L'epatite cronica è un'epatite di durata > 6 mesi. Le cause frequenti comprendono i virus dell'epatite B e C, la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), l'epatopatia alcolica e l'epatopatia autoimmune (epatite autoimmune). Molti pazienti non riferiscono un'anamnesi positiva per epatite acuta e la prima indicazione è la scoperta di aumenti asintomatici delle transaminasi. Alcuni pazienti si presentano con cirrosi o sue complicanze (p. es., ipertensione portale). La biopsia talvolta è necessaria per confermare la diagnosi e per stabilire l'entità e lo stadio della malattia. La terapia è diretta alle complicanze e alla causa sottostante (p. es., corticosteroidi per l'epatite autoimmune, terapia antivirale per l'epatite virale). Il trapianto di fegato è spesso indicato per la cirrosi in fase di scompenso.
(Vedi anche Cause di epatite, Panoramica sulle epatiti virali acute, e Hepatitis C Guidance 2023 Update: American Association for the Study of Liver Disease–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection.)
Un'epatite che dura > 6 mesi viene, di solito, definita "cronica", anche se questa durata è arbitraria.
Eziologia delle epatiti croniche
Cause frequenti
Le cause più frequenti dell'epatite cronica sono
Steatoepatite associata a disfunzione metabolica precedentemente (MASH) nota come steatoepatite non alcolica/(NASH)
Il virus dell'epatite B e il virus dell'epatite C sono cause frequenti di epatite cronica; il 5-10% dei casi di infezione da virus dell'epatite B, con o senza una coinfezione da virus dell'epatite D, e circa il 75-85% dei casi di infezione da virus dell'epatite C diventano cronici (1). Le percentuali per lo sviluppo di infezione da virus dell'epatite B cronica sono più elevate nei bambini (p. es., fino al 90% dei neonati infetti e dal 25 al 50% dei bambini). Malgrado il meccanismo della cronicizzazione sia incerto, il danno epatico è principalmente dato dalla reazione immunitaria del paziente all'infezione.
Raramente, il genotipo 3 del virus dell'epatite E è stato implicato nell'epatite cronica.
Il virus dell'epatite A non causa epatite cronica.
I criteri per la diagnosi della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) comprendono la presenza di steatosi epatica nel contesto di almeno 1 dei seguenti fattori di rischio (2):
Sovrappeso o obesità
Insulino-resistenza
La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) è la forma progressiva della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) causa di epatite cronica.
L'epatopatia alcolica (una combinazione di steatosi epatica, infiammazione diffusa del fegato e necrosi epatica) deriva dall'assunzione eccessiva di alcol.
Cause meno frequenti
L'epatite autoimmune (danno epatocellulare immuno-mediato) rappresenta un'alta proporzione di epatite non causata da virus o da steatoepatite; le caratteristiche dell'epatite autoimmune comprendono quanto segue:
La presenza di marcatori autoimmuni sierologici (p. es., anticorpi antinucleari, anticorpi antimuscolo liscio, anticorpi microsomiali epato-renali)
Un'associazione con gli aplotipi di istocompatibilità frequenti nelle malattie autoimmuni (p. es., HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4)
Una prevalenza di cellule T e di plasmacellule nelle lesioni epatiche istologiche
Difetti complessi, in vitro, dell'immunità cellulo-mediata e delle funzioni immunoregolatrici
L'associazione con altre malattie autoimmuni (p. es., artrite reumatoide, anemia emolitica autoimmune, glomerulonefrite proliferativa)
La risposta alla terapia con corticosteroidi o immunosoppressori
La colangite biliare primitiva è un processo immuno-mediato che provoca lesioni del dotto biliare. I pazienti di solito presentano un test positivo ad anticorpi anti-mitocondrio e un'elevata fosfatasi alcalina. La maggior parte dei pazienti con colangite biliare primitiva sono donne. I sintomi comprendono affaticamento, dolore articolare e prurito.
Talvolta l'epatite cronica ha le caratteristiche sia dell'epatite autoimmune che di un'altra epatopatia cronica immuno-mediata (p. es., colangite biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva). Queste condizioni sono chiamate sindromi di sovrapposizione.
Molti farmaci, tra cui l'isoniazide, il metotrexato, la metildopa, la nitrofurantoina, il tamoxifene, l'amiodarone, e di rado l'acetaminofene (paracetamolo), possono causare epatite cronica. Il meccanismo varia con il farmaco e può riflettere un'alterata risposta immunitaria, sviluppo della steatoepatite, metaboliti intermedi citotossici o difetti metabolici geneticamente determinati.
