatasi alcaline è > 3 volte dei valori normali.
La disfunzione epatica è significativa se lo stato mentale è alterato e la coagulopatia è presente.
