Carcinoma epatocellulare

(Epatoma)

DiDanielle Tholey, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University
Reviewed ByMinhhuyen Nguyen, MD, Fox Chase Cancer Center, Temple University
Revisionato/Rivisto mar 2025 | Modificata apr 2025
Visualizzazione l’educazione dei pazienti

Il carcinoma epatocellulare di solito si verifica in pazienti affetti da cirrosi ed è frequente in zone in cui è prevalente l'infezione da epatite B e C. La sintomatologia generalmente è aspecifica. La diagnosi si basa sui livelli di alfa-fetoproteina, sulle metodiche di imaging e a volte, sulla biopsia epatica. Nei pazienti ad alto rischio è raccomandato lo screening con l'ecografia e la misurazione periodica dell'alfa-fetoproteina. La prognosi è grave quando il tumore è avanzato o la funzione sintetica epatica è scarsa, ma, per i tumori di piccole dimensioni che sono limitati al fegato, le terapie ablative, la resezione chirurgica o il trapianto di fegato possono essere curativi.

Il carcinoma epatocellulare è il tipo più comune di cancro primario del fegato, e comprende circa tre quarti dei casi negli Stati Uniti, dove l'incidenza è aumentata negli ultimi decenni, ma potrebbe essersi stabilizzata. Il carcinoma epatocellulare è più comune al di fuori degli Stati Uniti, particolarmente nell'Asia orientale e nell'Africa sub-sahariana, dove l'incidenza generalmente segue la prevalenza geografica dell'infezione cronica da virus dell'epatite B. È circa due volte più comune negli uomini che nelle donne (1, 2).

Riferimenti

  1. 1. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621

  2. 2. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.

Eziologia del carcinoma epatocellulare

Il carcinoma epatocellulare è in genere una complicanza della cirrosi.

La presenza di virus dell'epatite B aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare > 100 volte tra i portatori di virus dell'epatite B. L'incorporazione del DNA del virus dell'epatite B nel genoma dell'ospite può dare il via alla trasformazione maligna, anche in assenza di epatite cronica o di cirrosi.

Altre patologie che causano il carcinoma epatocellulare comprendono la cirrosi da infezione cronica con il virus dell'epatite C, l'emocromatosi e la cirrosi alcolica. Simile all'infezione da virus dell'epatite B, il carcinoma epatocellulare può svilupparsi in quei pazienti con steatoepatite non cirrotica e non alcolica. Sono ad alto rischio anche i pazienti affetti da cirrosi dovuta ad altre cause.

Anche i carcinogeni ambientali possono avere un ruolo; p. es., si ritiene che l'ingestione di cibo contaminato con aflatossine fungine contribuisca all'elevata incidenza dell'epatocarcinoma nelle regioni subtropicali.

Sintomatologia del carcinoma epatocellulare

Più comunemente, i pazienti sono asintomatici e i tumori sono diagnosticati con screening di routine. I pazienti affetti da carcinoma epatocellulare avanzato possono presentare dolore addominale, perdita di peso, massa del quadrante superiore destro e deterioramento epatico inspiegabile. Ci può essere febbre. In alcuni pazienti, le prime manifestazioni del carcinoma epatocellulare sono l'ascite ematica, lo shock o la peritonite, causati da emorragia del tumore. A volte si sviluppano un soffio o uno sfregamento epatico.

Si possono verificare, a volte, delle complicanze metaboliche sistemiche tra cui l'ipoglicemia, l'eritrocitosi, l'ipercalcemia e l'iperlipidemia. Queste complicanze possono manifestarsi clinicamente.

Diagnosi del carcinoma epatocellulare

  • Valutazione dell'alfa-fetoproteina

  • Tecniche di imaging (TC, ecografia o RM)

I medici sospettano il carcinoma epatocellulare se

  • Si sviluppa uno scompenso inspiegabile della malattia epatica cronica.

  • Un test di imaging rileva una massa epatica incidentale, specialmente se i pazienti hanno cirrosi.

Tuttavia, i programmi di screening permettono ai medici di rilevare molti carcinomi epatocellulari prima che i sintomi si sviluppino.

