Colangite biliare primitiva (CBP)

La colangite biliare primitiva è la più comune malattia del fegato associata a colestasi cronica negli adulti. Nel 95% dei casi si sviluppa in donne tra i 35 e i 70 anni. La colangite biliare primitiva interessa più membri all'interno della stessa famiglia. Probabilmente contribuisce una predisposizione genetica, forse riguardante il cromosoma X. Ci può essere un'alterazione ereditaria della regolazione immunitaria.

È stato implicato un meccanismo autoimmune; gli anticorpi verso antigeni posti sulle membrane mitocondriali interne si riscontrano in > 95% dei casi. Questi anticorpi mitocondriali, i marker sierologici della colangite biliare primitiva non sono coinvolti nel danno del dotto biliare.

La colangite biliare primitiva in genere è associata ad altre patologie di tipo autoimmunitario, quali la sclerosi sistemica, la sindrome di Sjögren, la sindrome CREST (calcinosi della cute, fenomeno di Raynaud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia, telangectasia [nota anche come sclerodermia limitata]) e la tiroidite autoimmune.

I linfociti T attaccano i piccoli dotti biliari. I linfociti T CD4 e CD8 hanno come bersaglio le cellule epiteliali biliari. Il trigger per l'attacco immunologico sulle vie biliari non è noto. L'esposizione ad antigeni estranei, come un agente infettivo (batterico o virale) o tossico, può essere l'evento scatenante. Questi antigeni estranei potrebbero essere strutturalmente simili alle proteine endogene (mimetismo molecolare); allora la reazione immunologica successiva sarebbe autoimmune e di auto-perpetuamento. La distruzione e la perdita di dotti biliari portano a ridotta formazione e secrezione della bile (colestasi). La ritenzione di materiali tossici come gli acidi biliari causa ulteriori danni, in particolare agli epatociti. La colestasi cronica porta quindi ad infiammazione delle cellule del fegato e cicatrizzazione nelle zone periportali. Alla fine, l'infiammazione epatica diminuisce mentre la fibrosi epatica progredisce fino alla cirrosi.

La colangite biliare primitiva AMA-negativa caratterizzata da auto-anticorpi, quali gli anticorpi anti-nucleo e/o gli anticorpi antimuscolo liscio, e ha un decorso clinico e una risposta al trattamento che sono simili a quelli della colangite biliare primitiva. Tuttavia, gli anticorpi anti-mitocondriali sono assenti.

Circa la metà dei pazienti si presenta senza sintomi. I sintomi o i segni si possono sviluppare durante qualsiasi stadio della malattia e possono comprendere l'astenia o riflettere la colestasi (e il risultante malassorbimento lipidico che può causare le carenze vitaminiche e l'osteoporosi), la disfunzione epatocellulare, o la cirrosi.

I sintomi solitamente si sviluppano in modo insidioso. Nel > 50% dei pazienti, i sintomi iniziali sono rappresentati da prurito, astenia, secchezza delle fauci e della congiuntiva che possono precedere gli altri sintomi di mesi o anni. Altre manifestazioni iniziali comprendono dolenzia al quadrante superiore destro (10%); un fegato ingrandito, di consistenza dura, non dolente (25%); splenomegalia (15%); iperpigmentazione (25%); xantelasmi (10%); e ittero (10%). Alla fine si manifestano tutti i segni e le complicanze della cirrosi. Si possono sviluppare associate alla cirrosi biliare primitiva anche la neuropatia periferica e le altre patologie di tipo autoimmunitario.

• Test ematici epatici: colestasi con elevata fosfatasi alcalina

• Anticorpi antimitocondriali o auto-anticorpi colangite biliare primitiva-specifici (p. es., sp100 o gp210)

• Biopsia epatica: colangite distruttiva non suppurativa e distruzione dei dotti biliari interlobulari

La diagnosi viene confermata se sono presenti 2 dei 3 criteri precedenti (1).