Meno spesso, l'epatite cronica è causata dal deficit di alfa-1-antitripsina, dalla celiachia, da patologie tiroidee, dall'emocromatosi ereditaria o dalla malattia di Wilson.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: Hepatitis C. Consultato il 21/06/2024.
2. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al: A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology 78(6):1966-1986, 2023. doi: 10.1097/HEP.000000000000052
Classificazione dell'epatite cronica
Una volta i casi di epatite cronica erano classificati istologicamente come epatite cronica persistente, cronica lobulare o cronica attiva. La classificazione attuale specifica quanto segue:
Eziologia
Intensità di infiammazione istologica e necrosi (grado)
Grado di fibrosi istologica (stadio)
L'infiammazione e la necrosi sono potenzialmente reversibili. La fibrosi può essere reversibile se la causa è completamente trattata nei pazienti che non hanno cirrosi.
Sintomatologia dell'epatite cronica
Le caratteristiche cliniche dell'epatite cronica sono largamente variabili. Circa 1/3 dei casi fa seguito a un'epatite acuta, ma il più delle volte compare insidiosamente de novo.
Molti pazienti sono asintomatici, a prescindere dall'eziologia. Tuttavia, sono frequenti il malessere generale, l'anoressia e l'astenia, talvolta con febbricola e un fastidio aspecifico ai quadranti superiori dell'addome. L'ittero è solitamente assente.
Spesso, i primi riscontri clinici sono
Segni della cirrosi (p. es., splenomegalia, spider nevi [angioma stellare], eritema palmare)
Complicanze della cirrosi (p. es., ipertensione portale, sanguinamento da varici, ascite, encefalopatia, cancro del fegato)
Alcuni pazienti con epatite cronica sviluppano segni di colestasi (p. es., ittero, prurito, feci pallide, steatorrea).
Nell'epatite autoimmune, specialmente nelle giovani donne, le manifestazioni possono interessare praticamente qualsiasi sistema dell'organismo e possono comprendere acne, amenorrea, artralgie, colite ulcerosa, fibrosi polmonare, tiroidite, nefrite e anemia emolitica.
L'epatite C cronica è occasionalmente associata a lichen planus, vasculite cutanea, glomerulonefrite, porfiria cutanea tarda, crioglobulinemia mista e, possibilmente, linfoma non-Hodgkin a cellule B. I sintomi della crioglobulinemia comprendono astenia, mialgia, artralgia, neuropatia, glomerulonefrite e rash (orticaria, porpora, vasculite leucocitoclastica); la crioglobulinemia asintomatica è la forma più diffusa.
Diagnosi dell'epatite cronica
Esami epatici compatibili con un'epatite
Test di sierologia virale
Eventualmente autoanticorpi, immunoglobuline, livelli di alfa-1-antitripsina, e altri esami
Occasionalmente biopsia
Albumina sierica, conta piastrinica e tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR)
(Vedi anche the practice guideline Hepatitis C Guidance 2023 Update: American Association for the Study of Liver Diseases–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection e the U.S. Preventive Services Task Force’s clinical guideline Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening.)
L'epatite cronica va sospettata in pazienti con una qualunque delle seguenti caratteristiche:
Sintomatologia indicativa
Aumentati livelli delle aminotransferasi riscontrati incidentalmente
Precedente diagnosi di epatite acuta
Inoltre, per identificare i pazienti asintomatici, l'U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) raccomanda di esaminare tutti gli adulti ≥ 18 anni almeno una volta per l'epatite C. (Vedi la raccomandazione finale, Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening.)
Esami epatici
Vengono eseguiti gli esami epatici, se non già ottenuti, che comprendono aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina.
Le elevazioni delle aminotransferasi sono le anomalie di laboratorio più caratteristiche (valori normali di alanina aminotransferasi (ALT): 29-33 UI/L [0,48-55 microkat/L] per i maschi e 19-25 UI/L [0,32-0,42 microkat/L] per le femmine [1]). L'alanina aminotransferasi (ALT) di solito è più elevata dell'aspartato aminotransferasi (AST). I livelli delle aminotransferasi possono essere normali nell'epatite cronica se la malattia è quiescente, in particolare nell'infezione da virus dell'epatite C e nella malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD).
La fosfatasi alcalina è in genere normale o solo lievemente aumentata ma è occasionalmente marcatamente elevata, in particolare nella colangite biliare primaria.
La bilirubina è in genere normale a meno che la malattia non sia grave o in fase avanzata.