La diagnosi si basa sulla valutazione dell'alfa-fetoproteina e soprattutto sulle tecniche di imaging. La presenza di alfa-fetoproteina in un adulto, segno di differenziazione dell'epatocita, il più delle volte indica la presenza di un carcinoma epatocellulare; il 40-65% dei pazienti con il cancro ha alti livelli di alfa-fetoproteina (> 400 ng/mL [400 mcg/L]). Valori elevatissimi di alfa-fetoproteina sono peraltro rari, tranne che nel teratocarcinoma del testicolo, un tumore molto meno frequente. Valori più bassi sono meno specifici e si possono avere in corso di rigenerazione epatocellulare (p. es., nell'epatite). Altri esami del sangue, come l'AFP-L3 (un'isoforma dell'AFP) e la des-gamma-carbossiprotrombina (DCP), sono biomarcatori per la stratificazione del rischio del carcinoma epatocellulare. AFP-L3 e DCP hanno una sensibilità insufficiente (dal 40 al 62%) per rilevare il carcinoma epatocellulare in fase iniziale se usati da soli; tuttavia, questi biomarcatori offrono un valore diagnostico aggiuntivo all'AFP e all'imaging e possono aiutare a chiarire l'eziologia delle lesioni indeterminate data la loro specificità (dall'81 al 90%) per il carcinoma epatocellulare (1).

A seconda delle preferenze e disponibilità locali, il primo esame per immagini può essere la TC con mezzo di contrasto, l'ecografia, o la RM. L'imaging con mezzo di contrasto deve essere prescritto come protocollo trifasico poiché la terza fase, o fase di contrasto ritardato, è essenziale per una diagnosi radiografica di carcinoma epatocellulare.

I criteri radiografici noti come LI-RADS (liver imaging reporting and data system [sistema di segnalazione e imaging dei dati radiografici del fegato]) vengono utilizzati per la diagnosi del carcinoma epatocellulare con alta sensibilità con caratteristiche radiografiche chiave, tra cui la presenza di un marcato enhancement arterioso, di pseudocapsula intorno alla lesione, di washout del mezzo di contrasto in fase tardiva di imaging e di crescita della lesione nell'intervallo tra una scansione e la precedente (2).

Se le metodiche di imaging mostrano i reperti caratteristici e l'alfa-fetoproteina è aumentata, la diagnosi è certa. Tuttavia, raramente, la biopsia epatica, spesso guidata dall'ecografia o dalla TC, è indicata per la diagnosi definitiva nei casi incerti.

Stadiazione

Se viene diagnosticato un carcinoma epatocellulare, la valutazione della stadiazione di solito include la TC del torace senza mezzo di contrasto e l'imaging della vena porta (se non già eseguito) mediante RM o TC con mezzo di contrasto per escludere la trombosi. Nei casi di elevazione importante della fosfatasi alcalina o dell'AFP o di tumore ben al di fuori dei criteri di Milano, spesso si utilizza una scintigrafia ossea per escludere metastasi ossee.

Diversi sistemi possono essere utilizzati per stadiare il carcinoma epatocellulare; ma nessuno è universalmente utilizzato. Il sistema oncologico di classificazione Tumore/linfoNodo/Metastasi (TNM), utilizzato classicamente, è uno di questi sistemi di classificazione del carcinoma epatocellulare e utilizza criteri quali il numero e le dimensioni dei tumori, nonché la diffusione linfatica ed extraepatica. Altri sistemi di punteggio, tra cui i sistemi di classificazione Okuda e del Barcelona–Clinic Liver Cancer, sono più comunemente utilizzati perché includono informazioni non solo sulle dimensioni, il numero e la diffusione extraepatica dei tumori, ma anche sulla gravità della malattia epatica. Poiché la gravità della malattia epatica influisce sia sugli esiti del carcinoma epatocellulare che sulla fattibilità delle modalità di trattamento, i criteri Okuda e di Barcellona sono più spesso utilizzati grazie alla loro capacità di guidare la gestione (3, 4).

Screening

Un numero crescente di carcinomi epatocellulari è stato rilevato attraverso programmi di screening. Lo screening dei pazienti con cirrosi è raccomandato da molteplici linee guida di società scientifiche, tra cui l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (5). Un metodo di screening comune è l'AFP più un'ecografia ogni 6 mesi. Tuttavia, nei pazienti obesi, poiché in essi la sensibilità dell'ecografia è limitata, per lo screening si deve prendere in considerazione l'alternare l'ecografia con la RM o la TC. Molti esperti consigliano lo screening nei pazienti con un'epatite B di vecchia data, anche in assenza di cirrosi. I pazienti con steatoepatite associata a disturbi metabolici (metabolic-associated steatohepatitis [MASH]) sono adesso identificati come il 50% dei casi di carcinoma epatocellulare non cirrotico (6). Tuttavia, nonostante questo riconoscimento, lo screening per questi pazienti non è ancora raccomandato. Lo screening è associato a un vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti con cirrosi a basso e moderato rischio (Child-Turcotte-Pugh A e B). Nella pratica clinica, si prende in considerazione anche lo screening dei pazienti con fegato grasso e fibrosi avanzata (5).