Nei pazienti asintomatici, la colangite biliare primitiva viene diagnosticata incidentalmente quando i test di funzionalità epatica risultano alterati, come elevati livelli di fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi (GGT). La colangite biliare primitiva è sospettata in donne di mezza età con i sintomi classici (p. es., prurito inspiegabile, affaticamento, disturbi al quadrante superiore destro, ittero) o se gli esami di laboratorio suggeriscono la malattia colestatica del fegato: un aumento della fosfatasi alcalina (di solito superiore a 1,5 volte il range normale) e della gamma-glutamiltrasferasi, ma una minima alterazione delle aminotransferasi (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], di solito meno di 5 volte gli intervalli normali). La bilirubina sierica in genere è normale nei primi stadi; il suo aumento indica la progressione della malattia e un peggioramento della prognosi.

Se si sospetta una colangite biliare primitiva, devono essere effettuati test di funzionalità epatica e dosaggio sierico delle IgM (aumenta nella cirrosi biliare primitiva) e degli anticorpi anti-mitocondriali (AMA). I test del saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]) hanno una sensibilità del 95% e una specificità del 98% per la colangite biliare primitiva; risultati falsi positivi possono verificarsi nelle epatiti autoimmuni (tipo 1). Possono essere presenti altri auto-anticorpi (p. es., anticorpi antinucleo, antimuscolo liscio, fattore reumatoide). L'ostruzione delle vie biliari extraepatiche deve essere esclusa. L'ecografia viene spesso eseguita per prima, ma alla fine sono necessarie la colangiopancreatografia in RM e talvolta la colangiopancreatografia retrograda endoscopica.

La biopsia epatica è necessaria per confermare una colangite biliare primitiva negativa per gli AMA. La biopsia epatica aiuta a escludere altre diagnosi colestatiche (epatopatia indotta da farmaci, sarcoidosi, colangite biliare primitiva, ostruzione biliare, epatite autoimmune) o si sospettano malattie epatiche coesistenti (epatite autoimmune o steatoepatite non alcolica). La biopsia epatica può rilevare lesioni patognomoniche dei dotti biliari, anche nelle fasi iniziali. Con il progredire della colangite biliare primitiva, questa diventa morfologicamente indistinguibile dalle altre forme di cirrosi. La biopsia epatica aiuta anche a stadiare la colangite biliare primitiva, in particolare per confermare la presenza di cirrosi.

Alcuni pazienti affetti da colangite biliare primitiva presentano segni sovrapponibili all'epatite autoimmune (alanina aminotransferasi [ALT] più di 5 volte il range normale, IgG più di 2 volte il range normale, anticorpi anti-muscolo liscio positivi ed epatite da interfaccia da moderata a grave nella biopsia epatica).

• Arrestare o invertire il danno epatico

• Trattamento delle complicanze (colestasi cronica e insufficienza epatica)

• A volte trapianto di fegato

Deve essere sospeso qualsiasi uso di alcol e di farmaci epatotossici. L'acido ursodesossicolico riduce il danno epatico, prolunga la sopravvivenza e ritarda la necessità del trapianto di fegato (1). Circa il 40% dei pazienti non mostra miglioramenti dal punto di vista biochimico dopo ≥ 12 mesi (fosfatasi alcalina meno di 1,5-2 volte il normale range e normalizzazione della bilirubina totale); questi possono presentare una malattia in fase avanzata e richiedere un trapianto di fegato in pochi anni. L'acido obeticolico viene utilizzato in aggiunta all'acido ursodesossicolico per i pazienti che non rispondono adeguatamente all'acido ursodesossicolico o come agente singolo se i pazienti non tollerano l'acido ursodesossicolico. Se i pazienti hanno cirrosi scompensata, un precedente evento di scompenso o cirrosi compensata con evidenza di ipertensione portale, l'acido obeticolico è controindicato in quanto può causare insufficienza epatica.