Altri test di laboratorio
Qualora i risultati degli esami di laboratorio siano compatibili con l'epatite, si esegue la sierologia virale per escludere il virus dell'epatite B e il virus dell'epatite C (vedi tabelle Sierologia dell'epatite B e Sierologia dell'epatite C). A meno che questi esami non indichino un'eziologia virale, occorre effettuare ulteriori esami.
I successivi test effettuati comprendono
Autoanticorpi (anticorpi antinucleo, anticorpi anti-muscolo liscio, anticorpi antimitocondri, anticorpi antimicrosomi epato-renali)
Immunoglobuline
Saturazione della transferrina sierica e ferritina
Esami della funzionalità tiroidea (ormone stimolante la tiroide [TSH])
Test per la celiachia (anticorpi antitransglutaminasi tissutale)
Livelli di alfa-1-antitripsina
Ceruloplasmina
I bambini e i giovani adulti vengono esaminati per la malattia di Wilson misurando il livello di ceruloplasmina.
L'epatite autoimmune è di solito diagnosticata in base alla presenza di anticorpi antinucleo (ANA), antimuscolo liscio, o anticorpi antimicrosomi epato/renali di tipo 1 (anti-LKM1) al titolo di 1:80 (negli adulti) o 1:20 (nei bambini) e generalmente in base all'aumento di immunoglobuline seriche. Gli anticorpi antimitocondriali sono il più delle volte presenti nella colangite biliare primaria. (Vedi anche Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases.)
Una saturazione della transferrina sierica > 45% e un'elevata ferritina sierica suggeriscono un'emocromatosi ereditaria e devono essere seguiti da test genetici per il gene dell'emocromatosi (HFE).
L'albumina sierica, la conta piastrinica, e il tempo di protrombina devono essere misurati per valutare la funzionalità epatica e la gravità della malattia; bassi livelli di albumina sierica, una bassa conta piastrinica o tempo di protrombina prolungato possono suggerire cirrosi o persino ipertensione portale.
Se viene identificata la causa dell'epatite, possono essere eseguiti test non invasivi (p. es., elastografia ecografica, marker sierici) per valutare il grado di fibrosi epatica.
Biopsia
A differenza dell'epatite acuta, la biopsia può essere necessaria per confermare la diagnosi o l'eziologia dell'epatite cronica.
Nei casi lievi si possono avere solo una necrosi epatocellulare minore e un'infiltrazione di cellule infiammatorie, di solito nella regione portale, con una normale architettura acinare e scarsa o assente fibrosi. Questi casi raramente evolvono in un'epatopatia clinicamente importante o nella cirrosi.
Nei casi più gravi, la biopsia mostra, tipicamente, una necrosi periportale con infiltrati di cellule mononucleari (la cosiddetta necrosi parcellare) accompagnata da una fibrosi periportale di grado variabile e dalla proliferazione dei duttuli biliari. L'architettura acinare può essere distorta dalla presenza di zone di collasso e di fibrosi e, accanto ai segni di un'epatite persistente, spesso coesiste una cirrosi franca.
La biopsia viene anche utilizzata per classificare e stadiare la malattia, sebbene i test non invasivi (marcatori sierici o elastrografia) siano spesso utilizzati al posto della biopsia epatica per stadiare la fibrosi. Uno dei marker più semplici per stadiare la fibrosi è l'indice FIB4, che utilizza l'aspartato aminotransferasi (AST), l'alanina aminotransferasi (ALT), le piastrine e l'età per valutare il rischio di fibrosi avanzata. Altre modalità comprendono l'elastografia transitoria o l'elastografia RM
Screening per le complicanze
Quando nel corso di un'epatite cronica si sviluppano i sintomi o i segni della crioglobulinemia, in particolare se da virus dell'epatite C, devono essere dosati le crioglobuline e il fattore reumatoide; suggeriscono la crioglobulinemia anche i livelli elevati del fattore reumatoide e i bassi livelli del complemento.
I pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B o con cirrosi dovute a qualsiasi disturbo epatico di base devono essere sottoposti a screening ogni 6 mesi per il carcinoma epatocellulare con l'ecografia e talvolta con la titolazione dell'alfa-fetoproteina sierica, sebbene il rapporto costo/beneficio di questa pratica, in particolare la misurazione dell'alfa-fetoproteina, sia controverso (2).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK: ACG Clinical Guideline: Evaluation of abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol 112 (1):18-35, 2017. doi: 10.1038/ajg.2016.517.