Riferimenti relativi alla diagnosi

  1. 1. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.

  2. 2. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology. 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304

  3. 3. Brown ZJ, Tsilimigras DI, Ruff SM, et al. Management of Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Surg. 2023;158(4):410-420. doi:10.1001/jamasurg.2022.7989

  4. 4. Maida M, Orlando E, Cammà C, Cabibbo G. Staging systems of hepatocellular carcinoma: a review of literature. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4141-4150. doi:10.3748/wjg.v20.i15.4141

  5. 5. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621

  6. 6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma [published correction appears in J Hepatol. 2019 Apr;70(4):817. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.020]. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019

Trattamento del carcinoma epatocellulare

  • Trapianto se i tumori rientrano nei criteri di Milano (un tumore < 5 cm o tre tumori < 3 cm senza invasione vascolare e alfa-fetoproteina < 500 mcg/L).

  • Resezione chirurgica in pazienti selezionati.

  • A volte, terapia ablativa diretta al fegato e chemioterapia/immunoterapia sistemica

Il trattamento del carcinoma epatocellulare dipende dalla sua fase (1) e dalla gravità sottostante della malattia epatica.

I criteri di Milano (tumori singoli < 5 cm o 3 tumori che sono tutti 3 cm e che sono limitati al fegato, senza invasione microvascolare, e se l'AFP è < 500 mcg/L) sono utilizzati per identificare i pazienti con carcinoma epatocellulare che sono buoni candidati per il trapianto di fegato (2). Il trapianto per carcinoma epatocellulare può essere curativo e sembra dare una prognosi altrettanto buona quanto il trapianto di fegato eseguito per disturbi non tumorali. Le linee guida dell'American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) del 2023 utilizzano i criteri di Milano per la selezione dei pazienti per il trapianto di fegato (3).

In pazienti selezionati con tumori singoli, senza invasione vascolare e senza ipertensione portale, la resezione chirurgica è potenzialmente curativa, con tassi di sopravvivenza a 5 anni del > 60% (4, 5).

Se il tumore è grande (> 5 cm), è multifocale, ha invaso la vena porta, o è metastatico (ossia, stadio III o superiore), il trapianto non è un'opzione immediata. Tuttavia, mediante una combinazione di terapie dirette al fegato (p. es., chemioembolizzazione arteriosa transepatica e chemioterapia sistemica), un sottogruppo attentamente selezionato di pazienti può beneficiare di una riduzione dello stadio della malattia nell'ambito dei criteri di Milano e quindi essere idoneo a riconsiderare un trapianto di fegato. La gestione del carcinoma epatocellulare avanzato è migliore se definita da un comitato di gestione multidisciplinare del tumore.

I trattamenti ablativi (p. es., chemioembolizzazione arteriosa transepatica [TACE], embolizzazione con microsfere caricate con ittrio-90 [radioterapia interna selettiva], embolizzazione transarteriosa con microsfere a rilascio di farmaco, ablazione con radiofrequenza) forniscono cure palliative e rallentano la crescita tumorale; essi vengono utilizzati quando i pazienti sono in attesa di trapianto di fegato. Per i tumori di piccole dimensioni < 2 cm, l'ablazione con radiofrequenza è potenzialmente curativa.

Le terapie sistemiche, inclusa l'immunoterapia, migliorano gli esiti del carcinoma epatocellulare. Per il carcinoma epatocellulare avanzato, la terapia sistemica tradizionale era con il sorafenib, che migliora solo modestamente i risultati (6). Diversi nuovi agenti chemioterapici forniscono una sopravvivenza più prolungata o causano meno effetti avversi rispetto al sorafenib; questi includono lenvatinib, regorafenib e l'immunoterapia come atezolizumab più bevacizumab o tremelimumab più durvalumab. Quindi, questi agenti sono ora le terapie di prima linea preferite rispetto al sorafenib.