Per i pazienti che non rispondono adeguatamente all'acido ursodesossicolico e che non hanno accesso all'acido obeticolico, il bezafibrato può essere usato in combinazione con l'acido ursodesossicolico. L'aggiunta di bezafibrato all'acido ursodesossicolico è stata valutata in uno studio randomizzato di fase 3 per i pazienti che non avevano una risposta adeguata al solo acido ursodesossicolico (2). Questa associazione ha mostrato un più alto tasso di risposta biochimica completa rispetto a quella del solo acido ursodesossicolico. Inoltre, uno studio retrospettivo ha mostrato una migliore sopravvivenza nei pazienti trattati con acido ursodesossicolico associato al bezafibrato rispetto a quelli che hanno ricevuto solo l'acido ursodesossicolico (3). Tuttavia, il bezafibrato non è disponibile negli Stati Uniti. Il fenofibrato, un altro tipo di fibrato disponibile negli Stati Uniti, non è stato così ben studiato in questa popolazione, ma è ancora utilizzato perché ci sono poche opzioni terapeutiche disponibili. I fibrati possono causare aminotransferasi elevate e peggioramento della funzione renale, che devono essere monitorati. Anche i fibrati devono essere evitati nei pazienti con cirrosi scompensata.

Il prurito può essere controllato con la colestiramina 4-16 g/die. Questo farmaco anionico si lega ai sali biliari e quindi può aumentare il malassorbimento dei grassi. Se la colestiramina viene assunta per un lungo periodo, devono essere presi in considerazione gli integratori a base di vitamine liposolubili. La colestiramina può diminuire l'assorbimento di acido ursodesossicolico, quindi questi farmaci non devono essere somministrati simultaneamente. La colestiramina può anche diminuire l'assorbimento di vari farmaci; se i pazienti assumono farmaci che potrebbero essere interessati, devono essere informati di non assumere il medicinale da 1 h prima o 4 h dopo l'assunzione di colestiramina. Il prurito può essere uno degli effetti collaterali comuni dell'acido obeticolico, con conseguente sospensione del trattamento.

Alcuni pazienti con prurito rispondono all'acido ursodesossicolico e alla luce ultravioletta; altri possono giovare della somministrazione di rifampicina, naltrexone, sertralina, fenobarbitale o antistaminici.

I pazienti affetti da malassorbimento dei grassi a causa di carenza dei sali biliari devono essere trattati con integratori di vitamine A, D, E e K. Per l'osteoporosi, possono essere necessari esercizio fisico, bisfosfonati, o raloxifene in aggiunta a supplementi di calcio e vitamina D. Nelle fasi successive, richiedono un trattamento dell'ipertensione portale o delle complicanze della cirrosi.

Il trapianto di fegato ha ottimi risultati. L'indicazione generale è la malattia epatica scompensata (il sanguinamento da varici non controllato, l'ascite refrattaria, il prurito intrattabile, e l'encefalopatia epatica). Uno studio retrospettivo a lungo termine su 785 pazienti in Nord America ed Europa sottoposti a trapianto di fegato per colangite biliare primitiva ha riportato tassi di sopravvivenza dei pazienti del 90% a 5 anni, 81% a 10 anni, 70% a 15 anni e 53% a 20 anni (4). Gli anticorpi antimitocondriali tendono a persistere dopo il trapianto. La cirrosi biliare primitiva ricorre nel 15% dei pazienti nei primi anni e in > 30% in 10 anni. La colangite biliare primitiva ricorrente dopo trapianto di fegato sembra avere un decorso benigno. La cirrosi si verifica raramente.

La colangite biliare primitiva AMA-negativa ha una risposta di trattamento simile a quella dell'acido ursodesossicolico.

La colangite biliare primitiva normalmente raggiunge le fasi terminali in 15-20 anni, anche se la rapidità della progressione è variabile. La colangite biliare primitiva può non compromettere la qualità della vita per molti anni. I pazienti che si presentano senza sintomi tendono a svilupparli in 2-7 anni, ma possono non farlo per 10-15 anni. Una volta che si sviluppano i sintomi, l'aspettativa mediana di vita è di 10 anni. I predittori di rapida progressione comprendono i seguenti:

• Rapido peggioramento dei sintomi

• Alterazioni istologiche in fase avanzata

• Paziente anziano

• Presenza di edema

• Presenza di disturbi autoimmuni associati

• Anomalie di bilirubina, albumina, tempo di protrombina o rapporto internazionale normalizzato (INR)

La prognosi è infausta quando il prurito si riduce, gli xantomi si riducono di volume, compare ittero e diminuisce il colesterolo sierico.