2. Aghoram R, Cai P, Dickinson JA: Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for screening of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B. Cochrane Database Syst Rev 2012(9):CD002799, 20212 doi: 10.1002/14651858.CD002799.pub2
Trattamento dell'epatite cronica
Terapia di supporto
Trattamento eziologico (p. es., corticosteroidi per l'epatite autoimmune, antivirali per le infezioni da virus dell'epatite B e virus dell'epatite C)
Trattamento generale
Gli obiettivi terapeutici per l'epatite cronica comprendono il trattamento della causa e, se si sono sviluppate cirrosi e ipertensione portale, la gestione delle complicanze (p. es., ascite, encefalopatia).
I farmaci che causano epatite devono essere sospesi. L'acetaminofene (paracetamolo) è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica o grave epatopatia attiva. I FANS devono essere evitati anche nei pazienti con grave compromissione epatica.
Devono essere trattati i disturbi di base. Cambiamenti di stile di vita devono essere raccomandati per i pazienti con malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) o malattia epatica alcolica.
Per la cirrosi in fase di scompenso può rendersi necessario il trapianto di fegato.
Epatite B e C cronica
Ci sono specifici trattamenti antivirali per l'epatite B cronica (p. es., entecavir e tenofovir come terapie di prima linea) e trattamenti antivirali per l'epatite C cronica (p. es., i regimi a base di antivirali ad azione diretta privi di interferone).
Nell'epatite virale cronica da virus dell'epatite B, la profilassi (inclusa l'immunoprofilassi) delle persone che stanno a stretto contatto con il paziente può essere utile. Non è disponibile nessuna vaccinazione per i contatti dei pazienti con virus dell'epatite C.
I corticosteroidi e gli immunosoppressori devono essere evitati nelle epatiti croniche B e C, in quanto questi farmaci favoriscono la replicazione virale. Se i pazienti con epatite B cronica hanno altre patologie che richiedono un trattamento con corticosteroidi, immunosoppressori o chemioterapia citotossica, devono essere trattati contemporaneamente con farmaci antivirali per evitare una riacutizzazione o una riattivazione dell'epatite B o un'insufficienza epatica acuta dovuta all'epatite B. Non è stato descritto uno scenario simile in cui l'epatite C sia innescata o causi insufficienza epatica acuta.
Steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH)
Il trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) mira a
Ridurre il peso
Controllare i fattori di rischio e le comorbilità
Può coinvolgere
Raccomandare la perdita di peso del 7-10% del peso corporeo tramite cambiamenti nella dieta ed esercizio fisico
Trattare concomitanti fattori di rischio metabolico come iperlipidemia e resistenza all'insulina
Sospendere farmaci associati alla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) (p. es., l'amiodarone, il tamoxifene, il metotrexato, corticosteroidi come il prednisone o l'idrocortisone, gli estrogeni sintetici)
Evitare l'esposizione alle tossine (p. es., pesticidi)
Resmetirom per la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e la fibrosi da moderata a grave
Il resmetirom, un agonista del recettore beta degli ormoni tiroidei (THR-beta) agonista, può essere utilizzato in combinazione con la dieta e l'esercizio fisico per il trattamento degli adulti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) che hanno fibrosi epatica da moderata a avanzata. Non deve essere usato in pazienti con cirrosi scompensata.
Epatite autoimmune
(Vedi anche le linee guida dell'American Association for the Study of Liver Diseases, Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis.)
I corticosteroidi, con o senza azatioprina, aumentano la sopravvivenza. Il dosaggio iniziale di prednisone è di 30-60 mg per via orale 1 volta/die, poi gradualmente ridotto alla dose più bassa sufficiente a mantenere le aminotransferasi a livelli normali o quasi normali. Per evitare la necessità di utilizzare a lungo termine i corticosteroidi, i medici possono instaurare regimi terapeutici con azatioprina da 1 a 1,5 mg/kg 1 volta/die per via orale o con micofenolato mofetile 1000 mg 2 volte/die una volta ottenuta la remissione con i corticosteroidi e quindi possono ridurre gradualmente il dosaggio del corticosteroide. La maggior parte dei pazienti richiede un trattamento di mantenimento senza corticosteroidi a basse dosi per lunghi periodi.
Emocromatosi ereditaria
L'emocromatosi ereditaria viene trattata con la flebotomia.
Prognosi delle epatiti croniche
La prognosi per i pazienti con epatite cronica è molto variabile e spesso dipende dalla causa e dalla disponibilità del trattamento.
L'epatite cronica causata da farmaci spesso regredisce completamente alla sospensione del farmaco responsabile.
