Il deficit di alfa-1-antitripsina è la mancanza congenita della principale antiproteasi polmonare, l'alfa-1-antitripsina, che provoca un aumento della distruzione dei tessuti a opera delle proteasi e, nell'età adulta, causa enfisema. L'accumulo epatico eccessivo di alfa-1-antitripsina può causare epatopatia sia negli adulti sia nei bambini. Un dosaggio dell'alfa-1-antitripsina sierica con valori < 11 mmol/L (< 80 mg/dL) è a favore della diagnosi. La diagnosi deve essere confermata con il test di genotipi o fenotipi specifici. La terapia consiste nello smettere di fumare, nell'uso di broncodilatatori, nel trattamento precoce delle infezioni e, in casi selezionati, nella terapia sostitutiva dell'alfa-1-antitripsina. Le epatopatie gravi possono richiedere il trapianto. La prognosi è correlata principalmente al grado di compromissione polmonare.
Fisiopatologia del deficit di alfa-1-antitripsina
L'alfa-1-antitripsina è un inibitore dell'elastasi neutrofila (un'antiproteasi), la cui funzione principale è la protezione dei polmoni dalla distruzione tissutale provocata dalle proteasi. La maggior parte dell'alfa-1-antitripsina viene sintetizzata dagli epatociti e dai monociti e si diffonde poi passivamente nei polmoni attraverso la circolazione ematica; una minore quantità è prodotta dai macrofagi e dalle cellule epiteliali degli alveoli. La conformazione della proteina (e quindi la sua funzionalità) e la quantità di alfa-1-antitripsina circolante sono determinate dall'espressione codominante degli alleli parentali; > 140 alleli differenti sono stati identificati e descritti tramite il fenotipo degli inibitori delle proteasi (PI*) (1) (vedi tabella Espressione del fenotipo nella carenza di alfa-1-antitripsina).
Fegato
La trasmissione ereditaria di alcune varianti dell'allele provoca un cambiamento conformazionale della molecola dell'alfa-1-antitripsina, che ne causa la polimerizzazione e la ritenzione all'interno degli epatociti. L'accumulo epatico delle molecole di alfa-1-antitripsina anomale causa ittero colestatico neonatale nel 10-15% dei pazienti; i pazienti rimanenti sono probabilmente in grado di degradare la proteina anormale, sebbene l'esatto meccanismo protettivo non sia chiaro (2). Circa il 20% dei casi di interessamento epatico neonatale sviluppa una cirrosi nell'infanzia. Circa il 10% dei pazienti che non presentano patologia epatica infantile sviluppa cirrosi in età adulta. Serie autopsiche rilevano che la cirrosi può essere riscontrata in circa un terzo degli adulti affetti (3). L'interessamento epatico aumenta il rischio di epatocarcinoma.
Polmoni
Nei polmoni, il deficit di alfa-1-antitripsina aumenta l'attività dell'elastasi neutrofila, che facilita il danno tissutale provocando enfisema (specialmente nei fumatori, dal momento che anche il fumo di sigaretta aumenta l'attività proteasica). Il deficit di alfa-1-antitripsina è responsabile dell'1-2% di tutti i casi di broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il deficit di alfa-1-antitripsina provoca in genere un enfisema precoce; la sintomatologia del coinvolgimento polmonare si manifesta più precocemente nei soggetti che fumano rispetto a quelli che non fumano, ma il coinvolgimento polmonare è raro nei pazienti di età inferiore ai 25 anni. Alcuni pazienti con bronchiectasie presentano un deficit di alfa-1-antitripsina.
Altri tessuti
Altre patologie talvolta associate ad anomalie alleliche dell'alfa-1-antitripsina comprendono pannicolite (una malattia infiammatoria interessante il tessuto sottocutaneo), emorragie letali (tramite una mutazione che trasforma l'alfa-1-antitripsina da un inibitore dell'elastasi neutrofila a un inibitore dei fattori della coagulazione), aneurismi, colite ulcerosa, vasculiti positive agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) e patologie glomerulari.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Mróz J, Pelc M, Mitusińska K, Chorostowska-Wynimko J, Jezela-Stanek A. Computational Tools to Assist in Analyzing Effects of the SERPINA1 Gene Variation on Alpha-1 Antitrypsin (AAT). Genes (Basel). 2024;15(3):340. doi:10.3390/genes15030340
2. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
3. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol 2008;103(8):2136-2142. doi:10.1111/j.1572-0241.2008.01955.x
Classificazione del deficit di alfa-1-antitripsina
Il fenotipo degli inibitori delle proteasi normale è PI*MM. Più del 95% delle persone con grave deficit di alfa-1-antitripsina ed enfisema sono omozigoti per l'allele Z (PI*ZZ). La prevalenza nella popolazione generale è tra 1/2000 e 1/10 000 (1). La maggior parte dei pazienti è di origine nord-europea; l'allele Z è raro nelle persone di origine asiatica e in quelle di origine africana.