La sopravvivenza libera da progressione è più alta con il lenvatinib che con il sorafenib ed è una terapia alternativa di prima linea.

L'atezolizumab e il bevacizumab sono disponibili come terapia di combinazione per i pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica. L'atezolizumab è un inibitore del checkpoint immunitario dell'anticorpo monoclonale umanizzato (PD-L1), mentre il bevacizumab è un anticorpo monoclonale mirato al vascular endothelial growth factor (VEGF). Un numero crescente di prove supporta questi farmaci come terapia di prima linea per il trattamento sistemico del carcinoma epatocellulare (7, 8), con una migliore sopravvivenza complessiva e tassi di eventi avversi simili con bevacizumab/atezolizumab rispetto a sorafenib, lenvatinib o nivolumab (8). Le linee guida della Società Americana di Oncologia Clinica del 2020 e le linee guida sul carcinoma epatocellulare dell'Associazione Americana per lo Studio delle Malattie del Fegato del 2023 raccomandano l'uso di atezolizumab e bevacizumab o tremelimumab più durvalumab come terapia di prima linea per i pazienti con malattia epatica di classe Child-Pugh A e status 0–1 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (9, 10).

A causa di un aumentato rischio di sanguinamento con l'atezolizumab e il bevacizumab, i pazienti devono essere sottoposti a una legatura delle varici prima di iniziare la terapia. L'immunoterapia non è raccomandata nei pazienti con recidiva di carcinoma epatocellulare post-trapianto, perché la stimolazione del sistema immunitario dell'ospite può portare a tassi di rigetto più alti (11). Un nuovo regime associa il tremelimumab, una anticytotoxic T-lymphocyte–protein 4 (or "CTLA-4") più durvalumab (un anti-PD-L1). Nello studio Himalaya, il tremelimumab più il durvalumab hanno migliorato la sopravvivenza più della precedente monoterapia con sorafenib in prima linea (12). Questa combinazione è disponibile per i pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile ed è spesso utilizzata come alternativa nei pazienti con cirrosi di classe A di Child-Pugh e un eccellente stato di performance che non possono ricevere il bevacizumab.

Riferimenti relativi al trattamento

  1. 1. Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041

  2. 2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 334(11):693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104

  3. 3. Frenette C, Mendiratta-Lala M, Salgia R, Wong RJ, Sauer BG, Pillai A . ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857. doi:10.14309/ajg.0000000000002857 ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857

  4. 4. Benson AB, D'Angelica MI, Abbott DE, et al. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(5):541-565. Published 2021 May 1. doi:10.6004/jnccn.2021.0022

  5. 5. Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(15):1450-1462. doi:10.1056/NEJMra1713263

  6. 6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857

  7. 7. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745

  8. 8. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al. Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol. 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930

  9. 9. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol. 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672

  10. 10. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621.]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466

  11. 11. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al. The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist. 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659

  12. 12. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070. doi:10.1056/EVIDoa2100070.

Prevenzione del carcinoma epatocellulare

L'uso del vaccino contro il virus dell'epatite B riduce infine l'incidenza, specie nelle aree endemiche. Prevenire lo sviluppo di cirrosi di qualsiasi origine (p. es., attraverso il trattamento dell'epatite C cronica, la diagnosi precoce dell'emocromatosi, la prevenzione e la gestione della sindrome metabolica o la gestione dell'alcolismo) può avere effetti significativi.

Punti chiave

  • Il carcinoma epatocellulare è in genere una complicanza della cirrosi ed è più frequente in aree del mondo in cui è prevalente l'epatite B.

  • Si consideri la diagnosi, se l'esame fisico o un test di imaging rilevano un ingrossamento del fegato o se la malattia epatica cronica peggiora in modo imprevisto.

  • Diagnosticare il carcinoma epatocellulare sulla base dei livelli di alfa-fetoproteina e dei risultati dell'imaging epatico, e stadiare utilizzando TC toracica senza contrasto, imaging della vena porta, e talvolta scintigrafia ossea.

  • Valutare il trapianto di fegato se i tumori rientrano nei criteri di Milano.

  • La prevenzione comporta l'uso del vaccino dell'epatite B e la gestione delle malattie che possono causare la cirrosi.

quizzes_lightbulb_red
Test your KnowledgeTake a Quiz!
iOS ANDROID
iOS ANDROID
iOS ANDROID