In assenza di terapia, i casi dovuti al virus dell'epatite B possono guarire (raro), progredire rapidamente o evolvere lentamente a cirrosi nel giro di decenni. La risoluzione spesso inizia con un incremento transitorio della gravità della malattia e determina una sieroconversione dell'antigene e del virus dell'epatite B (HBeAg) ad anticorpi per l'antigene e del virus dell'epatite B, seguita dalla perdita dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). La coinfezione da virus dell'epatite D causa la forma più grave di epatite B cronica; in assenza di terapia, la cirrosi si sviluppa fino nel 70% dei pazienti con coinfezione.
Se non trattata, l'epatite cronica correlata a virus dell'epatite C causa cirrosi in alcuni pazienti, anche se ciò può richiedere decenni e varia in quanto spesso dipende da altri fattori di rischio relativi alle epatopatie croniche di ogni singolo paziente, tra i quali l'obesità e l'assunzione di alcol.
L'epatite cronica autoimmune di solito risponde alla terapia, ma talvolta causa una fibrosi progressiva che esita infine in cirrosi.
L'epatite B cronica, anche in assenza di cirrosi, aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare. Questo rischio è aumentato anche in altri disturbi epatici (p. es., infezione da virus dell'epatite C, malattia epatica associata a disfunzione metabolica [MASLD]), ma in genere quando si sono già sviluppati una cirrosi o un grado avanzato di fibrosi.
Punti chiave
L'epatite cronica di solito non è preceduta da epatite acuta ed è spesso asintomatica.
Se i risultati dei test epatici (p. es., aumento ingiustificato dei livelli di aminotransferasi) sono compatibili con un quadro di epatite cronica, va effettuata la ricerca di virus dell'epatite B e virus dell'epatite C.
Se i risultati sierologici sono negativi, vanno indagate altre cause di epatite (p. es., autoanticorpi, immunoglobuline e deficit di alfa-1-antitripsina).
Prendere in considerazione una biopsia epatica per confermare la diagnosi e stabilire la gravità dell'epatite cronica se i test non invasivi non sono diagnostici.
I test non invasivi (p. es., elastografia, marker sierici) possono essere utilizzati per valutare il grado di fibrosi epatica.
Considerare entecavir o tenofovir come terapie di prima linea per l'epatite B cronica.
Trattare tutti i genotipi di epatite C cronica con regimi terapeutici a base di antivirali ad azione diretta privi di interferone.
Trattare l'epatite autoimmune con corticosteroidi e passare alla terapia di mantenimento con azatioprina o micofenolato mofetile.
Incoraggiare la dieta e l'esercizio fisico per la perdita di peso (10% se possibile) nei pazienti con malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD).
Trattare l'emocromatosi ereditaria con la flebotomia.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guidelines: A multidisciplinary panel of esperti sviluppati guidelines for diagnosis e management Varie epatici disturbi utilizzando clinicamente rilevanti domande, alle quali si risponde con revisioni sistematiche della letteratura e seguite da raccomandazioni supportate da dati. Il gruppo di esperti ha valutato la qualità (livello) delle prove e la forza di ogni raccomandazione. Consultato il 8/05/2024.
U.S. Preventive Services Task Force’s Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening: questo sito web riassume le raccomandazioni per l'epatite C screening e fornisce collegamenti a tutte le raccomandazioni. Discute la valutazione del rischio e l'uso dei test di screening, compresi gli intervalli di screening. Consultato il 8/05/2024.
AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and children: This 2019 guideline addresses clinically relevant questions, using current evidence, expert opinion, systematic reviews of the literature, and the quality of evidence. This guideline updates the epidemiology, diagnosis, management, and outcomes of autoimmune hepatitis in adults and children from the 2010 guidelines. Consultato il 8/05/2024.
Alpha-foetoprotein and/or Liver Ultrasonography for Liver Cancer Screening in Patients with Chronic Hepatitis B: This study evaluates the beneficial and harmful effects of using alpha-fetoprotein, ultrasonography, or both to screen for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B. Consultato il 8/05/2024.
AASLD Practice Guidelines: The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: questo articolo fornisce una guida per la diagnosi e la gestione della steatosi epatica non alcolica (ora malattia epatica associata a disfunzione metabolica [metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)]), piuttosto che le linee guida. Guidance, developed by a panel of experts, is intended to help clinicians understand and implement the most recent evidence. Esso comprende una guida per lo screening, la valutazione iniziale, la valutazione per la fibrosi, l'uso della biopsia e il trattamento specifico. Consultato il 8/05/2024.