Sebbene l'enfisema sia frequente nei pazienti omozigoti per l'allele Z, molti pazienti che non fumano e sono omozigoti per PI*ZZ non sviluppano enfisema; pazienti che in genere hanno una storia familiare di broncopneumopatia cronica ostruttiva. Le persone che fumano e sono omozigoti per PI*ZZ hanno un'aspettativa di vita inferiore rispetto alle persone che non fumano e sono omozigoti per PI*ZZ. Le persone che sono omozigoti per PI*ZZ che non fumano hanno un'aspettativa di vita inferiore rispetto alle persone che sono PI*MM indipendentemente dal fatto che fumino o meno. Se fumano, le persone che sono PI*MZ eterozigoti hanno più probabilità di avere diminuzioni più rapide nel volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) nel tempo rispetto alle persone della popolazione generale.
Altri fenotipi rari comprendono PI*SZ e 2 tipi di deficit di alfa-1-antitripsina con alleli non espressi, PI*Z-null e PI*null-null (vedi tabella Espressione del fenotipo nella carenza di alfa-1-antitripsina). Il fenotipo nullo porta a livelli sierici di alfa-1-antitripsina indosabili. Con le mutazioni rare, si possono riscontrare normali livelli sierici di alfa-1-antitripsina anomala.
Espressione del fenotipo nella carenza di alfa-1-antitripsina
Fenotipo | Livello sierico di alfa-1-antitripsina* | Rischio di enfisema |
|---|---|---|
PI*ZZ | 20–45 mg/dL (2,5-7 micromol/L) | Alto |
PI*MZ | 90–210 mg/dL (17-33 micromol/L) | Minimamente aumentato |
PI*SZ | 75–120 mg/dL (8-16 micromol/L) | Leggermente aumentato |
PI*SS | 100–200 mg/dL (15-33 micromol/L) | Minimamente aumentato |
PI*MM | 150–350 mg/dL (20-48 micromol/L) | Normale |
* I livelli sierici somministrati sono misurati utilizzando uno standard commerciale tipico (mg/dL) e lo standard purificato (micromol/L) utilizzato nell'U.S. Registry. | ||
Dati da American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818 | ||
Riferimenti relativi alla classificazione
1. Ali-Munive A, Leidy P, Proanos NJ, et al. Prevalence of genetic mutations in alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd) in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Colombia. BMC Pulm Med 2023;23(1):156. doi:10.1186/s12890-023-02453-0
Sintomatologia della carenza di alfa-1-antitripsina
I neonati con interessamento epatico si presentano con ittero colestatico ed epatomegalia durante la prima settimana di vita; solitamente l'ittero si risolve nei primi 2-4 mesi di vita. La cirrosi si può sviluppare nella giovinezza o nell'età adulta (la sintomatologia della cirrosi e dell'epatocarcinoma viene trattata altrove nel Manuale).
Gli adulti con enfisema hanno sintomi e segni di broncopneumopatia cronica ostruttiva, tra cui dispnea, tosse, respiro sibilante, ed espirazione prolungata.
La gravità della malattia polmonare varia notevolmente a seconda del fenotipo, abitudine al fumo e altri fattori. La funzione polmonare è ben conservata in alcuni pazienti che fumano e sono omozigoti per PI*ZZ. La funzione polmonare può essere gravemente compromessa in alcuni pazienti omozigoti per PI*ZZ e che non fumano. Le persone omozigote per PI*ZZ identificate in studi di popolazione (ossia, in quelli che non presentano sintomi o patologia polmonare) tendono ad avere una funzione respiratoria migliore, che fumino o meno, rispetto ai pazienti identificati perché hanno una patologia polmonare. L'ostruzione al flusso aereo si verifica più frequentemente negli uomini e nei pazienti affetti da asma, infezioni respiratorie ricorrenti e con anamnesi familiare positiva per patologie polmonari.
La pannicolite, una malattia infiammatoria dei tessuti molli sottocutanei delle parti molli, si manifesta con placche o noduli di tessuto indurito, dolorante, discromico, tipicamente nell'addome inferiore, glutei e cosce.
Diagnosi della carenza di alfa-1-antitripsina
Livello sierico di alfa-1-antitripsina
Genotipizzazione
La carenza di alfa-1-antitripsina si sospetta nei seguenti casi:
Le persone che fumano che sviluppano enfisema prima dei 45 anni
Le persone che non fumano e non hanno esposizioni professionali che sviluppano enfisema a qualsiasi età
Nei pazienti nei quali la RX torace mostra un enfisema polmonare prevalentemente ai lobi inferiori
Nei pazienti con un'anamnesi familiare positiva per enfisema o cirrosi inspiegabili
Nei soggetti con un'anamnesi familiare di deficit di alfa-1-antitripsina
Nei pazienti con pannicolite
Nei neonati con ittero o aumento degli enzimi epatici
Nei pazienti con bronchiectasie inspiegate o patologie epatiche
Lo screening viene solitamente eseguito con la genotipizzazione. La diagnosi è confermata attraverso l'individuazione dei livelli sierici di alfa-1-antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L), se misurata con il metodo di immunodiffusione radiale o livelli < 50 mg/dL (< 9 micromol/L) se misurata mediante nefelometria (1).
Riferimento relativo alla diagnosi
1. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
Trattamento della carenza di alfa-1-antitripsina
Terapia di supporto
Per la malattia polmonare, spesso la somministrazione dell'alfa-1-antitripsina
Il trattamento della malattia polmonare è con l'alfa-1-antitripsina umana purificata, che può mantenere il livello di alfa-1-antitripsina sierica al di sopra di un livello di protezione target di 80 mg/dL (35% del normale) quando misurata mediante immunodiffusione radiale.
Dal momento che l'enfisema causa delle modificazioni strutturali permanenti, la terapia non può riparare la struttura del polmone danneggiato o migliorarne la funzionalità, ma viene somministrata per bloccare la progressione della malattia. Il trattamento è costoso ed è riservato ai pazienti non fumatori che hanno 2 alleli anomali, alterazioni della funzione polmonare da lievi a moderate e la conferma della diagnosi di bassi livelli sierici di alfa-1-antitripsina. Non trova indicazioni nei pazienti con una malattia grave o per pazienti nei quali uno o entrambi gli alleli sono normali.
Smettere di fumare, l'uso di broncodilatatori e un trattamento precoce delle infezioni respiratorie sono particolarmente importanti per i pazienti con deficit di alfa-1-antitripsina ed enfisema.
Per i soggetti con grave compromissione all'età di < 60 anni, deve essere preso in considerazione il trapianto del polmone.
La chirurgia di riduzione del volume polmonare nel trattamento dell'enfisema da deficit di alfa-1-antitripsina è controversa; i risultati sono inferiori a quello nei pazienti senza deficit di alfa-1-antitripsina.
Il trattamento della malattia epatica è di supporto. La terapia sostitutiva di fatto non è utile poiché la malattia è causata da un anomalo assemblaggio piuttosto che da una mancanza dell'enzima. ll trapianto epatico può essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica.
Il trattamento della pannicolite non è ben definito. Sono stati utilizzati dapsone, corticosteroidi e tetracicline (1).
Riferimento relativo al trattamento
1. Franciosi AN, Ralph J, O'Farrell NJ, et al: Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated panniculitis. J Am Acad Dermatol 87(4):825–832, 2022. doi:10.1016/j.jaad.2021.01.074
Prognosi del deficit di alfa-1-antitripsina
La categoria dei soggetti con grave deficit di alfa-1-antitripsina, che non hanno mai fumato, ha un'aspettativa di vita normale e una compromissione della funzione polmonare solo modesta.
La principale causa di morte nel deficit di alfa-1-antitripsina è l'enfisema, seguito dalla cirrosi, spesso con carcinoma epatocellulare.
Punti chiave
Il deficit alfa-1-antitripsina va sospettato nei pazienti affetti da enfisema inspiegabile, malattie epatiche (in particolare nei neonati), pannicolite o bronchiectasie.
Diagnosticare tramite genotipizzazione e confermare con i livelli sierici di alfa-1-antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L).
Trattare pazienti selezionati (non fumatori con entrambi gli alleli anormali, con alterazioni della funzione polmonare da lievi e bassi livelli sierici di alfa-1-antitripsina) con alfa-1-antitripsina umana purificata.
Se si sviluppa un'insufficienza epatica va valutata la possibilità di un trapianto di fegato.
